BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
ĐỀ TÀI
Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
Sinh viên thực hiện:
TRƯƠNG CHÍ HIỀN
TP. HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2012
LỜI CẢM ƠN
L
ời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công - người đã tận
tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Mặc dù chưa có
kinh nghiệm cũng như vốn hiểu biết còn hạn hẹp, với sự chỉ bảo, giúp đỡ của thầy, em
thấy mình học hỏi được rất nhiều kiến thức, phương pháp nghiên cứu cũng như tác
phong làm việc khoa học.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong khoa Hóa trường Đại học Sư
phạm TP.HCM đã tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành đề tài.
Sau cùng, em cũng xin cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa 4C, 4A, 4B (niên khóa
2008-2012) đã đóng góp ý kiến, thảo luận, luôn ủng hộ, động viên em hoàn thành khóa
luận này.
TP.HCM, tháng 5 năm 2012
Trương Chí Hiền
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
MỤC LỤC
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................... 6
I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine..................................................... 7
I.1.1 Dị vòng benzothiazole............................................................................................ 7
I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích .................................................................. 8
I.1.3 Sự tautomer hóa ..................................................................................................... 8
I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine .................................... 8
I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure ......................................................................................... 8
I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde ..................................................... 9
I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide .............................................. 9
I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate ....................................................................... 9
I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole ................................................................................... 10
I.3 MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT benzothiazol-2-amine..... 10
I.3.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine ........................................................... 10
I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate ......................................................................... 12
I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide................................................................... 12
I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide ......................................................................... 14
I.3.5 Chuyển hóa thành các amide................................................................................ 15
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................................... 18
II.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine ......................................................... 19
II.1.1 Tổng hợp p-tolyl thioure (M 1 ) ............................................................................ 19
II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M 2 ).................................................. 20
II.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine.......................... 21
II.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M 3 ) .................. 21
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 1
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
II.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M 4 )......... 22
II.2.3 Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol2-yl)thiazolidin-4-one (M 5 ) .......................................................................................... 23
II.2.4 Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one (M 6 ) ............................................................................................. 24
II.2.5 Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one (M 7 ) ............................................................................................. 25
II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC ................................................................................. 26
II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy ............................................................................................. 26
II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) ............................................................................................ 26
II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) ................................................................ 27
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. 28
III.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine........................................................ 29
III.1.1 Tổng hợp p-tolylthioure (M 1 ) ............................................................................ 29
III.1.1.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 29
III.1.1.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 29
III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 29
III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại của (M 1 )............................................................................. 29
III.1.2.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 31
III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 32
III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (M 2 )............................................................................. 32
III.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine ....... 33
III.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M 3 ) ................. 33
III.2.1.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 33
III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 34
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 2
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (M 3 ) ..................................................................... 34
III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M 3 ) ......................................... 35
III.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4f-one (M 4 ) ...... 37
III.2.2.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 37
III.2.2.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 37
III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 38
III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................... 38
III.2.3 Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one ...................................................................................................... 41
III.2.3.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 41
III.2.3.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 41
III.2.3.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 45
III.2.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................... 45
III.2.3.3.2.1 Hợp chất 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M 5 ) ......................................................... 46
III.2.3.3.2.2 Hợp chất 2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one (M 6 ) ............................................................................................. 48
III.2.3.3.2.3 Hợp chất 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one (M 7 ) ............................................................................................. 50
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................ 55
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................ 57
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 3
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
MỞ ĐẦU
Lý do chọn đề tài
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hóa học nói riêng,
hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các
hợp chất phục vụ đời sống con người. Trong lĩnh vực y học, các chất này góp phần vào
việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe con người. Những hợp chất
chứa dị vòng ngày càng tổng hợp nhiều và có những hoạt tính sinh học, khả năng ứng
dụng cao.
Hiện nay, các hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine cũng như dẫn xuất
của nó đang được quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học, dược
tính và khả năng ứng dụng của chúng. Một trong những hoạt tính qua trọng của hợp
chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine và dẫn xuất là khả năng kháng khuẩn đối với
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherchia coli… [1-3]. Ngoài ra,
những dẫn xuất của chúng còn có những hoạt tính như: hạn chế sự hình thành và phát
triển của khối u, chống co giật, kháng nấm, chống bệnh tiểu đường, tác dụng an thần…
[4]. Đặc biệt, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol6-yl]benzamide,
N-bis-(trifluoromethyl)-methyl-N’-benzothiazolyl urea, N-bis-
(trifluoromethyl)-ethyl-N’-benzothiazolyl urea đã được tổng hợp và thử nghiệm cho
thấy chúng có hoạt tính chống ung thư mạnh [4].
Từ những ứng dụng quan trọng của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2amine cũng như dẫn xuất, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp một số hợp chất 5arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one”
Mục đích nghiên cứu
Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine từ p-toluidine
Chuyển hóa 6-methylbenzothiazol-2-amine
thành 2-chloro-N-(6-
methylbenzothiazol-2-yl)acetamide, 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin4-one và sau đó là một số dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one với các nhóm thế khác nhau ở vị trí para của vòng benzene.
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 4
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của
các hợp chất điều chế được.
Khảo sát cấu trúc của 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất
điều chế được bằng các phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ proton.
Phương pháp nghiên cứu
Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan.
Tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất trong
phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ
Chí Minh.
Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng
ngoại, phổ cộng hưởng từ proton.
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 5
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
CHƯƠNG I
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 6
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine
I.1.1 Dị vòng benzothiazole
Benzothiazole là hợp chất dị vòng có 2 dị tố oxi và lưu huỳnh, gồm vòng
benzene dung hợp với vòng thiazole.
N
N
N
NH2
S
S
1,3-thiazole
S
2-aminobenzothiazole
benzothiazole
Hợp chất benzothiazole có 3 đồng phân:
3
N
S
1
Benzothiazole (1,3-benzothiazolione)
N2
S
1
Benzo[d]isothiazole (1,2-benzothiazolione)
S2
N
1
Benzo[c]isothiazole (2,1-benzothiazolione)
Trong 3 loại benzothiazole, các hợp chất loại 1,3-benzothiazolione được
nghiên cứu tổng hợp nhiều nhất do có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực y dược, hóa
học…Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu đồng phân 1,3benzothiazolione (benzothiazole), cụ thể là các dẫn xuất của benzothiazol-2-amine.
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 7
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích
Bằng các phương pháp bán thực nghiệm [15], tác giả đã tính toán được điện
tích, độ dài liên kết và góc liên kết của benzothiazol-2-amine thu được như sau:
Kết quả tính toán mật độ electron phân bố trên phân tử benzothiazol-2-amine
có sự thay đổi C 4 > C 6 > C 7 >C 5 . Do đó trong các phản ứng thế electrophile, tác nhân
sẽ thuận lợi tấn công vào C 4 > C 6 > C 7 >C 5 của benzothiazol-2-amine còn các tác
nhân nucleophile tấn công thuận lợi theo thứ tự ngược lại.
I.1.3 Sự tautomer hóa
Các dạng cấu trúc tautomer hóa của benzothiazol-2-amine [15]
H
N
N
NH2
N
NH
NH
S
S
S
N
N
NH
NH
S
S
I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine
I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure
Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng vòng,
tạo thành benzothiazol-2-amine khi có mặt Br 2 trong CHCl 3 [4]
H
N
NHR'
R
N
R
NHR'
S
S
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 8
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
Áp dụng phương pháp này, năm 1949, Johanson và các cộng sự đã tổng hợp
thành
công
từ
6-methylmercaptobenzothiazol-2-amine
4-
methylmercaptophenylthioure [5]
S
S
N
Br2/ CHCl3
S
NH2
N
H
S
NH2
I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde
Trong môi trường acid (hoặc base), o-aminothiophenol ngưng tụ với aldehyde,
tạo thành sản phẩm base Schiffs trung gian, đây là hợp chất có thể phân tách được.
Hợp chất base Schiffs trung gian sẽ đóng vòng, tách proton tạo benzothiazol-2-amine
khi có mặt FeCl 3 .
H
N
NH2 H
NH2
SH
R
N
NH2
OH
O
SH
R
SH
R
base Schif f s
H
N
N
FeCl3
NH2
NH2
-2H
S
R
NH2
S
R
I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide
Khi phản ứng với acid, quá trình đóng vòng cũng xảy ra tương tự như quá
trình trên:
H
N
NH2 HO
NH2
R
SH
O
NH2
O
R
SH
-H2O
N
NH2
R
S
I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate
Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành nhóm amin, sau đó quá trình đóng
vòng nội phân tử xảy ra do sự hoạt động mạnh của nhóm thiocyanate.
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 9
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
NH2
NO2
N
Sn/HCl
R
NH2
R
R
S
SCN
SCN
(1)
I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole
Có thể điều chế (1) bằng phản ứng của benzothiazole với tác nhân nucleophile
mạnh (NaNH 2 ). Phản ứng được thực hiện trong dung môi trơ ở nhiệt độ cao và xảy ra
theo cơ chế thế nucleophile vào vòng thơm (S N Ar).
N
+
R
NaNH2
MỘT
SỐ
NH2
R
decalin
S
I.3
N
150oC
HƯỚNG
CHUYỂN
S
HÓA
CÁC
HỢP
CHẤT
BENZOTHIAZOL-2-AMINE
Những hợp chất chứa dị vòng benzothiazole ngày càng được nghiên cứu tổng
hợp và thử nghiệp hoạt tính sinh học. Những nghiên cứu trước đây cho thấy đa số các
hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và dẫn xuất thế của benzothizole đều có hoạt tính
kháng khuẩn, hạn chế sự phát triển của khối u, chống co giật… [5], [10], [13]
I.3.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine
Gaurav Alang và các cộng sự [1], [8] đã tổng hợp thành công 6methylbenzothiazol-2-amine và chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất thế của
hydrazine bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và hydrazine,
sau đó ngưng tụ với các dẫn xuất thế khác nhau của acetophenone
Tất cả các hợp chất được thử hoạt tính kháng khuẩn đối với vi khuẩn gram
dương S. aurerus, S. epidermidis và vi khuẩn gram âm P. aeruginosa, E. coli bằng
phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuẩn với nồng độ các chất là 1mg/ml
với chất so sánh là Ampicillin.
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 10
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
CH3
CH3
H3C
HCl, H2O
HBr
NH4SCN
H2SO4
S
NH2
N
HN
NH2
S
NH2NH2
C2H4(OH)2
NH2
H3C
S
NHNH2
N
O
R
R1. R = 2'-f luoroacetophenone
R2. R = 4'-f luoroacetophenone
R3. R = 2'-chloroacetophenone
R4. R = 4'-chloroacetophenone
R5. R = p-hydroxyacetophenone
R6. R = 2'-hydroxyacetophenone
R7. R = 2',5'-dihydroxyacetophenone
H3C
CH3
S
R
NH
N
N
CH3
Bảng 1: Kết quả phân tích vùng ảnh hưởng của một số chất đã tổng hợp
với một số loại vi khuẩn (so sánh với Apicillin)
Hoạt tính kháng khuẩn
Hợp chất
S. aureus
S. epidermidis
P. aeruginosa
E. coli
Ampicillin
22 mm
20 mm
20 mm
21 mm
R1
15mm (68%)
-
10 mm (50%)
12 mm (57%)
R2
10 mm (45%)
14mm (45%)
13 mm (65%)
14 mm (67%)
R3
13 mm (59%)
8 mm (40%)
15 mm (75%)
-
R4
14 mm (63%)
10 mm (50%)
-
13 mm (62%)
R5
11 mm (50%)
8 mm (40%)
17 mm (85%)
-
R6
-
17 mm (85%)
10 mm (50%)
14 mm (67%)
R7
13 mm (59%)
-
12 mm (60%)
10 mm (48%)
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 11
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
Kết quả cho thấy, các hợp chất từ (R 3 ) và (R 7 ) có hoạt tính kháng khuẩn giống
nhau với S. aureus và P. aeruginnosa, trong khi đó (R 1 ) và (R 4 ) có hoạt tính tương tự
đối với E. coli. Đặc biệt, (R 5 ) có hoạt tính mạnh đối với vi khuẩn P. aeruginosa và
(R 6 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với S. epidermidis.
I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate
Khi cho hợp chất benzothiazol-2-amine phản ứng với carbon disunfua, chúng
ta thu đươc muối dithiocarbamate tương ứng (2). Các ester dithiocarbamate (3a-d)
cũng được tạo thành khi alkyl hóa các muối trên.
N
S
N
CS2
NH2
H
N
NaOH
S
S
SNa
(2)
(1)
RX
a
R
C3H7
b
CH3C6H5
c
d
CH2COOEt
H
N
N
O2N
S
N
S
SR
(3a-d)
I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide
Hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine cũng được nhiều tác giả nghiên cứu
tổng hợp. Thông thường, p-toluidine là chất đầu thường sử dụng, tạo thành hợp chất ptolylthioure. Sự vòng hóa thường được tiến hành trong dung môi acid acetic hoặc
chloroform với sự có mặt của brom hoặc acid sulfuric, acid chlohidric. A.
Pandurangan và các cộng sự [2] đã tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn
xuất thuộc thiosemicarbazide theo phương pháp này và chuyển hóa thành các dẫn xuất
khác nhau, cụ thể như sau:
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 12
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
CH3
CH3
H3C
Br2/CHCl3
HCl, H2O
NH4SCN
NH2
N
HN
NH2
S
H3C
NH4SCN
S
C6H5COCl
N
NH
NH2
S
S
NH2NH2
etylenglycol
NH2
H3C
S
NH
N
NHNH2
S
O
CH3
X
H3C
S
NH
N
NHN
S
H3C
a. R = 3-NO2 (M1)
b. R = 4-Br (M2)
c. R =4-Cl
(M3)
X
Các hợp chất (M 1 ), (M 2 ) và (M 3 ) cũng được thử hoạt tính kháng khuẩn bằng
phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuẩn. Các chất được thử hoạt tính
kháng khuẩn với các chủng S. aureus, P. aeruginosa và E. coli với nồng độ các chất là
1 mg/ml.
Bảng 2: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn của các chất M 1 ÷M 3
Hợp chất
S. aureus
P. aeruginosa
E. coli
Ampicillin
22 mm
21 mm
21 mm
M1
11 mm (50%)
18mm (85%)
12 mm (57%)
M2
12 mm (54%)
14 mm (67%)
17 mm (81%)
M3
10 mm (45%)
13 mm (62%)
11 mm (52%)
Kết quả cho thấy, (M 1 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với P. aeruginosa,
(M 2 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với E. coli và (M 3 ) có hoạt tính kháng khuẩn
trung bình đối với 3 chủng vi khuẩn thử nghiệm.
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 13
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide
Từ dẫn xuất benzothiazol-2-amine, người ta cũng có thể tổng hợp dẫn xuất
sulphonamide bằng cách ngưng tụ hợp chất benzothiazol-2-amine với các dẫn xuất
sulphonyl chloride, từ đó tổng hợp ra nhiều chất có ứng dụng quan trọng. Chẳng hạn,
V.A. Jagtap và các cộng sự [3] đã tổng hợp ra 2-amino-7-choloro-6fluorobenzothiazole, từ đó tổng hợp các dẫn xuất sulphonamide theo sơ đồ sau:
NH2
O
O
N
KSCN, Br2
H
N
NH2 + H3C
S
S
F
F
Cl
O
Cl
Cl
Ac2O
Pyridine
H
N
H
N
S
S
F
O
O
N
CH3
O
Cl
CH3COOH 80%
O
N
H
N
S
F
NH2
S
O
Cl
NO2
OH2C
NO2
O
N
H
N
N
S
S
F
C
H
O
Cl
HSCH2COOH
NO2
O
N
H
N
S
F
N
S
O
S
O
Cl
R
H2N
NO2
N
S
F
R
A1
A2
2-NO2
3-NO2
O
H
N
N
S
O
O
S
HN
R
A3
A4
A5
A6
2-Cl
3-Cl
4-Cl
4-NO2
(A1-8)
A7
4-COOH
A8
H
Các hợp chất đã tổng hợp được tác giả thử hoạt tính kháng khuẩn đối với các
chủng S. aureus, B. subtillis, E. coli, C. albicans, A. flavus, A. niger. Kết quả thử
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 14
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
nghiệm cho thấy, tất cả các hợp chất đều có hoạt tính kháng khuẩn với các chủng thử
nghiệm. Đặc biệt, hợp chất (A 7 ), (A 8 ) có hoạt tính kháng khuẩn khá mạnh.
I.3.5 Chuyển hóa thành các amide
Những hợp chất có chứa nhóm amino thường là những hợp chất rất hoạt động,
có nhiều khả năng chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau như đã trình bày. Những
hợp chất này đều có những hoạt tính quan trọng, có khả năng ứng dụng cao. Cho nên
việc chuyển hóa các hợp chất chứa benzothiazol-2-amine đang được quan tâm nghiên
cứu. Một trong những hướng chuyển hóa quan trọng của hợp chất amin là chuyển
thành amide, từ đó chuyển hóa thành hợp chất có chứa dị vòng quan trọng khác.
S.M.Hippargi và các cộng sự đã tổng hợp thành công 2-amino-7-choloro-6fluorobenzothiazole, từ đó điều chế dẫn xuất amide khi cho chất này tác dụng với
chloroacetyl chloride [10]. Sơ đồ chuyển hóa cụ thể như sau:
NH2
N
KSCN; Br2
NH2
CH3COOH
S
F
F
Cl
Cl
ClCH2COCl
O
N
CH2R
S
Cl
Cl
(7a-e)
H
N
R3
R2
H
N
Br
H
N
(6a-e)
R5
R4
Cl
CH2Cl
S
F
R1
R
H
N
RH
H
N
F
O
N
H
N
CH3
H
N
NO2
Những hợp chất tổng hợp được đều có hoạt tính kháng khuẩn, trong đó chất
(R 2 ), (R 4 ), (R 5 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với cả bốn loại vi khuẩn thử nghiệm
là E. coli, S. aureus, A. niger và C. albican.
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 15
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
Ngoài ra, các hợp chất benzothiazol-2-amine cũng được chuyển hóa thành các
dẫn xuất khác nhau với hoạt tính và khả năng ứng dụng cao. Năm 2011, Sukhbir L.
Khokra và các cộng sự đã nghiên cứu các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa
vòng benzothizole (N 1 ÷N 3 ) cũng như dược tính của các hợp chất này [4]. Theo các
nghiên cứu, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol-6-
yl]benzamide (N 1 ) đã được tổng hợp và thử nghiệm cho thấy có hoạt tính chống ung
thư mạnh. Theo tài liệu này thì các hợp chất N-bis-(trifluoromethyl)-alkyl-N’benzothiazolyl urea có hoạt tính mạnh đối với các tế bào ung thư, đặc biệt là các chất
(N 2 ) và (N 3 )
O
N
NH
Cl
S
HN
O
(N1)
Cl
O
O
NH
N
CH3
NH
N
CH3
NH
S
NH
F3C
(N2)
CF3
S
F3C
CF3
(N3)
Năm 2004, Hout S và các cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất của
benzothiazol-2-amine (N), kết quả thử nghiệm cho thấy chúng có khả năng chống sốt
rét [4]
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 16
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
N
NH
O2N
OCH3
S
NH
O
S
(N)
CH3
O
Từ các hợp chất benzothiazol-2-amine có thể chuyển hóa thành nhiều loại dẫn
xuất khác nhau. Các hợp chất này đa số đều có hoạt tính sinh học nhất định, ứng dụng
vào các lĩnh vực y được, hóa học… Nhằm bổ sung thêm một hướng chuyển hóa của
hợp chất benzothiazol-2-amine cũng như tìm ra những hợp chất có hoạt tính sinh học,
chúng tôi tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine, từ đó tổng hợp các dẫn
xuất là amide, hợp chất chứa đồng thời dị vòng thiazolidin-4-one và hợp chất 5arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one.
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 17
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012
GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
CHƯƠNG 2:
SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN
Trang 18
- Xem thêm -