Tài liệu Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TRẦN PHƯƠNG ANH TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ XUẤT PHÁT TỪ DẪN XUẤT N-THẾ CỦA ANILIN Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 60 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC VẬT CHẤT Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn Thái Nguyên, năm 2017 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn của TS. Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại học Sư phạmĐại học Thái Nguyên. Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực, có xuất xứ rõ ràng. Một phần kết quả đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành, phần còn lại chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này. Thái Nguyên, tháng 06 năm 2017 Tác giả luận văn Trần Phương Anh Xác nhận của Trưởng khoa Hóa học Xác nhận của giáo viên hướng dẫn Khoa học TS. Dương Ngọc Toàn PGS.TS. Nguyễn Thị Hiền Lan ii LỜI CẢM ƠN Trong quá trình hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ hết sức quý báu của các tập thể và cá nhân. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy giáo: TS. Dương Ngọc Toàn, người thầy đã tận tình hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo trong khoa Hóa học, tổ bộ môn Hữu cơ, khoa Sau đại học- Đại học Sư phạm Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ cho tôi nghiên cứu, học tập và hoàn thành luận văn. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, các học viên đã luôn động viên, khuyến khích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Thái Nguyên, tháng 6 năm 2017 Học viên Trần Phương Anh iii MỤC LỤC Trang Trang bìa phụ .......................................................................................................................... i LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................................. ii LỜI CẢM ƠN ...................................................................................................................... iii MỤC LỤC ............................................................................................................................ iv DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ..................................................................................... v DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................................. vi MỞ ĐẦU ............................................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................................... 4 1.1 SƠ LƯỢC VỀ QUINOLIN.............................................................................................. 4 1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin ........................................................................... 5 1.1.2 Tính chất hóa học của quinolin [3],[13] ...................................................................... 7 1.2 SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO....................................................................10 1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no [4],[13]....................................................................10 1.2.2 Tính chất hóa học của xeton α,β-không no [13] ........................................................10 1.2.3 Các phương pháp tổng hợp xeton α,β-không no [1],[13] ..........................................14 1.3 MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ .........................................................17 1.3.1 Pyrimiđin .....................................................................................................................17 1.3.2 Benzođiazepin ..............................................................................................................22 1.3.3 Pirazolin ........................................................................................................................25 Chương 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................................. 27 2.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ......................................................................................................28 Các hợp chất được tổng hợp thông qua sơ đồ dưới đây: ....................................................28 2.2 TỔNG HỢP 4-HIĐROXI-6-METYLPIRANOQUINOLIN-2,5-ĐION (giai đoạn 1) ........................................................................................................................29 2.3 TỔNG HỢP 3-AXETYL -4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON (giai đoạn 2) ..29 2.4 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO (giai đoạn 3) .......................................30 2.4.1 Tổng hợp 3-(4’’-clophenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl)prop-2-enon ...30 iv 2.4.2 Tổng hợp 3-(4’’-metylphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon....31 2.4.3 Tổng hợp 3-phenyl-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon .......31 2.4.4 Tổng hợp 3-(4’’-hiđroxiphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon...............36 2.4.5 Tổng hợp 3-(4’’-metoxiphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop2-enon.....................................................................................................................................32 2.4.6 Tổng hợp 3-(4’’-bromphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon ....32 2.4.7 Tổng hợp 3-(3’’-clophenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon .....32 2.4.8 Tổng hợp 3-(3’’-nitrophenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon......33 2.5.CHUYỂN HÓA XETONα,β-KHÔNG NO ĐƯỢC TỔNG HỢP TỪ 3- AXETYL-4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON THÀNH CÁC DẪN XUẤT PYRIMIĐIN, BENZOĐIAZEPIN, PYRAZOLIN ............................................................ 33 2.5.1 Chuyển hóa xeton α,β-không no được tổng hợp từ 3-axetyl-4-hiđroxi-Nmetylquinolin-2-on thành các dẫn xuất pyrimiđin .............................................................. 33 2.5.2 Chuyển hóa xeton α,β-không no tổng hợp từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-metylquinolin2-on thành một số dị vòng benzođiazepin ...........................................................................37 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (A5) ..............................................................................39 2.5.3 Chuyển hóa xeton α,β-không no được tổng hợp từ 3-axetyl -4-hiđroxi-Nmetylquinolin-2-on thành dị vòng pyrazolin .......................................................................40 2.6 XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC ......41 2.6.1 Sắc kí bản mỏng ...........................................................................................................41 2.6.2 Nhiệt độ nóng chảy ......................................................................................................41 2.6.3 Phổ hồng ngoại (IR).....................................................................................................41 2.6.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ..........................................................................41 2.6.5 Phổ khối lượng (MS) ...................................................................................................41 2.7 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC- HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT KIỂM ĐỊNH ..........................................................................................................................41 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ....................................................................... 44 3.1 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU 3-AXETYL -4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON. ....44 3.2 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO TỪ 3-AXETYL-4-HIĐROXI-NMETYLQUINOLIN-2-ON ..................................................................................................44 v 3.3 CHUYỂN HÓA XETON α,β-KHÔNG NO THÀNH CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ. ........................................................................................................................49 3.3.1 Tổng hợp các hợp chất pyrimidin ...............................................................................49 3.3.2 Tổng hợp các hợp chất benzođiazepin .......................................................................56 3.3.3 Tổng hợp các hợp chất Pirazolin.................................................................................64 3.4 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC- HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT KIỂM ĐỊNH ..........................................................................................................................66 KẾT LUẬN ......................................................................................................................... 67 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN ............... 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................. 69 PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 3.1: Dữ kiện vật lý của các xeton α,β- không no tổng hợp được từ 3-axetyl -4hidroxi-N- metylquinolin-2-on ........................................................................................... 48 Bảng 3.2: Dữ liệu vật lý và phổ IR, phổ MS của các hợp chất pyrimiđin tổng hợp được từ các xeton α,β- không no tương ứng ..................................................................... 50 Bảng 3.3: Dữ kiện về phổ 1H NMR (, ppm, J, Hz) của các 2-aminopyrimiđin (dung môi DMSO-d6) .................................................................................................................... 53 Bảng 3.4: Dữ kiện về phổ 13C NMR (, ppm, J, Hz) của các pyrimiđin (dung môi DMSO-d6) ......................................................................................................... 55 Bảng 3.5: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất benzođiazepin ................... 57 Bảng 3.6: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin ................................................ 58 Bảng 3.7: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin (δ: ppm, DMSO-d6)............ 62 Bảng 3.8: Phổ 1H NMR của (Z1), δ (ppm), J: Hz ............................................................ 65 Bảng 3.9: Phổ 13C NMR của (Z1), δ (ppm), J: Hz........................................................... 65 Bảng 3.10: Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các mẫu nghiên cứu .. 66 v DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất 2-amino-6-(4’’-metylphenyl)-4-(4’-hiđroxi-Nmetylquinolin-2’-on-3’-yl) pyrimiđin (P2) ....................................................................... 51 Hình 3.2: Phổ 1H NMR của hợp chất 2-amino-6-(4’’-metylphenyl)-4-(4’-hiđroxiN-metylquinolin-2’-on-3’-yl) pyrimiđin (P2) .................................................................. 52 Hình 3.3: Phổ 13C NMR của hợp chất P2 ......................................................................... 54 Hình 3.4: Phổ IR của hợp chất B1 ..................................................................................... 57 Hình 3.5: Phổ 1H NMR của hợp chất B1 .......................................................................... 60 Hình 3.6: Phổ 13C NMR của hợp chất B1......................................................................... 63 Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của B1........................................................................... 63 vi MỞ ĐẦU Trên thế giới hiện nay ngày càng xuất hiện nhiều những căn bệnh lạ, những căn bệnh nan y, những chủng vi khuẩn, vi rút kháng thuốc, v.v. Trước tình hình đó, việc tìm ra những chủng thuốc mới để chữa trị là một trong những vấn đề cấp bách của toàn xã hội. Tuy nhiên việc tìm ra một chủng thuốc để đưa vào sản xuất là cả một quá trình gian nan và đầy thử thách và phải trải qua rất nhiều giai đoạn. Trước hết là phải tổng hợp được những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có những đặc điểm tương tự so với các chủng thuốc đã được sử dụng, có những tính chất ưu việt hơn và sau đó mới là thử nghiệm sản xuất. Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo ra nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn. Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin giữ một vai trò quan trọng. Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, thuốc nhuộm, và đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Điển hình như quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine, được sử dụng làm thuốc trị sốt rét. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi như bedaquiline. Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp vào một trong mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị vi trùng kháng lại. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh, chống lao phổi. Các xeton ,-không no là một lớp chất hữu cơ mà trong phân tử của chúng có chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-). Công thức tổng quát chung của các xeton , - không no là: R1 C C C R2 R3 R4 O Các xeton,-không no với hệ liên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm cacbonyl xeton nên cũng có thể coi là những hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin... mà các hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học rất đáng chú ý. Các 2-pirazolin được biết đến như là một lớp chất có hoạt tính sinh học 1 cao. Có rất nhiều báo cáo đã công bố về hoạt tính sinh học và được công bố có tác dụng sinh lý mạnh như gây mê, trị bệnh thần kinh, khả năng chống oxy hoá, chống vi trùng, trị ung thư... Theo [25] thì những hợp chất chứa vòng 2-pirazolin có hoạt tính sinh học khá cao, có khả năng ức chế được nhiều loại vi khuẩn khác nhau... Pyrimiđin là dị vòng có ý nghĩa hóa sinh rất quan trọng bởi vì chúng có mặt trong thành phần của các axit nucleic, vì thế hiện nay nó được các nhà khoa học rất quan tâm nghiên cứu. Trong các nghiên cứu nhận thấy pyrimiđin có khả năng diệt nấm [42], diệt cỏ dại [29], chống virut HIV, ức chế hoạt động của khối u, kháng khuẩn, chống sốt rét, chữa ung thư, thuốc lợi tiểu [41] … Các dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật, thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, trầm cảm, thuốc thôi miên và thuốc gây mê [44]. Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã được nghiên cứu đến một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và các rối loạn tim mạch, chống viêm, hạ sốt [32]. Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng như là thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh [34]. Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [56]. Các dẫn xuất của benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch, thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm, hạ huyết áp, chống ung thư [58]. Trong lĩnh vực các xeton ,- không no đặc biệt là các hợp chất có chứa các nhân dị vòng trong phân tử, nhóm nghiên cứu của GS. Nguyễn Minh Thảo đã tiến hành nghiên cứu trong hơn 10 năm qua. Các kết quả nghiên cứu thu được khá đầy đủ, phong phú và có hệ thống. Hầu hết các xeton ,-không no đều có hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm. Một số trong đó có khả năng kháng các chủng loại khuẩn gây mủ xanh nên có hoạt tính chống viêm nhiễm. Đặc biệt hợp chất xeton ,-không no đi từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl quinolin-2-on với p- nitrobenzanđehit có khả năng chống ung thư gan và phổi cả in vitro và in vivo với khả năng kìm hãm khối u lên tới 69%. Trong các nghiên cứu gần đây [6],[7],[8],[9],[10],[15],[16],[17],[18],[20], ngoài việc tổng hợp và nghiên cứu các xeton ,-không no, nhóm các nhà khoa học ở Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội còn chuyển 2 hoá chúng thành các hợp chất dị vòng khác như hợp chất chứa vòng 2-pirazolin, benzođiazepin, pyrimiđin, từ các kết quả thu được chúng tôi thấy rằng, việc tổng hợp các chất chứa dị vòng pyrimiđin, benzođiazepin, 2-pirazolin từ xeton ,-không no không quá khó khăn. Các sản phẩm tổng hợp được có khả năng chống oxi hoá cao và đặc biệt có khả năng phát huỳnh quang cho ánh sáng màu xanh, bên cạnh đó các hợp chất tổng hợp được có hoạt tính sinh học đáng chú ý, nhất là hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm và hoạt tính độc tế bào ung thư. Từ các phân tích trên, chúng tôi đề xuất đề tài: ‘‘Tổng hợp,cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin”. Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp một số dãy xeton ,- không no đi từ chất đầu là N-metylanilin, xuất phát từ các xeton ,-không no tổng hợp được chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa các nhân dị vòng như: pyrimiđin, benzođiazepin, pirazolin...đây là những chất theo các công trình nghiên cứu thấy mang hoạt tính sinh học, từ đó chúng tôi hi vọng sẽ tìm ra được những hợp chất có hoạt tính sinh học quý giá. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VỀ QUINOLIN Quinolin là một loại hợp chất dị vòng có công thức cấu tạo như sau: 4 5 6 3 7 N 8 2 1 Tính chất vật lý: - Là chất lỏng nhớt, không màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp xúc với không khí và ánh sáng. - Có mùi đặc trưng, tsôi=237oC, tan trong etanol, benzen, ete và các dung môi hữu cơ khác. Quinolin là hợp chất thơm điển hình có cấu tạo một mặt tương tự như piriđin và benzen, mặt khác nó cũng có điểm tương tự như naphtalen. Tuy nhiên do sự đúc ghép giữa 2 vòng piridin và benzen nên sự phân bố electron ở các vị trí là không đều, mật độ electron trong quinolin chuyển dịch một phần sang vòng benzen. Sự phân bố mật độ điện tích được thể hiện: -0,011 0,050 - 0,004 0,077 N -0,013 0,139 0,144 +0,104 -0,784 Độ dài liên kết trên ion quinolin: 0,135 +0,139 N 0,138 N quinoline pyridine 0.145 -0,008 +0,016 -0,805 0,144 +0,068 -0,003 0,134 0,142 0,138 H Ngoài ra, trên dị tố Nitơ của quinolin còn một cặp electron được phân bố trên mặt phẳng vuông góc với đám mây e-π của phân tử và không tham gia vào sự thơm hóa. Do có cặp electron này mà quinolin có tính bazơ, dễ dàng tạo muối amoni bậc 4 và oxi hóa thành N-oxit tương ứng. 4 1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin 1.1.1.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Scraup [3],[13] Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các dẫn xuất của nó. Bản chất của phương pháp này là dựa vào phản ứng không bình thường khi đun nóng amin (với ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) với grixerol trong sự có mặt của axit sunfuric và chất oxi hóa nhẹ nhàng. Ví dụ: + H2C CH OH OH CH 2 OH H2SO4 C6H5NO2, 1300C N NH 2 (85%) Tổng hợp quinolin theo Scraup về hình thức phải trải qua 4 giai đoạn kế tiếp nhau: - Đề hiđrat hóa grixerin thành acrolein( không sử dụng trực tiếp acolein sẵn để tránh sự polime hóa chính bản thân acrolein). - Cộng hợp theo loại phản ứng Michael của amin thơm bậc một vào hợp phần cacbonyl α,β-không no. - Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đóng vòng. - Sự đề hiđro hóa (hay oxi hóa) dẫn xuất 1,2-đihiđro trung gian thành quinolin dưới tác dụng của các tác nhân oxi hóa. 1.1.1.2 Tổng hợp quinolin theo Fridlender và Pfitzinger [3],[13] Tổng hợp Fridlender dựa trên sự ngưng tụ của các o-axylanilin với hợp chất cacbonyl có chứa nhóm metylen α trong sự có mặt của xúc tác axit hay kiềm. Ví dụ: CHO NH2 CHO CH3 -H2O + CHO NaOH CH3 N CH 5 -H2O N C6 H 5 CH3 (88%) 0 C6 H 5 C O NH2 ,t OH O C O 4d 3 CH H 2S CH3 H2C + K H2C C CH3 EtO OH 6 H, 7% 0 N CH3 C6 H 5 OH H 5 C6 o C (71%) NH2 C2 H 5 O N CH 2CH 3 Từ ví dụ trên rõ ràng sự định hướng ngưng tụ, và do đó, cả sự đóng vòng phụ thuộc vào điều kiện phản ứng. Trong sự có mặt của axit, hợp chất cacbonyl phản ứng ở dạng C3-enol trung tính( CH3-C(OH)=CH-CH3). Trong khi đó, nếu dùng xúc tác kiềm thì anion C1-enolat (CH3CH2COCH2(*)) tham gia vào phản ứng. Như vậy, trong trường hợp của xeton không đối xứng với hai nhóm metylen α khác nhau thì tùy thuộc vào đặc tính của xúc tác mà sự ngưng tụ có thể xảy ra ở nguyên tử Cα này hay khác. Tổng hợp fridlender gặp một khó khăn lớn là phải đi từ các nguyên liệu đầu (các o-axylanilin)khó kiếm và tương đối kém bền vững, đặc biệt trong trường hợp muốn điều chế các quinolin có chứa nhóm thế bên vòng benzen. 1.1.1.3 Tổng hợp quinolin theo Combes [3],[13] Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3-đicacbonyl với các amin thơm bậc một để tạo ra bước đầu các β-aminoenon, và tiếp theo, dưới tác dụng của axit sunfuric đặc, phản ứng đóng vòng đehidrat hóa xảy ra, dẫn tới sự tạo thành vòng thơm quinolin. H3C H3C O CH3COCH2COCH3 NH2 CH3 C Ðun sôi 1h H2SO4 H3C CH3 100 oC, 30 ph' N CH3 N CH3 H 1.1.1.4 Tổng hợp quinolin theo Conrad-Limpach và Knorr [3],[13] Tổng hợp Knorr dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm bậc một với β-xetoeste (như etyl axetoaxetat chẳng hạn) trong môi trường axit (như H2SO4 đặc) ở 80-100oC và dẫn tới sự tạo thành quinolon-2. 6 CH3 COCH 3 COCH 3 -EtOH CH2 + COOEt NH2 -H2O CH2 N CO N H H O Phản ứng này được thực hiện do kết quả tấn công nucleophin vào nhóm este của etyl axetoaxetat. Nhưng trong phân tử xeto este có hai loại nhóm cacbonyl. Nếu sự tấn công nucleophin vào nhóm xeton hoạt động hơn thì lúc đó dẫn xuất quinolin-4 được tạo thành qua enamin trung gian. Trường hợp này phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (240-2500C) và mang tên tổng hợp Conrad-Limpach. O COOCH 3 + NH2 CH2 -H2O COOEt HC COOEt N C H -EtOH N CH3 CH3 H 1.1.2 Tính chất hóa học của quinolin [3],[13] 1.1.2.1 Phản ứng thế electrophin (SE) Phản ứng thế electrophin ở quinolin và isoquinolin cũng như các dẫn xuất của chúng thường xảy ra trong các điều kiện nhẹ nhàng hơn so với các phản ứng tương tự trong dãy piriđin.Vì quinolin và isoquinolin có tính bazơ nên, cũng như piriđin, chúng có thể đi vào phản ứng ở dạng muối với axit hoặc ở dạng bazơ tự do tùy thuộc vào độ axit của môi trường. Trong môi trường axit mạnh, quinolin dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra bên vòng benzen. NO 2 1.HNO3/H2SO4 2.Bazo 0oC, 30ph + N N N NO 2 (52% : 48%) NO 2 N 1.HNO3/H2SO4 2.Bazo 0 oC, 30ph + N 7 N NO 2 (90% : 10%) 1.HNO3/H2SO4 2.Bazo 0oC, 30ph + N N N NO 2 (52% : 48%) NO 2 N 1.HNO3/H2SO4 2.Bazo 0 oC, 30ph + N N NO 2 (90% : 10%) Nguyên nhân của sự định hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng piriđin bị mất hoạt hóa. Trong môi trường axit yếu hơn thì sự thế electrophin lúc đầu xảy ra ở vị trí 3 rồi sau đó ở các vị trí 6 và 8 của vòng quinolin: NO 2 HNO3/(CH3CO)2O 100 oC, 1h N N 6% Điều này được giải thích rằng lúc đầu quinolin được chuyển thành ion quinolin N-thế. Ion này phản ứng với các tác nhân nucleophin ở vị trí 2 để tạo thành dẫn xuất 1,2-đihidroquinolin. Chính sản phẩm trung gian này lại rơi vào sự thế electrophin lúc đầu trên liên kết 3,4 rồi sau đó ở các vị trí 6, 8 và cuối cùng được thơm hóa trở lại thành vòng quinolin. Kết quả cũng xảy ra tương tự đối với isoquinolin. Nhưng N-oxit quinolin tham gia vaò phản ứng nirtro hóa ở dạng bazơ tự do và cho sự thế xảy ra ở vị trí 4. Ngược lại N-oxit isoquinolin đi vào phản ứng nitro hóa ở dạng muối và cho sản phẩm thế ở các vị trí 5 và 8. 1.1.2.2 Phản ứng thế nucleophin ( SN) Quinolin và isoquinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophin mạnh và có tính chọn lọc cao tương tự piriđin. Trong các phản ứng này tác nhân nucleophin tấn công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin và vị trí 1 của vòng isoquinolin. NaNH NaNH2 NH22 NH N N N N N N KOH KOH o 220 220 oC C NN OH OH 8 Các hợp chất cơ –kim cũng phản ứng với quinolin và isoquinolin theo cách tương tự. ete C6H5MgBr + H + N C H CH3 6 5 N CH3 + C2H5MgBr N 150-160 oC (66%) N C2 H 5 + C6H5MgBr 1. ete 2.to + N N O C6 H5 - Do mật độ electron thấp hơn ở các vị trí 2 và 4 của vòng quinolin cũng như ở vị trí 1 và phần nào ở vị trí 3 cuả vòng isoquinolin nên các nguyên tử halogen ở các vị trí này có thể được thay thế bằng các tác nhân nucleophin khác nhau. Cl N Cl [O] KMnO4/H2SO4 Cl N NHCH 2CH 2N(C 2H5) 2 Quinolin cũng có thể được phenyl hóa bởi các gốc tự do benzoylpeoxit ở tất cả các vị trí theo thứ tự như sau: 8> 4 > 3 > 5 > 2 > 6 > 7. 1.1.2.3 Phản ứng oxi hóa Quinolin và isoquinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxi hóa thông thường. Nhưng nếu dùng tác nhân oxi hóa mạnh như KMnO4/H2SO4 chẳng hạn thì quinolin được chuyển hóa thành axit piriđin-2,3-đicacboxylic (nghĩa là vòng benzene bị vỡ vòng piriđin được giữ nguyên). COOH [O] N KMnO4/H2SO4 N 9 COOH Trong khi đó isoquinolin được oxi hóa thành hỗn hợp các axit piriđin-3,4đicacboxylic và o-phtalic với tỉ lệ hầu như tương đương. Như vậy khả năng vỡ vòng benzen và vòng piriđin trong isoquinolin là như nhau: COOH COOH [O] N COOH + KMnO4/H2SO4 N COOH 1.1.2.4 Phản ứng khử hóa Quinolin và isoquinolin tương đối bền đối với tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử mạnh như Sn/HCl, Zn/HCl/H2/Pt, H2/Ni,… thì có thể chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất 1,2,3,4-tetrahiđro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng benzen bền hơn vòng piriđin. 1.2 SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO 1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no [4],[13] Xeton α,β-không no có công thức tổng quát: R1 C C C O R3 R2 Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton α,β-không no bền vững hơn các xeton không no không liên hợp. Nguyên nhân chính là do ở điều kiện thường chúng tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau: C=C-C=O C+-C--C=O C+-C=C-O- Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ nhưng cũng góp phần giải thích các tính chất hóa học cũng như momen lưỡng cực… của các xeton α,β-không no. Mặt khác, sự liên hợp và đặc biệt là sự đóng góp của các dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng đến tần số dao động của nhóm cacbonyl trong phổ IR và NMR. 1.2.2 Tính chất hóa học của xeton α,β-không no [13] Về tính chất của xeton α,β-không no: do có sự liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều mang màu. Không những chúng mang đầy đủ tính chất của anken và xeton mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Do tồn tại 10 hệ liên hợp nên các xeton α,β-không no bao giờ cũng bền hơn các xeton không no có liên kết đôi cách, nên các xeton này có khuynh hướng chuyển thành các xeton α,βkhông no bền vững hơn về mặt năng lượng. Tùy vào các tác nhân phản ứng và cấu tạo của xeton α,β-không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2 hay cộng 1,4 và cộng 3,4. 1.2.2.1 Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4) Phản ứng khử: hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất cacbonyl no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay Zn/CH3COOH…) 2H Zn/CH3COOH C6H5-CH=CH-COCH3 O C6H5-CH2-CH2-CO-CH3 O I I [(Ph3P)CuH]6 THF, 23oC, 7h 83%  Phản ứng halogen hóa: theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất α,βđihalogen. CH2Br-CHBr-CO-CH3 CH2=CH-CO-CH3 + Br2 Phản ứng cộng hợp đóng vòng: phản ứng này thường được sử dụng để tổng hợp vòng 6 cạnh. Môi trường phản ứng thông thường là bazơ, ban đầu là sự tạo thành enolat, sau đó enolat cộng hợp vào xeton α,β-không no. Cuối cùng là sự xeton hóa đóng vòng. H2C + CH3 O O O H3C O -H2O O Phản ứng Diels-Alder: phản ứng Diels-Alder là phản ứng giữa đien và đienophin. Ở đây xeton α,β-không no đóng vai trò là đienophin. CH2 COCH3 CH + CH CH CH2 CH2 11 COCH 3 + CH3 C CHO CHO CH3 (72%) AlCl2Otoluen, -78oC CH2 Điều kiện tham gia phản ứng phải có cấu dạng s-cis hoặc có thể chuyển từ dạng s-trans sang dạng s-cis. Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien sẽ cản trở phản ứng do hiệu ứng không gian. Nếu như đưa nhóm thế đẩy electron vào phân tử đien mà không gây ra án ngữ không gian thì sẽ làm tăng khả năng phản ứng. Đienophin tham gia phản ứng có thể có cấu hình E hoặc Z và cấu hình này sẽ giữ nguyên ở sản phẩm cộng. Khi đưa nhóm thế hút electron vào phân tử anken sẽ làm tăng khả năng phản ứng. Như vậy với đienophin là các xeton α,β-không no sẽ làm tăng khả năng phản ứng Diels-Alder. 1.2.2.2 Phản ứng của riêng nhóm CO (cộng 1,2) Phản ứng cộng 1,2 thường xảy ra khi cho xeton α,β-không no tác dụng với hợp chất cơ magiê. R1 O 1.R-MgX 2.H+ R3 R2 R1 OH R2 R R3 Phản ứng khử Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3 Phản ứng xảy ra chọn lọc với nhóm –CO tạo thành ancol tương ứng: NaBH4.CeCl3 CH3CN,CH3OH N N H H N N H H H H OOCH 3C H OOCH 3C O 78% OH Ngoài ra nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách loại thế… 1.2.2.3 Phản ứng cộng 1,4 Phản ứng cộng hợp 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton α,β-không no thường xảy ra khi cho các xeton α,β-không no tác dụng với hidro halogenua (HX). Ban đầu HX tác dụng với xeton α,β-không no, nhưng enol không bền nên dễ đồng phân hóa thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2: 12