Tài liệu Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazoline từ hợp chất 2 mercapto 3 phenylquinazolin4(3h) one

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3-PHENYLQUINAZOLIN4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Cán bộ hướng dẫn: PGS. TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: NGUYỄN LÊ THUẬN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3-PHENYLQUINAZOLIN4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ XÁC NHẬN CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Ký và ghi rõ họ tên) PGS. TS Nguyễn Tiến Công THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2019 NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... ........................................................................................................................................... Thành phố Hồ Chí Minh, ngày … tháng … năm 2019. Chủ tịch hội đồng LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, em xin được phép gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến thầy Nguyễn Tiến Công – một người thầy nhiệt tình, chu đáo, luôn quan tâm đến tiến trình thực hiện của em để cho em những lời khuyên quý báu nhất trong suốt quá trình thực hiện khóa luận. Em cũng xin cảm ơn thầy cô, các anh chị và các bạn ở phòng Tổng hợp hữu cơ đã nhiệt tình giúp đỡ cũng như động viên em trong suốt thời gian tại phòng thí nghiệm. Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bạn Đào Huỳnh Phúc, lớp 41 Sư phạm Hoá B, đã luôn hỗ trợ em trong thời gian qua. Vì kinh nghiệm có hạn và kĩ năng chưa được hoàn thiện nên bản báo cáo của em không tránh được những thiếu sót. Tuy nhiên, em rất mong nhận được những sự đóng góp từ Quý thầy cô và bạn bè để khóa luận của em được hoàn thiện hơn. Cuối cùng, không biết nói gì hơn, em xin gửi những điều tốt đẹp nhất đến Quý thầy cô, nhà trường và bạn bè. Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019 Sinh viên thực hiện đề tài Nguyễn Lê Thuận MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 1 1. Vài nét về dị vòng quinazoline ................................................................................ 1 2. Vài nét về 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one ........................................... 2 3. Vài nét về dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one..................................................... 11 3.1. Cấu tạo, danh pháp .......................................................................................... 11 3.2. Một số phương pháp tổng hợp 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất........ 12 3.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất ... 14 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM .................................................................................. 19 1. Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................. 19 2. Tổng hợp các chất .................................................................................................. 20 2.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) ............................. 20 2.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) ........................................................................................................................ 20 2.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) ........................................................................................................................ 21 2.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT)...................................................................... 22 2.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar) ...................... 23 3. Xác định nhiệt độ nóng chảy và cấu trúc ............................................................... 25 3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ........................................................................... 25 3.2. Phổ hồng ngoại (FT-IR)................................................................................... 25 3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1HNMR, 13CNMR) ........................................... 25 3.4. Phổ khối lượng (HR-MS) ................................................................................ 26 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.............................................................. 27 1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) .................................... 27 2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) .................................................................................................................................... 29 3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) ........................................................................................................................... 30 4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) ......................................................................... 33 5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar) ................................. 35 5.1. Phương trình phản ứng tổng quát .................................................................... 35 5.2. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 36 5.3. Phân tích tín hiệu phổ ...................................................................................... 36 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN .......................................................................................... 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................... 50 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Một số hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (24, 26) .................................. 7 Bảng 2. Một số tính chất vật lý của các hợp chất mới được tổng hợp .......................... 27 Bảng 3. Các tín hiệu 13C của hợp chất QT-2N ............................................................. 39 Bảng 4. Các tín hiệu 13C của hợp chất QT-4Br............................................................ 43 Bảng 5. Các tín hiệu 13C của hợp chất QT-4OMe ....................................................... 47 DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Hình 1. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất Q ............................................................ 27 Hình 2. Phổ 1HNMR của hợp chất Q ........................................................................... 28 Hình 3. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QE ......................................................... 29 Hình 4. Phổ 1HNMR của hợp chất QE ......................................................................... 30 Hình 5. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QH ......................................................... 31 Hình 6. Phổ 1HNMR của hợp chất QH ........................................................................ 32 Hình 7. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QT ......................................................... 34 Hình 8. Phổ 1HNMR của hợp chất QT ......................................................................... 34 Hình 9. Phổ HR-MS của hợp chất QT ......................................................................... 35 Hình 10. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QT-2N ................................................. 37 Hình 11. Phổ 1HNMR của hợp chất QT-2N ................................................................ 38 Hình 12. Phổ 1HNMR dãn rộng của hợp chất QT-2N ................................................. 38 Hình 13. Phổ 13CNMR của hợp chất QT-2N ............................................................... 39 Hình 14. Phổ HR-MS của hợp chất QT-2N ................................................................. 40 Hình 15. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QT-4Br ............................................... 41 Hình 16. Phổ 1HNMR của hợp chất QT-4Br ............................................................... 41 Hình 17. Phổ 1HNMR dãn rộng của hợp chất QT-4Br ................................................ 42 Hình 18. Phổ 13CNMR của hợp chất QT-4Br .............................................................. 43 Hình 19. Phổ HR-MS của hợp chất QT-4Br ................................................................ 44 Hình 20. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QT-4OMe ........................................... 45 Hình 21. Phổ 1HNMR của hợp chất QT-4OMe ........................................................... 46 Hình 22. Phổ 1HNMR dãn rộng của hợp chất QT-4OMe............................................ 46 Hình 23. Phổ 13CNMR của hợp chất QT-4OMe.......................................................... 47 Hình 24. Phổ HR-MS của hợp chất QT-4OMe ........................................................... 48 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT DHFR: dihydrofolate reductase FT-IR: Phổ hồng ngoại 1 HNMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 13 CNMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 HR-MS: Phổ khối lượng phân giải cao DMSO: dimethyl sulfoxide THF: tetrahydrofuran DMAD: dimethyl axetylendihydrocarboxylate py. :pyridine DMF: dimethylformamide AcOH: acid acetic CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1. Vài nét về dị vòng quinazoline Quinazoline (hay còn gọi là benzo-1,3-diazine) là dị vòng thơm với cấu trúc bicylic bao gồm 2 vòng thơm: vòng benzene và vòng pyrimidine. Ở nhiệt độ thường, quinazoline là chất rắn tinh thể màu vàng nhạt, tan được trong nước. Quinazoline có công thức phân tử là C8H6N2, khối lượng phân tử M = 130, có công thức cấu tạo như sau: Quinazoline có cấu tạo phẳng. Các đồng phân của quinazoline có thể kể đến như: - Cinnoline (tên hệ thống là benzo-1,2-diazine) - Phthalazine (tên hệ thống là benzo-2,3-diazine) - Quinoxaline (tên hệ thống là benzo-1,4-diazine) Một số dẫn xuất chứa dị vòng quinazoline như pyrazoloquinazoline được nghiên cứu làm chất ức chế tyrosine kinase, pyrrolo[3,2-f]quinazoline được nghiên cứu làm chất ức chế dihydrofolate reductase (DHFR) [1]. Một số hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa dị vòng quinazoline có thể kể đến như chống khuẩn, chống ung thư, kháng nấm [1],… đã thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học tìm hiểu và tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng này. 1 2. Vài nét về 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one 2.1. Cấu tạo, danh pháp Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi nghiên cứu về một số sản phẩm chuyển hóa của hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one. 2-mercapto-3-phenylquinazoline -4(3H)-one có công thức phân tử C14H10N2OS, khối lượng phân tử M = 254 và có công thức cấu tạo như sau: Theo tài liệu [2], hợp chất này tồn tại 2 dạng hỗ biến như sau: 2.2. Phương pháp tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one Cấu trúc chính của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one dựa trên vòng quinazolin-4-one được các nhà khoa học nghiên cứu và tổng hợp dựa trên phản ứng giữa acid anthranilic hoặc các dẫn xuất của acid anthranilic [3]. Phương pháp phổ biến được dùng để tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one là cho acid anthranilic tác dụng với alkyl/phenyl isothiocyanate. Dưới đây là một số công trình nghiên cứu áp dụng phương pháp tổng hợp này: • Năm 2003, Abdel G.A. El-Helby và Mohammed H.A. Wahab đã thực hiện tổng hợp một số hợp chất chứa vòng 4-quinazolinone như sau [4]: 2 Sơ đồ 1. Tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 4-quinazolinone từ dẫn xuất của acid anthranilic và alkyl isothiocyanate • Năm 2006, V. Alagarsamy, V. R. Solomon và K. Dhanabal đã đề xuất quy trình tổng hợp (7) theo hướng mới: dựa trên phản ứng của aniline và CS2/NaOH trong DMSO. Sau đó, tiếp tục phản ứng với dimethyl sulfate (CH3)2SO4 và cuối cùng với methyl anthranilate [5]: Sơ đồ 2. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ aniline và CS2 • Năm 2014, Mohammed G.A Al-Khuzaie và Suaad M.H. Al-Majidi đã công bố quy trình tổng hợp (7) dựa trên phản ứng giữa anthranilic acid và phenylisothiocyanate trong dung môi EtOH khi có mặt Et3N [6]: 3 Sơ đồ 3. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ acid anthranilic và phenyl isothiocyanate 2.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one Một trong những phản ứng chuyển hóa đáng chú ý được các nhà khoa học nghiên cứu là phản ứng thế H của nhóm thiol. Trong phản ứng này, 2-mercapto-3phenylquinazoline-4(3H)-one đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào các alkyl halide [7] để tạo thành các hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one S-thế; sản phẩm thế sau đó còn có thể được chuyển hóa tiếp tục để tạo thành các hợp chất hydrazide [1] [8] [9], các dị vòng [2] [8], hydroxylamine [10]. Theo tài liệu [7], dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one (10a-c) được cho phản ứng với K2CO3 trong dung môi DMF trong 1 giờ. Sau đó thêm vào hỗn hợp alkyl halide và tiếp tục khuấy trên bếp từ có gia nhiệt trong 2 giờ. Cuối cùng cho thêm nước lạnh vào hỗn hợp. Chất rắn được lọc và kết tinh trong dung môi ethanol. Hợp chất X R Hợp chất X R 10a H - 11f Cl CH2COPh 10b Cl - 11g Cl CH2[CH2]2OH 10c Br - 11h Cl CH2COOEt 11a H CH2CH=CH2 11i Br CH2CH=CH2 4 11b H CH2COPh 11k Br CH2COPh 11c H CH2[CH2]2OH 11l Br CH2[CH2]2OH 11d H CH2COOEt 11m Br CH2COOEt 11e Cl CH2CH=CH2 Sơ đồ 4. Tổng hợp một số hợp chất S-thế từ dẫn xuất của 2-mercapto-3phenylquinazoline-4(3H)-one Theo tài liệu [2], Wael. S.I. Abou-Elmagd và các cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa chất (7) với ethyl chloroacetate trong sự có mặt của NaOH và ethanol: 5 Sơ đồ 5. Một số chuyển hóa của hợp chất S-thế từ hợp chất 2-mercapto-3phenylquinazolin-4(3H)-one Theo tài liệu [8], Souad J.Lfta và các cộng sự đã thực hiện chuyển hóa từ các hợp chất dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one như sau: Hợp chất 22a, 24-27a 22b, 24-27b R -H 5-OH Sơ đồ 6. Một số phương pháp tổng hợp hợp chất S-thế của hợp chất chứa dị vòng 4quinazolinone 6 Sau đó, Souad J. Lfta cùng các cộng sự đã tiến hành khảo sát hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (24, 26) trên bốn loại vi khuẩn: E.coli, K.pneumoniae, P.eruginosa và S.aureus [8]. Kết quả thu được ở bảng sau: Bảng 1. Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất (24, 26) Hợp chất E.coli K.pneumoniae P.eruginosa S.aureus 24a ++ - - + 24b +++ - - ++ 26a - - - - 26b + - - + Chú thích: (-) = Không có hoạt tính, (+) = 6-9 mm: hoạt tính yếu, (++) = 10-14 mm: hoạt tính trung bình, (+++) = 15-24 mm: hoạt tính cao. Theo tài liệu [1], El F. Ismail cùng các cộng sự đã tổng hợp được một số hydrazide bằng phản ứng của hydrazine với các dẫn xuất ester tương ứng của các chất 2-mercapto3-arylquinazoline-4(3H)-one: Hợp chất 28-30a 28-30b 28-30c 28-30d R1 Ph 4-CH3C6H4 4-CH3OC6H4 CH3 Sơ đồ 7. Một số chuyển hóa S-thế của hợp chất dẫn xuất 2-mercapto-3-thế quinazolin-4(3H)-one Theo [5], V. Alagarsamy cùng các cộng sự cũng thực hiện phản ứng thế nhóm SH bằng nhóm NHNH2. Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào vòng thơm và được thực hiện theo sơ đồ chuyển hóa sau: 7 Sơ đồ 8. Một số hợp chất được tổng hợp từ hợp chất S-thế của 2-mercapto-3phenylquinazolin-4(3H)-one Trong đó, các hợp chất (32a-o) đã được khảo sát khả năng giảm đau, chống viêm [5]. Kết quả cho thấy hợp chất 32b có hoạt tính cao nhất: khả năng giảm đau hiệu quả 57% và chống viêm đến 45%. Theo [8], Souad J. Lfta và các cộng sự đã thực hiện chuyển hóa thành các hợp chất gắn vòng thơm như sau: 8 Sơ đồ 9. Một số hợp chất được tổng hợp từ hợp chất S-thế của dẫn xuất 2-mercapto-3phenylquinazolin-4(3H)-one Theo [9], Mohammed F. Abdel-Megged và cộng sự đã tiến hành phản ứng hydrazine hóa hợp chất thế của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one (37a-b) trong dung môi ethanol. Sau thời gian thực hiện phản ứng là 48 giờ, sản phẩm (38a-b) tạo thành được lọc, rửa bằng ethanol và kết tinh lại bằng butanol. 9 Hợp chất 37-38a 37-38b X -H -Br Sơ đồ 10. Tổng hợp hợp chất hydrazine từ dẫn xuất 2-mercapto-3-phenylquinazolin4(3H)-one Sau đó, hợp chất (38a-b) được chuyển hóa theo chuỗi sau: Sơ đồ 11. Tổng hợp các hợp chất gắn nhóm thế đường từ hợp chất hydrazine của dẫn xuất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one 10 • Phản ứng với hydroxyl amine Theo [10], Adnan A. Kadi cùng các cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa hợp chất (43) với hydroxyl amine hydrocloride với dung môi EtOH khi có mặt pyridine (py). Sản phẩm thu được (44) được kết tinh bằng dung môi dioxane. Sơ đồ 12. Phản ứng S-thế với hydroxyl amine Như vậy, các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazoline-4(3H)-one có khả năng chuyển hóa khá phong phú. Trong đó, các hợp chất hydrazide có khả năng phản ứng đa dạng và hiệu quả, là nguồn nguyên liệu tổng hợp nhiều chất mới là đối tượng được chúng tôi quan tâm trong nghiên cứu này. Bên cạnh đó, việc kết hợp nhiều cấu trúc hóa học khác nhau để hình thành những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao cũng là hướng nghiên cứu nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả cả trong và ngoài nước. Trong nghiên cứu này, chúng tôi quan tâm đến việc tạo thành các hợp chất có chứa dị vòng thiazolidine được tạo ra trong quá trình chuyển hóa hydrazide chứa dị vòng quinazolin4-one. 3. Vài nét về dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one 3.1. Cấu tạo, danh pháp Thiazolidine là dị vòng 5 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitrogen và lưu huỳnh. Hợp chất 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one là dẫn xuất của thiazolidine với nhóm thiocarbonyl ở vị trí số 2 và nhóm carbonyl ở vị trí số 4: 11