Tài liệu TỔNG HỢP 1-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)-3- (8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE; 1-(4-HYDROXY-3-NITROPHENYL)-3-(8-HYDROXY QUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE VÀ 1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-3- (P

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH ------------- KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ TÊN ĐỀ TÀI : TỔNG HỢP 1-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)-3(8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE; 1-(4-HYDROXY-3-NITROPHENYL)-3-(8-HYDROXY QUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE VÀ 1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-3(PYRIDINE-4-YL)PROP-2-EN-1-ONE TỪ 8-HYDROXYQUINOLINE VÀ PYRIDINE-4-CARBALDEHYDE Giáo viên hướng dẫn : Th.S Lê Văn Đăng Người thực hiện : Nguyễn Thị Minh Thư Thành phố Hồ Chí Minh Ngày 10 tháng 05 năm 2012 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG MỤC LỤC MỤC LỤC ..........................................................................................................1 LỜI CẢM ƠN.....................................................................................................4 LỜI MỞ ĐẦU ....................................................................................................5 PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT ..........................................7 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM ...............................................................................................................7 1.1 Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [S E (Ar)]............7 1.1.1 Đặt vấn đề ......................................................................................7 1.1.2 Cơ chế chung ..................................................................................7 1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ” ..............................................................8 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm ..................................................................................................14 1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu ..........................................14 1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile ...........................................16 1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác: ..........................................18 2. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM.......................20 2.1 Formyl hóa Gattermann – Koch ......................................................20 2.1.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................20 2.1.2 Phạm vi ứng dụng: .......................................................................21 2.1.3 Hạn chế: .......................................................................................22 2.1.4 Những cải tiến của phương pháp: ................................................22 2.1.5 Điều kiện tiến hành phản ứng ......................................................23 2.2 Phản ứng forlmyl hóa Gatterman ....................................................24 2.2.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................24 2.2.2 Phạm vi ứng dụng ........................................................................25 2.2.3 Hạn chế.........................................................................................25 2.2.4 Điều kiện tiến hành phản ứng ......................................................26 2.3 Tổng hợp Vilmeier ..........................................................................26 2.3.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................27 2.3.2. Phạm vi ứng dụng.........................................................................27 2.3.3 Hạn chế.........................................................................................29 2.3.4 Điều kiện phản ứng ......................................................................29 2.4 Phản ứng Reimer – Tiemann ...........................................................30 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 1 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 2.4.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................30 2.4.2 Phạm vi ứng dụng ........................................................................31 2.4.3 Hạn chế: .......................................................................................33 2.4.4 Điều kiện tiến hành phản ứng ......................................................34 2.5 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride .....................................34 2.5.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................34 2.5.2 Điều kiện tiến hành ......................................................................34 2.6 Các phương pháp formyl hóa khác ..................................................35 2.6.1 Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether 35 2.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride ...........................................36 2.6.3 Formyl hóa bằng formyl chloride ocime......................................36 2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat .............................................37 2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie ...................................................................38 3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL α,β – KHÔNG NO ...................................................................40 3.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl .............................................................40 3.2. Tính acid của của nguyên tử hydro α của nhóm carbonyl ..................40 3.3. Phản ứng giữa H α của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl ..................41 3.4. Phản ứng aldol hóa .............................................................................42 3.5. Phản ứng croton hóa ...........................................................................45 3.6. Phản ứng Claisen-Schmidt .................................................................46 3.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol – croton hóa ....................47 3.9. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol – croton hóa ......................................................................48 PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ ...............................50 1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline .............51 2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2en-1-one...........................................................................................................54 3. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop2-en-1-one .......................................................................................................59 4. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en1-one ................................................................................................................63 5. Biện luận phổ của 5-formyl-8-hydroxyquinoline ..................................66 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 2 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 6. Biện luận phổ 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5yl)prop-2-en-1-one ..........................................................................................72 7. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin5-yl)prop-2-en-1-one .......................................................................................79 8. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4yl)prop-2-en-1-one ..........................................................................................86 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .............................................................................92 PHỤ LỤC .........................................................................................................94 TÀI LIỆU THAM KHẢO ..............................................................................107 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 3 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG LỜI CẢM ƠN Bốn năm đại học đã qua, khi hoàn thành cuốn luận văn này, em vô cùng vui mừng và hạnh phúc. Được sự giúp đỡ nhiệt tình của quý thầy cô và bạn bè, em đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp khá suôn sẽ. Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy Lê Văn Đăng – người hướng dẫn tận tình, người thầy luôn nhắc nhở và khích lệ em hoàn thành luận văn này. Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình đã tạo điều kiện cho em thực hiện đề tài này. Em xin cảm ơn những thầy cô trong Khoa, tổ bộ môn Hóa hữu cơ và phòng thí nghiệm đã hỗ trợ em mọi mặt. Cảm ơn những người bạn cùng làm với tôi đã giúp đỡ tôi. Thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm ít ỏi, chính vì vậy sẽ có những thiếu xót nhất định trong luận văn này. Vì thế, em xin cảm ơn và ghi nhận những ý kiến đóng góp của quý thầy cô và các bạn. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 4 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG LỜI MỞ ĐẦU LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Các hợp chất dị vòng ngày nay chiếm một vị trí quan trọng trong ngành dược phẩm, đặc biệt là dược phẩm phòng chống và điều trị các bệnh hiểm nghèo. Sự phát triển của khoa học làm cho xu hướng nghiên cứu, tổng hợp các hợp chất dị vòng cũng như các hợp chất có cấu trúc tương tự các hợp chất thiên nhiên ngày càng phát triển. Trong đó, hợp chất dị vòng của nitơ là chất có hoạt tính dược liệu quý báu. Vì vậy, trong ngành công nghiệp dược phẩm nhóm hợp chất dị vòng này góp phần vô cùng quan trọng và được quan tâm rất nhiều để nghiên cứu và tổng hợp. Điển hình là các dẫn xuất của quinolin đã được sử dụng làm thuốc chống sốt rét, kiết lị, lao phổi… nhiều công trình nghiên cứu hoạt tính chống nấm, chống khuẩn… của anđehit và xeton chứa nhân quinolin ra đời. Trong số các hợp chất dị vòng chứa nitơ thì 8-hydroxyquinoline và các dẫn xuất của nó có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời còn là thuốc thử hữu cơ quan trọng và phổ biến trong hóa học phân tích nhờ khả năng tạo phức với các ion kim loại (nội phức vòng), được ứng dụng rộng rãi trong thực tế để phân tích định lượng. Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp một số dẫn xuất carbonyl của 8hydroxyquinolin bởi các lý do sau: - Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi trong hóa học phân tích. - Các dẫn xuất α, β-không no của chúng là mô hình tốt dùng để nghiên cứu sự ảnh hưởng qua lại của các nguyên tử trong phân tử. - Các dẫn xuất α, β-không no của chúng còn có đặc tính sinh lý như: chống lao, chống nấm, diệt khuẩn được sử sụng trong dược phẩm chữa bệnh. Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 5 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG TÊN ĐỀ TÀI “ Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1one từ 8-hydroxyquinoline và pyridine-4-carbaldehyde”. MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxyquinoline từ 8-hidroxyquinoline với tác nhân formyl hóa là CHCl 3 , dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer – Tiemann. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1one bằng phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid. Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy, dung môi hòa tan. Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ và phân tích phổ của các chất tổng hợp được. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực nghiệm, cơ chế điều kiện tiến hành, hiệu suất…. Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu, quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng để kiểm tra kết quả thực nghiệm thu được. Đo phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ và các kết quả thu được từ thí nghiệm và rút ra kết luận. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 6 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG PHẦN 1 TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM 1.1 Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [S E (Ar)] [1][2][3][15][16] 1.1.1 Đặt vấn đề Vòng thơm (benzene, napthalene, azulene, pyrrol, …) là vòng liên hợp kín rất bền vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzene 36 kcal/mol; napthalene 61 kcal/mol…). Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phản ứng thế dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm. Các phản ứng thế ở nhân thơm có thể là: thế electrophile S E (Ar), thế nucleophile S N (Ar) hoặc thế gốc S R (Ar). Do vòng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân electrophile nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thế electrophile. 1.1.2 Cơ chế chung Xét về mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân electrophile E+ tạo ra sản phẩn ArE và H+ có thể xảy ra theo 3 cơ chế:  Cơ chế 1: cơ chế 1 giai đoạn tương tự cơ chế S N 2: E+ + Ar-H  [Eδ+…Ar…Hδ+]  E-Ar + H+ Trạng thái chuyển tiếp  Cơ chế 2: cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế S N 1: Ar-H  -H+ Ar – E+ Ar-E Cơ chế 3: cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức σ) H Ar-H + E+ chậm -H+ Ar+ Ar-E E SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 7 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm đều xảy ra theo “cơ chế phức σ”. 1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ”  Nguyên tắc: - Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là acid proton mạnh như H 2 SO 4 hay acid Lewis dạng halogenua kim loại như AlCl 3 , FeBr 3 , ZnBr 2 … - Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường - Phản ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác nhân electrophile thường là các cation E+. - Tác nhân electrophile (cation E+ hay đầu mang điện tích dương của liên kết phân cực mạnh) tấn công vào hệ thống electron π thơm, kết quả là tạo phức σ không thơm. Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn công vào: + Tấn công của tác nhân Tái tạo electrophile hợp chất thơm E H (1) + E (2) E H  Hai giai đoạn của phản ứng Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phản ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai đoạn: - Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức σ trung gian H + E E phức π E H E hay phức σ Phức σ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của năm obitan p nhưng kém bền hơn aren vì đã mất tính thơm. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 8 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP H E GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG E H H E H E hay phức σ - phức σ Giai đoạn 2: phức σ loại nhanh 1 proton H+ tạo sản phẩm. H E E nhanh + H Thực tế, hợp chất thơm và tiểu phân electrophile có khả năng tạo phức yếu hơn phức σ. Phức yếu này gọi là phức π. Trong phức π, hệ thống electron π tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận electron. Sự tạo thành và phân ly phức π rất nhanh, không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành. thế năng H E phức σ E E H E + E phức π1 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ phức π2 tiến trình phản ứng TRANG 9 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Ta sẽ tìm hiểu phức π 1 và phức π 2 ở phần sau (sự phân lập phức σ). Trong phản ứng S E (Ar), giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là giai đoạn 1, tác nhân E+ thiếu electron tấn công vào hệ thống thơm giàu electron của nhân. Do đó, khi vòng benzene có nhóm đẩy electron làm tăng mật độ electron trong nhân thì tốc độ phản ứng S E (Ar) sẽ tăng và ngược lại nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm.  Xác nhận sự hình thành E+ Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có mặt của E+ như NO 2 +, Br+, R+… Ví dụ như sự hình thành NO 2 + trong phản ứng nitro hóa đã được chứng minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học và bằng cả cách tách riêng muối nitroni.  Sự hình thành phức σ Phức σ là sản phẩm trung gian không bền của phản ứng thế, là một cation vòng chưa no, trong đó 4 electron π phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trạng thái lai hóa sp3 có cấu tạo tứ diện: H E Ta có thể mô tả cấu tạo của phức σ bằng công thức sau: H E 1/3 + 1/3 + 1/3 + Sự tạo thành phức có sự thay đổi trạng thái lai hóa từ C sp 2 sang C sp 3 nên đã phá hủy tính thơm của nhân benzene, do đó giai đoạn này thu nhiệt. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 10 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Theo tính toán của cơ lượng tử thì: - Năng lượng liên hợp của phức σ là 26 kcal/mol - Năng lượng liên hợp của nhân benzene là 36 kcal/mol => Suy ra: phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol Khi tạo thành phức σ, phức đó có thể bền vững theo hai hướng khác nhau: - Cộng anion Y- để tạo thành hệ thống cyclohexadiene (I) có năng lượng liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol. - Tách proton để tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp khoảng 36 kcal/mol. E H H Y H E +Y (I) + E E -H (II)  Xác nhận sự hình thành phức σ bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đồng vị học: Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy: - Nếu proton bị tách ra trước khi tác nhân E+ tác kích vào vòng thơm (cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử). - Nếu cả 2 quá trình đó xảy ra (cơ chế 1 giai đoạn) thì phải có hiệu ứng đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được detori hóa hay triti hóa sẽ tham gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng vị vì bước phân cắt liên kết C–H quyết định tốc độ chung của phản ứng. - Nếu liên kết C–H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung (cơ chế phức σ) thì sẽ không thấy hiệu ứng đồng vị. - Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm không cho hiệu ứng đồng vị. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 11 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Ví dụ: nitro hóa C 6 H 5 NO 2 và C 6 D 5 NO 2 không thấy có sự khác nhau về tốc độ phản ứng. Như vậy: các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm xảy ra theo cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử hay “cơ chế phức σ” hay “cơ chế S E (Ar)”.  Sự chuyển hóa của phức σ: Trong phức σ, electrophile liên kết ở vị trí xác định của nhân benzene, ở đó cacbon có mật độ electron lớn hơn và sự tạo thành phức σ có thể thuận nghịch. Sự chuyển hóa phức σ cũng có thể là thuận nghịch phụ thuộc vào sự dễ dàng tách electrophile hay tách proton. Phức σ cũng có thể cộng hợp với nucleophile để tạo thành sản phẩn cộng diene: E H E H E H Nu E Tọa độ phản ứng Giản đồ năng lượng chuyển hóa phức σ thành sản phẩm Đa số phản ứng xảy ra qua quá trình tách proton vì có sự thơm hóa nhân benzene, đòi hỏi năng lượng thấp hơn là cộng nucleophile, song cũng có phản ứng mà sản phẩm hình thành là sản phẩm công nucelophile khi tác nhân SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 12 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG nucleophile là tác nhân mạnh và hiệu ứng nhiệt của phản ứng tái thơm hóa không lớn. Chẳng hạn nitro hóa anthracene trong alcol: + NO2+ H NO2 H OR ROH Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo hệ thơm anthracene không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ. Khi nghiên cứu hầu hết các phản ứng thế electrophile vào nhân thơm, cho thấy có tính tương quan giữa tốc độ thế và tính ổn định của phức, hay nói cách khác tính bền của phức σ quyết định tốc độ của phản ứng S E .  Sự phân lập phức σ trung gian Người ta đã phân lập được phức σ sinh ra trong quá trình thế electrophile. Đây là bằng chứng cho cơ chế. Ví dụ: Cho fluoroethane tác dụng với mezithylene ở –80oC có mặt BF 3 làm xúc tác người ta thu được phức (I). Phức (I) là một chất rắn, nóng chảy ở – 15oC, khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (II): C2H5 H3C CH3 H3C H3C CH3 CH3 to C C2H5F , BF3 -80oC + HF +BF3 BF4 CH3 CH3 CH3 phức (I) (II) t o Trên đây ta mới chỉ đề cập tới sự hình thành phức σ. Thực ra trong phản ứng thế electrophile ở nhân thơm còn có hình thành phức π trước và sau khi tạo thành phức σ. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 13 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H + E E E E phức π 1 H phức σ +H phức π 2 Trong nhiều trường hợp, để đơn giản hóa vấn đề người ta có thể bỏ qua không trình bày các bước tạo thành phức π nhất là phức π 2 . 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm [4][6][17][18] 1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu Về khả năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzene càng lớn thì tác nhân E+ càng dễ tấn công. Do đó, các nhóm có hiệu ứng +I và +C làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế –I và –C làm giảm khả năng phản ứng. Mặc khác vì phức có điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định phức σ (+I, +C) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định phức σ thì ngược lại. Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +C cũng làm giảm khả năng phản ứng (F, Cl, Br…) Để giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc cộng hưởng hay liên hợp. Các nhóm thế có thể hoạt hóa hay bị thụ động hóa chọn lọc trong nhân benzene phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế làm ổn định trạng thái chuyển phức σ. Các nhóm thế trên được chia thành 2 nhóm lớn chính: Nhóm làm tăng hoạt nhân benzene: các nhóm thế này xúc tiến phản  ứng nhanh hơn benzene và phức σ có năng lượng ổn định hơn phức σ của benzene. - Các nhóm ankyl: có hiệu ứng +I làm tăng mật độ electron của nhân làm ổn định phức σ ở o– và p– bằng hiệu ứng siêu liên hợp: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 14 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP H H H GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H C H H H H C H H H C C H H H C H H E E H E H E H Ổn định của nhóm ankyl ở o- và p- ở m- không có ổn định này bằng liên hợp hay cộng hưởng Các nhóm thế chức: cặp electron tự do hay liên kết π cũng làm ổn định - trạng thái chuyển tiếp ở o– và p–. X X X X X H H E E E H E H E H Ổn định của nhóm thế X ở o- và pbằng liên hợp cặp electron tự do của X Các nhóm thế hút electron: làm khó cho phản ứng S E , khó nhất ở vị trí  o– và p–. Các nhóm chưa no thiết electron như C=O, C=N… hoặc những nguyên - tố âm điện mạnh không có cặp electron tự do: làm cho phản ứng chậm hơn benzene và phức σ có năng lượng cao hơn phức σ của benzene. Z X Y δ + X Z Y Z X δ Y + H Y Y δ+ H E E H H E E E H bị động hóa mạnh bị động hóa yếu SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ bị động hóa mạnh bị động hóa yếu TRANG 15 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Các nhóm thế bị động như halogen: làm giảm khả năng phản ứng bẳng - hiệu ứng –I, song khi tạo thành phức σ, các halogen lại xuất hiện hiệu ứng liên hợp của cặp electron trên obitan 3p với obitan của cacbon nhân thơm: Cl Cl Cl E H E H E H ổn định bằng liên hợp hay cộng hưởng không có tương tác liên hợp hay cộng hưởng với nguyên tử clo Tương tác này bù trừ cho hiệu ứng –I, nhưng vì hiệu ứng này không hiệu dụng như trường hợp của obitan 2p nên hiệu ứng –I vẫn quyết định hơn. Các nhóm thế hút electron như –CH 2 Cl, –CHCl 2 , –CH 2 CHCl 3 … làm - giảm khả năng phản ứng bằng hiệu ứng –I nhưng có hiệu ứng siêu liên hợp ở phức σ ở vị trí o– và p–. Kết luận: Nhóm đầy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản - ứng S E Ar xảy ra dễ dàng hơn. Nhóm đầy electron càng mạnh thì dễ xảy ra phản ứng S E hơn. - 1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile Trong phản ứng S E , chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tính base hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân electrophile E+ còn quan trọng hơn. Tác nhân E+ là acid Lewis, nghĩa là thiếu electron, có ảnh hưởng tới tốc độ phản ứng cũng như tỷ lệ đồng phân.  Sự ảnh hưởng của tác nhân E+ tới tốc độ phản ứng: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 16 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Nếu tác nhân E+ là axit yếu, nghĩa là thiếu hụt electron ở nguyên tử - cacbon càng nhỏ thì sự khác nhau về tốc độ của tác nhân với benzene và dẫn xuất thế càng lớn. Nếu tác nhân E+ là acid mạnh, nghĩa là sự thiếu electron định chỗ và - mạnh thì sự khác nhau càng nhỏ. Tác nhân này bản thân đã có năng lượng cao cần thiết cho phản ứng không hay ít đòi hỏi sự chuyển electron từ nhóm thế tới trung tâm phản ứng. Khi có E+ mạnh thì ảnh hưởng của nhóm thế trong nhân benzene đến tốc độ phản ứng có giá trị nhỏ. Ví dụ: Bảng 1: tốc độ phản ứng của toluen và benzen bởi các tác nhân khác nhau:  Phản ứng Tốc độ tương đối (k toluen /k benzen ) Chlo hóa 350 Acetylnitrate nitro 30 Ankyl hóa (xt: AlCl 3 ) 1.9 Tác nhân E+ ảnh hưởng tới sản phẩm thế ở vị trí khác nhau trong phân tử chất ban đầu: - Tác nhân E+ giàu năng lượng sẽ tạo thành lượng ortho và para lớn hơn khi có nhóm thế ưu tiên định hướng metha và lượng lớn metha khi có nhóm thế ưu tiên ortho – para. - Tác nhân E+ giàu năng lượng hơn thì tỷ lệ sản phẩm phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế theo quy tác chung. Ngoài ra, tác nhân E+ cũng có khả năng phản ứng ở các vị trí khác nhau gọi là sự lựa chọn của tác nhân. Có thể hình thành quy tắc: khả năng phản ứng càng cao, tính chọn lựa của nó càng nhỏ và ngược lại. Chẳng hạn, tỷ lệ tốc độ phản ứng và tỷ lệ sản phẩm như bảng 2 dựa vào hai chỉ số: - Tính chọn lựa khi tấn công vào toluene so với benzene. - Tính chọn lựa giữ hai vị trí metha và para. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 17 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Bảng 2: Tốc độ tương đối và phân bố sản phẩm thế của toluene và benzene: Phản ứng Tốc độ tương đối Phân bố sản phẩm (k toluene /k benzene ) % metha % para Brom hóa 605 0.3 66.8 Chlo hóa 350 0.5 39.7 Nitro hóa 23 2.8 33.9 Benzoyl hóa 110 1.5 89.3 Vị trí ortho có ảnh hưởng không gian nên mức độ chọn lọc của tác nhân được đánh giá bằng tỷ lệ vị trí ở para và metha. Kết luận: Tác nhân E+ là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene - và dẫn xuất thế càng lớn hơn tác nhân E+ là acid mạnh. Tác nhân E+ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị - trí thế trên vòng benzene càng nhỏ. 1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác: Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân. Ví dụ : khi chloro hóa toluene trong các dung môi được trình bày ở bảng 3. Ta thấy giảm tỷ lệ đồng phân ortho khi chuyển tới dung môi phân cực hơn, chứng tỏ dung môi đã tham gia vào quá trình làm cho trạng thái chuyển tiếp có khó khăn không gian lớn ở vị trí ortho hơn para nên hàm lượng đồng phân ortho giảm: Cl Cl Cl Sol R Cl Sol R H H Cl R + Sol Cl H SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 18 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Bảng 3: phản ứng thế S E của toluen trong một số dung môi khác nhau: Điều kiện k toluene /k benzene % ortho % metha % para Cl 2 , CH 3 COOH, 25oC 344 59.8 0.5 30.7 Cl 2 , CH 3 NO 2 , 25oC 33.6 _ 66.4 74.6 2.2 23.2 14.5 67.8 2.3 29.9 Cl 2 , FeCl 3 , toluene dư 14.8 63.0 2.2 34.8 Cl 2 , AlCl 3 , CH 3 NO 2 63.2 2.0 34.8 2425 ClOH, HClO 4 , H 2 O, 60 25oC Cl 2 , FeCl 3 , CH 3 NO 2 18.3 Kết quả cho thấy: sự thay đổi tốc độ thế chloride trong hai dung môi - Acid acetic: ε = 6.15 - Nitromethan: ε = 37.5 Làm giảm entropi từ –30.4 đến –50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5 đến 5.6 kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi. Ảnh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có hiệu ứng đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức σ. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 19