SỞ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐỒNG NAI
TRƯỜNG THPT CHUYÊN LƯƠNG THẾ VINH
Mã số: ................................
SÁNG KIẾN KINH NGHIỆM
MỘT SỐ VẤN ĐỀ
VỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ
Người thực hiện: TRẦN TUYẾT NHUNG
Lĩnh vực nghiên cứu:
- Quản lý giáo dục
- Phương pháp dạy học bộ môn: Hóa học
- Lĩnh vực khác: .......................................................
Có đính kèm:
Mô hình
Phần mềm
Phim ảnh
Năm học: 2012 – 2013
Hiện vật khác
SƠ LƯỢC LÝ LỊCH KHOA HỌC
I.
THÔNG TIN CHUNG VỀ CÁ NHÂN
1. Họ và tên: TRẦN TUYẾT NHUNG
2. Ngày tháng năm sinh: 25 – 08 – 1982
3. Nam, nữ: Nữ
4. Địa chỉ: 7/77, khu phố 3, phường Tân Hiệp, Biên Hòa, Đồng Nai
5. Điện thoại: 0613825577 (NR); ĐTDĐ: 0918130623
6. E-mail:
[email protected]
7. Chức vụ: Giáo viên
8. Đơn vị công tác: THPT chuyên Lương Thế Vinh
II. TRÌNH ĐỘ ĐÀO TẠO
- Học vị (hoặc trình độ chuyên môn, nghiệp vụ) cao nhất: Thạc sĩ
- Năm nhận bằng: 2009
- Chuyên ngành đào tạo: Lý luận và phương pháp dạy học hóa học
III. KINH NGHIỆM KHOA HỌC
- Lĩnh vực chuyên môn có kinh nghiệm: Hóa học
Số năm có kinh nghiệm: 9 năm
- Các sáng kiến kinh nghiệm đã có trong 5 năm gần đây:
+ Sử dụng multimedia trong dạy học hóa học.
+ Cân bằng axit – bazơ
+ Cân bằng oxi hóa khử
+ Cân bằng trong dung dịch tạo phức
+ Lý luận và phương pháp giải bài tập aminoaxit.
2
MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ
I.
LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Nhân tài có vai trò rất quan trọng trong sự phát triển kinh tế – xã hội. Vì vậy,
để thực hiện thắng lợi công cuộc công nghiệp hoá - hiện đại hoá, đạt được mục tiêu
“dân giàu, nước mạnh”, và đưa nước ta “sánh ngang với các cường quốc năm châu
trên thế giới”, bên cạnh nâng cao dân trí, Đảng và Nhà nước ta luôn chú trọng đến
bồi dưỡng và phát triển nhân tài.
Trong đó, việc phát hiện và bồi dưỡng những học sinh có năng khiếu về các
môn học ngay ở bậc phổ thông là bước khởi đầu quan trọng để xây dựng nguồn
nhân tài tương lai cho đất nước. Nhiệm vụ này phải được thực hiện thường xuyên
trong quá trình dạy học, qua các kỳ thi chọn và bồi dưỡng học sinh giỏi các cấp.
Hàng năm, chúng ta luôn tổ chức các cuộc thi học sinh giỏi môn hoá học để
phát hiện những em có năng khiếu nên việc tổng kết, đúc rút kinh nghiệm bồi
dưỡng học sinh giỏi hoá học là rất cần thiết và mang tính thiết thực, góp phần nâng
cao chất lượng giáo dục.
Trong giảng dạy cũng như trong bồi dưỡng học sinh giỏi, bài tập tổng hợp
hữu cơ có vị trí hết sức quan trọng. Nó không những góp phần giúp học sinh hiểu
rõ về lý thuyết hoá hữu cơ, về thực tế tổng hợp và sản xuất các chất hữu cơ mà hơn
hết là khi giải loại bài tập này, các năng lực tư duy cũng như trí tuệ của học sinh
được nâng cao.
Xuất phát từ những lí do trên, tôi chọn đề tài: “MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ
TỔNG HỢP HỮU CƠ”.
3
II. TỔ CHỨC THỰC HIỆN ĐỀ TÀI
Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ mỗi dây chuyền phản ứng cho ra sản phẩm
thường bao gồm khoảng 15-20 công đoạn hoặc hơn thế nữa. Trong quá trình thực
hiện phản ứng, có thể có trường hợp một tác chất mới được đưa vào để thực hiện
một công đoạn nào đó mà lại tác dụng không mong muốn với một nhóm chức
khác sẵn có trong phân tử, làm biến đổi cấu trúc của chất nền. Như thế, người ta
nhận thấy cần thiết phải bảo vệ những nhóm chức nào có khả năng bị tác chất mới
đưa vào tác dụng và sau đó, khi phản ứng kết thúc, nhóm bảo vệ được tách ra để
tái sinh lại nhóm chức ban đầu. Ví dụ alcohol thường được bảo vệ dưới dạng một
silyl ether tứ cấp và aldehyde dưới dạng một acetal.
R – OH + R’3SiX → R– O – SiR’3
RCH=O + 2R’OH → RCH(OR’)2
Việc gắn nhóm bảo vệ vào một nhóm chức và sau đó tách nhóm bảo vệ ra
làm tăng thêm công đoạn của dây chuyền tổng hợp, và do đó làm giảm hiệu suất
phản ứng chung, tuy nhiên các phản ứng này có hiệu suất rất cao.
Để chọn nhóm bảo vệ cần phải xét ba vấn đề :
- Tính chất của nhóm chức cần phải bảo vệ.
- Các điều kiện phản ứng để nhóm bảo vệ được bền.
Các điều kiện cần thiết để tách nhóm bảo vệ.
1. BẢO VỆ NHÓM HYĐROXYL
Nhóm hydroxyl được bảo vệ bằng cách chuyển thành dẫn xuất không còn
chứa nguyên tử hydrogen của nhóm hydroxyl, để khi đưa tác chất Grignard hay
hợp chất cơ nguyên tố vào môi trường phản ứng, thì nguyên tử hydrogen này
không còn phân hủy anion do các tác chất trên sinh ra. Phương pháp thông
thường dùng để bảo vệ OH là chuyển nhóm OH thành alkyl hoặc silyl ether. Việc
chọn nhóm ether thích hợp tùy thuộc vào khả năng tách nhóm bảo vệ.
Một phương pháp quan trọng để bảo vệ OH là cho nhóm OH tác dụng với
đihydropyran tạo thành tetrahydropyranyl ether (THP) với xúc tác aciđ và sau
4
đó thủy giải ether trong môi trường acid yếu để tái sinh lại nhóm OH. Nhiều
chất xúc tác khác cũng được sử dụng như p-toluensulfonic acid hoặc dẫn xuất
pyridinium.
Gắn nhóm bảo vệ:
H+
+
O
O
ROH
+
+
+
O
RO
+
O
RO
H+
O
H
Tách nhóm bảo vệ :
H+
RO
H2O
+
RO
O
ROH +
O
HO
H
O
Nhóm THP giống như các ketal và acetal khác, bảo vệ được nhóm OH đối
với các tác nhân thân hạch, các hợp chất cơ nguyên tố,các tác chất khử hydride,
các phản ứng oxy hóa và các phản ứng trong môi trường kiềm.
Khi thay 2-propenyl ether cho dihydropyran, phản ứng thủy phân tách
nhóm bảo vệ xảy ra trong điều kiện êm dịu hơn.
CH3
ROH
+
CH2 = C
OCH3
H2O
ROC(CH3)2OCH3
Ethyl vinyl ether cũng rất hữu dụng để bảo vệ nhóm hydroxyl dưới dạng 1ethoxyethyl ether (EE).
Nhóm methoxymethyl (MOM) và p-methoxyethoxymethyl (MEM) được sử
dụng rộng rãi để bảo vệ nhóm OH của alcohol và phenol dưới dạng formaldehyde
acetal. Các nhóm này được đưa vào do tác dụng của muối kiềm của alcohol với
methoxymethyl chloride và (3-methoxyethoxymethy chloride.
5
CH3OCH2Cl
CH3OCH2OR
RO-M+
CH3OCH2CH2OCH2Cl
CH3OCH2CH2OCH2OR
Nhóm bảo vệ MEM được tách ra dễ dàng bởi các Lewis acid, như ZnBr2,
MgBr2, TiCl4, (CH3)2BBr, (CH3)3SiI đều có thể sử dụng được. Trái lại, nhóm
MEM bền hơn nhóm THP trong phản ứng thủy phân acid. Như thế, các nhóm
MEM và THP được sử dụng bổ sung cho nhau để bảo vệ các nhóm OH, khi các
nhóm này đòi hỏi điều kiện khác nhau để khử nhóm bảo vệ.
CH2 = CH
CH2 = CH
CH3COOH, H2O
OMEM
THPO
30oC, 40h
HO
OMEM
Nhóm methylthiomethyl (MTM) cũng được sử dụng để bảo vệ alcohol. Có
nhiều cách gắn nhóm MTM. Alkyl hóa alcoholate do methythiomethyl chloride với
xúc tác ion chloride là phương pháp thường hay sử dụng. Alcohol cũng được
chuyển thành MTM ether do tác dụng của DMSO với sự hiện diện của acetic acid
hoặc với benzoyl peroxide và dimethyl sulfide. Trong hai phương pháp sau có sinh
ra ion methylthiomethylium do sự ion hóa của acyloxysulfonium.
RO-M+
ROH +
+ CH3SCH2Cl
CH3SOCH3
Cl-
CH3COOH
(CH3CO)2O
ROH + (CH3)2S + (PhCO2)2
CH3SCH2OR +
MCl
CH3SCH2OR
CH3SCH2OR
Nhóm MTM được tách ra một cách chọn lọc trong dung dịch nước muối
Ag+ hoặc Hg2+. Trong điều kiện này, các nhóm THP và MOM khá bền. Nhóm
MTM cũng được tách ra do phản ứng với methyl iodide và sau đó thủy giải
muối sulfonium với acetone loãng.
6
Nhóm alkyl đơn giản ít được đùng để bảo vệ alcohol mặc dù nhóm này
được đưa vào khá dễ dàng để bảo vệ, nhưng để tách nó ra cần phải có các tác
chất thân điện tử mạnh như BBr3. Nhóm t-butyl thường được đưa vào do phản
ứng của alcohol với isobutylene có xúc tác acid.
ROH +
CH2 = C(CH3)2
H+
ROC(CH3)3
Nhóm triphenylmethyl (Trityl, Tr) được tách ra dưới điều kiện nhẹ nhàng
hơn nhóm t-butyl nên được sử dụng rộng rãi, nhất là dùng để bảo vệ OH của
carbohydrate. Nhóm này được đưa vào do phản ứng của alcohol với
triphenylmethyl chloride theo cơ chế SN1. Dung dịch acetic acid nóng cũng đủ
để tách nhóm trityl.
Nhóm benzyl cũng được sử dụng để bảo vệ OH vì để cắt đứt C-O ether để
tách nhóm bảo vệ chỉ cần hydrogen giải xúc tác hoặc khử với Na trong dung
dịch NH4OH. Nhóm benzyl được gắn vào alcohol do phản ứng của benzyl
alcohol với trichloroacetonitril cho ra trichloroacetinate để hợp chất này tác
dụng với alcohol.
CH2OH
CH2O
+
CH2O
C
NH
Cl3CCN
CCl3
C
CCl3
NH
CH2OR
+
ROH
+
Cl3C
C
NH2
O
Silyl ether đóng vai trò rất quan trọng để bảo vệ nhóm hydroxyl. Alcohol
được chuyển thành trimethylsilyl (TMS) ether do tác dụng của trimethylsilyl
chloride với sự hiện diện của một amine. t-Butyldimethylsilyl (TBDMS) ether với
cấu trúc kềnh càng tương đối bền với các phản ứng khử hydride và oxy hóa nên
cũng được sử dụng để bảo vệ nhóm OH. Nhóm TBDMS được đưa vào do tác dụng
của alcohol với t-butyldimethylsilyl chloride hoặc triflat vối chất xúc tác amine
tam, sau đó chỉ cần thủy giải để tách TBDMS.
7
Những nhóm kềnh càng hơn và bền hơn TBDMS cũng được sử dụng như
nhóm triisopropylsilyl (TIPS), triphenylsilyi (TPS) và t-butyldiphenylsiìyl
(TBDPS).
Để bảo vệ các diol như 1,2 và 1,3-diol, phản ứng với aldehyde hoặc xeton tạo
ra axetal vòng thường được áp dụng.
Thí dụ:
R
CH
CH
OH
OH
R
R
R'
+
CH3COCH3
+
H
O
O
H3C
CH3
Nhóm isopropylene cũng có thể gắn vào do phản ứng xúc tác acid với 2,2dimethoxypropane.
R
CH
CH2OH
OH
R
OCH3
+
CH3
C
H
CH3
+
O
OCH3
H3C
+
O
2CH3OH
CH3
Nhóm ketal có thể kháng lại các tác nhân thân hạch và tác nhân kiềm nhưng
dễ bị tách ra do dung dịch acid.
Bảo vệ alcohol do nhóm ester đôi khi thuận lợi hơn acetal hoặc ether, đặc biệt
đối với các phản ứng oxy hóa. Acetate và benzoate thông thường được sử dụng và
đưa vào alcohol do phản ứng của alcohol với acetic anhydride và benzoyl chloride
có sự hiện diện của pyridine hoặc một amine tam cấp làm xúc tác. Dùng Nacylimidazolide có thể acyl hóa nhóm OH trực tiếp không cần xúc tác và do có
tính chọn lọc cao nên được dùng cho những hợp chất có chứa nhiều nhóm OH.
Ph
Ph
O
O
O
HO
O
OH
OCH3
O
N
+
Ph
CHCl3
to
N
O
O
O
HO
O
O
O
OCH3
Ph
(78%)
Nhóm ester có thể tách ra dễ dàng do phản ứng thủy giải kiềm. Nhưng nếu
phản ứng thủy giải kiềm không thích hợp, một số acyl đặc biệt khác cần được đưa
8
vào để sau đó tách ra mà không qua phản ứng thủy giải kiềm. Thí dụ trichloroethyl
carbonate ester được đưa vào và sau đó tách ra do phản ứng khử với Zn.
RO C OCH2CCl3
Zn
ROH +
CH2 = CCl2
+ CO2
O
2. BẢO VỆ NHÓM AMINO
Nhóm amino nhất và nhị có tính thân hạch và bị oxy hóa dễ dàng. Nếu các
tính chất này của nhóm amino làm cản trở phần nào quá trình tổng hợp, thì nó cần
phải được bảo vệ.
Phương pháp thông thường là dùng phản ứng acyl hóa, tác chất
carbobenzyloxy (Cbz) được sử dụng rất rộng rãi vì nối C-O của benzyloxy rất dễ
bị cắt đứt trong quá trình hydrogen hóa.
CH2OCNR2
H2 / Pd
O
[HOCNR2]
CO2
+
R2NH
O
Nhóm Cbz cũng có thể được tách ra do sự phối hợp của một Lewis acid như
BF3 và chất thân hạch như dimethyl sulfide hoặc ethyl sulfide.
Nhóm t-butoxycarbonyl (t-Boc) cũng là nhóm bảo vệ amine hữu hiệu.
Nhóm bảo vệ được tách ra với trifluoroacetic acid hoặc p-toluensulfonic acid.
Nhóm t-butoxycarbonyl được đưa vào do phản ứng của amine với
t- butoxypyrocarbonate hay hỗn hợp carbonate ester.
CN
(CH3)3COCOCOC(CH3)3
(CH3)3COCON = CPh
O O
O
t- butoxypyrocarbonate
2-(r-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril
9
Phthalimide được sử dụng để bảo vệ amine nhất vì nhóm này có thể tách ra
dễ dàng với hydrazine.
O
O
NR
+
NH
NH2NH2
+ RNH2
NH
O
O
Phản ứng khử với NaBH4 trong ethanol loãng cũng tách được phthalimide.
Phản ứng bao gồm sự tạo thành một o-hydroxymethylbenzamide trong giai đoạn
khử.
O
H
BH4-
NR
OH
CHO
NR
O
NHR
O
O
BH4CH2OH
O
+
RNH2
NHR
O
O
Do khả năng hút điện tử mạnh của nhóm trifluoromethyl, trifluoroacetamide
được thủy giải dưới điều kiện nhẹ nhàng. Điều này giúp cho nhóm trifluoroacetyl
được sử dụng để bảo vệ amine trong một vài trường hợp.
Ar
CH2
CH COOCH2CH3
Ba(OH)2
Ar
CH2
NHCCF3
CH COOH
NH2
O
Amide cũng có thể tách ra do phản ứng khử từng phần. Nếu phản ứng khử
dừng lại ở giai đoạn carbinolamine, phản ứng thủy giải kế tiếp có thể tách nhóm
bảo vệ để giải phóng amine.
H
R2NCPh
O
R2AlH
R2NCPh
OAlR2
H+
H2O
RNH2
+
PhCHO
10
Trichloroacetamide có thể tách ra do NaBH4 trong alcohol theo cơ chế trên.
Benzamide và các amide đơn giản có thể tách ra do phản ứng khử từng phần của
diisobutyl nhôm hydride.
Các đẫn xuất bis-silyl đang được sử đụng rộng rải để bảo vệ amine nhất. Thí
dụ aniline được chuyển thành disilylazolidine.
H3C
ArNH2
+
(CH3)2SiCH2CH2Si(CH3)2
Ar
100oC
H
H
Si
H3C
(PPh3)3RHCl
+
CH3
N
H3C
(CH3)2SiH
ArNH2
CsF, HMPA
Si
Ar
CH3
Si
CH3
N
(CH3)2SiH
Si
H3C
CH3
Thí dụ : Bảo vệ amine trong dãy tổng hợp peptide.
Polypeptide được tạo thành do nhiều aminoacid giống nhau hoặc khác nhau
qua phản ứng tạo nối peptide -NH-CO-.
H2N CH C
R1
NH CH C
NH CH C
R2
R3
O
O
O
.....
NH CH
COOH
Rn
Theo phương pháp mới tổng hợp polypeptide, nguyên liệu đầu là chloride
acid của một aminoacid hoặc một nhóm chức khác có khả năng acyl hóa cao mà
đầu amino đã được bảo vệ.
Nhóm amino của chloride acid cần phải được bảo vệ để tránh cho nhóm
chloride acid acyl hóa vào chính đuôi amino của nó mà phải acyl hóa phân tử
aminoacid mới được đưa vào. Trong trường hợp này, người ta không thể sử
dụng nhóm acyl để bảo vệ amine, vì sau đó khi khử nhóm bảo vệ acyl bằng phản
ứng thủy giải thì các nối peptide của polypeptide cũng bị đứt.
Người ta thường dùng các nhóm bảo vệ như CF3CO- do nhóm này dễ bị
khử với acid yếu, hoặc nhóm C6H5CH2OCO- vì nhóm này dễ bị khử do phản
ứng hydrogen hóa xúc tác, hoặc đẫn xuất nhóm phthalyl C6H4(CO)2N- vì nhóm
11
này dễ bị khử bởi hydrazine.
Sau đây là một số thí dụ của sự bảo vệ nhóm chức amino trong quá trình
tổng hợp peptide và sau đó khử nhóm bảo vệ.
Thí dụ 1 :
a) Bảo vệ nhóm amino bằng benzyloxycarbonyl :
CH2OH
+ ClCOC2H5
CH2O
O
benzylethylcarbonat
OC2H5 + H2N CH
C
+ HCl
O
Benzyl alcohol
CH2O
OC2H5
C
O
R
OH
C
CH2O
O
C
HN CH
O
R
C
OH + C2H5OH
O
b) Chuyển nhóm carbonyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hơn (chuyển hành
chloride acid):
CH2O
HN CH
C
O
R
PCl5
OH
C
CH2O
O
HN CH
C
O
R
C
Cl
O
c) Ghép cặp thành dipeptide
CH2O
C
HN CH
O
R
C
Cl + H2N CH
O
R'
C
OH
CH2O
O
C
HN CH
O
C
R
O
CH
C
HN
R
O
HN
CH
C
R'
O
OH
d) Khử nhóm bảo vệ:
H2N
CH2O
C
O
HN CH
R
C
O
HN
CH
C
R'
O
OH
H2/ Pd
CH
C
R'
O
OH
Dipeptide
CH3 + CO2
Tiếp tục giống như trên để cho ra dipeptide và polypeptide.
12
Thí dụ 2:
a) Bảo vệ nhóm amino bằng trifluoroacetyl:
(CF3CO)2O + H2N CH
OH
C
R
CF3
C
O
HN CH
O
OH
C
R
O
Aminoacid
b) Chuyển nhóm carboxyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hớn (một
anhydride cồng kềnh) :
CF3
C
HN CH
O
CF3
R
HN CH
C
O
C
R
(CH3)3N
OH
C
CF3
HN CH
C
O
O
+
O- NH(CH3)3 + Cl
C
R
OCH2CH(CH3)2
CF3
O
O
C
O
HN CH
C
+
O- NH(CH3)3
O
R
O
C
C
O
OCH2CH(CH3)2
O
c) Ghép thành một dipeptide :
C
CF3
HN CH
O
C
CF3
R
HN CH
O
R
O
C
O
C
OCH2CH(CH3)2
+
H2N CH
O
C
HN
O
C
R'
CH
C
R'
O
OH
OH
O
+ (CH3)2CHCH2OH + CO2
d) Khử nhóm bảo vệ:
CF3
HN CH
C
O
R
C
HN
CH
O
R'
C
OH
H3O+
H2N
O
CH
C
R
O
HN
CH
C
R'
O
OH
+ CF3COOH
Tiếp tục giống như trên để cho tripeptide, teưapeptide và polypeptide.
Thí dụ 3:
a) Bảo vệ nhóm amino dưới dạng phthaloyl:
O
O
O
O
+
H2N CH
R
C
O
OH
N
O
CH
C
R
O
OH
+ H2 O
13
b) Chuyển nhóm chức carboxyl thành dẫn xuất acyl của dicyclohexylisourea hoạt
động:
O
O
N
O
CH
C
R
O
OH
C6H11N = C = NC6H11
+
N
Dicyclohexylcarbodiimid
CH
C
R
O
O
O C
NHC6H11
NC6H11
c) Ghép thành một dipeptide:
O
N
CH
R
O
CH
C
HN
R
O
O
O C
C
NHC6H11
+
NC6H11
H2N CH
OH
C
R'
O
O
N
O
CH
C
R'
O
OH
NHC6H11
+ C6H11NH C
O
Dicyclohexylurea
d) Khử nhóm bảo vệ:
O
O
N
O
CH
R
C
HN
O
CH
C
R'
O
OH
NH2NH2
NH
NH
+
H2N
CH
C
R
O
O
HN
CH
C
R'
O
OH
Dipeptide
Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptide, tetrapeptide và polypeptide.
Trong trường hợp dây polypeptide chỉ do một aminoacid tạo thành, phương
pháp sau nay được áp dụng:
CH2O
C
O
Cl
+
H2N CH
R
C
CH2O
O
R
CH2Cl +
OH
HN
C
O
O
R
C
OH
O
PCl3
O
O
HN CH
to
CH2O
C
O
HN CH
R
C
Cl
O
Khi đun nóng, anhydrid vòng được mở vòng, phóng thích CO2 và đa phân
hóa.
14
O
R
n
to
O
HN
H2N
CH
C ( HN
CH
R
O
R
O
OH
C )
n-1
O
+ nCO2
Ghi chú :
1. Giống như các aminoacid, polypeptide có tính lưỡng tính và mỗi polypeptide có
điểm đẳng điện riêng.
2. Một số polypeptide có tác dụng sinh lý quan trọng đến cơ thể sống.
Thí dụ : Glutathion đóng vai trò quan trọng trong sự oxy hóa - khử trong
cơ thể là một tripeptide có chứa ba aminoacid là glycine, glutamic acid và
cysteine.
HO
C
CH
O
NH2
CH2CH2
C
HN CH
O
C
HN
CH2 O
CH2 C
OH
O
SH
Glutathion
Trong hóa học protein và polypeptide, công thức phân tử được viết bằng tên
viết tắt của các aminoacid liên kết với nhau.
Thí dụ : Glutathion được viết là: Glu - Cys - Gly.
Gramicidine là một chất kháng sinh được ghi là :
Val
Orn
Leu
Phe
Pro
Pro
Phe
Leu
Orn
Val
Trong đó Val chỉ valine, Orn chỉ ornitine, Leu chỉ leucine, Phe chỉ
phenylalanine và Pro chỉ praline.
15
3. BẢO VỆ NHÓM CARBONYL
Phương pháp tổng quát bảo vệ aldehyde và ketone đốì với phản ứng cộng
thân hạch và phản ứng khử là chuyển các nhóm carbonyl này thành acetal và
ketal với ethylene glycol.
R
C
R
H+
O + HOCH2CH2OH
C
R'
R'
O
+ H 2O
O
Dioxolane
Scandium triflate (trifluoromethylsulfonate) là chất xúc tác hữu hiệu để điều
chế dioxolane.
Dimethyl hoặc diethyl acetal và ketal có thể điều chế một cách thuận lợi đo
phản ứng trao đổi xúc tác acid với một ester hoặc một ketal như 2,2dimethoxypropane.
R
C
O
R
C
R'
+ CH(OCH3)3
H+
OCH3
R
R'
+ HCOOCH3
OCH3
Orthoester
R' + (CH3O)2C(CH3)2
C
H+
OCH3
R
O
C
R'
+ (CH3)2C = O
OCH3
Acetal và ketal được điều chế một cách rất êm dịu do tác dụng của hợp chất
carbonyl với alkoxytrimethylsilane, sử dụng trimethylsilyl triflate làm xúc tác.
R2C = O
+
2R'OSi(CH3)3
(CH3)3SiO2SCF3
R2C(OR')2 + (CH3)3SiOSi(CH3)3
Dioxolane và các ketal acetal khác thường rất bền đối với các tác nhân thân
hạch mạnh bao gồm các tác nhân cơ - kim và các phản ứng chuyển nhượng
hydride. Nhóm bảo vệ carbonyl được khử dễ dàng do phản ứng thủy phân acid
giống như phản ứng thủy phân acetal.
Nếu nhóm bảo vệ carbonyl cần được tách ra mà không phải qua phản ứng
thủy giải acid, người ta thường sử dụng một β-haloalcohol như 3-bromo-l,2dihydroxypropane hoặc 2,2,2-trichloroethanol để tạo ra acetal. Các nhóm bảo vệ
này có thể tách ra do phản ứng khử với Zn theo cơ chế khử β.
16
O
BrCH2
O
OCH2CCl3
R
C
R'
OCH2CCl3
Zn
R
R
Zn
R
THF
R2C = O
C
+
HOCH2CH = CH2
R' + CH2 = CCl2
O
Nhóm bảo vệ carbonyl khác là dẫn xuất 1,3-oxathiolane được điều chế do tác
dụng của carbonyl với mercaptoethanol, xúc tác acid hoặc BF3. Nhóm bảo vệ này
được tách ra do tác dụng của Ni Raney trong alcohol hoặc do tác nhân halogen
hóa nhẹ như chloramines T. Tác nhân này oxy hóa S thành muối chlorosulfonium
nhằm để hoạt hóa vòng cho phản ứng thủy phân mở vòng kế tiếp.
R
R
O
C
-
+ H3C
SO2N
S
R
Cl
Na
R
+
O
C
+
S
H2O
R2C = O
X
X: Cl- hoặc -NSO2Ar
Dithioketal, đặc biệt dithiolane và dithiane vòng, cũng rất hữu hiệu để bảo
vệ carbonyl. Các hợp chất này được điều chế do tác dụng của dithiol tương ứng với
xúc tác Lewis acid như BF3 hoặc (CF3SO3)2Mg hay (CF3SO3)2Zn. Bistrimethylsilyl sulfate với sự hiện diện của SiO2 cũng được sử dụng để điều chế
dithiolane.
Các nhóm bảo vệ dithioacetal hoặc ketal có thể tách ra do các tác chất oxy
hóa x+ để hoạt hóa cho phản ứng thủy giải.
R2C(SR')2
+
X+
R2C
+
SR'
SR'
R2C = S+R'
H2O
R2C
SR'
R2C = O
OH
X
17
4. BẢO VỆ NHÓM ACID
Nếu chỉ có OH của COOH cần được bảo vệ thì có thể sử dụng phản ứng ester
hóa, sau đó thủy giải trong môi trường kiềm để tái sinh lại acid. Nếu cần phải
tránh các điều kiện của phản ứng thủy giải trong môi trường kiềm, có thể sử dụng
t-butyl ester, vì ester này thủy giải dễ dàng trong môi ưường acid, hoặc 2,2,2trichloroethyl ester, vì ester này bị phân tích do tác dụng khử của Zn. Một số ester
khác có thể bị khử do TBAF khan.
Để bảo vệ phần carbonyl của COOH, người ta có thể chuyển nhóm chức này
thành dẫn xuất oxazoline, thông thường nhất là dẫn xuất 4,4-dimethyl được điều
chế do tác dụng của acid với 2-amino-2-methylpropanol hoặc 2,2- dimethy
laziridine.
RCOOH
+
HOCH2C(CH3)2
R
O
2-Amino-2-methylpropanol
RCOOH
+
1-Oxazoline
CH3
HN
2,2-Dimethylaziridine
CH3
C
NH2
H3C
CH3
N
H3C
R
C
CH3
H+
N
O
O
R
CH3
CH3
C
N
Các dẫn xuất dị hoàn này bảo vệ acid đôi với tác chất Grignarđ và các tác
chất cung cấp hydride.
Acid có thể tái sinh do phản ứng thủy giải acid hoặc chuyển thành ester do
phản ứng xúc tác acid với một alcohol thích hợp.
Carboxilic acid cũng có thể được bảo vệ dưới dạng một orthoester. Các
orthoester dẫn xuất từ alcohol đơn giản dễ dàng bị thủy giải và orthoester thông
dụng nhất để bảo vệ acid là 4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octane.
Các orthoester nhị hoàn này có thể được điều chế do phản ứng trao đổi với
một số orthoester khác, hoặc do phản ứng với iminoether, hay do phản ứng chuyển
vị của ester dẫn xuất từ 3-hydroxymethyl-3-methyloxetane.
18
(HOCH2)3CCH3
RCO(OCH3)3
(HOCH2)3CCH3
RCOR'
NH
R
O
O
CH3
O
CH3
BF3
RCHCH2
O
O
Các phương pháp bảo vệ và khử nhóm bảo vệ của acid không thuận lợi bằng của
alcohol và aldehyde. Như thế, nếu cần phải bảo vệ acid, người ta thường chuyển
acid này thành aldehyde hoặc keton hay alcohol, và sau khi phản ứng kêt thúc thì
tiến hành oxy hóa để tái sinh acid trở lại.
BÀI TẬP
Bài 1: Hãy chọn phương pháp tốt nhất để bảo vệ nhóm OH của các chất trong các
chuyển hóa sau :
a) HOCH2C(CH3)2CH2Br
HOCH2C(CH3)2CH2D
b) HOCH2C
HOCH2C
CH
c) H2C = CHC(CH3)2OH
CCH3
BrCH2CH2C(CH3)2OH
Bài 2: Từ 1,3-propandithiol, formaldehyde, các tác chất hữu cơ cần thiết, cùng
với n-BuLi làm xúc tác base, hãy tổng hợp các chất sau :
a) (CH3)2CHCH2CHO
b) PhCH2CHO
c) Cyclopentylcarbaldehyđe
d) Diethyl ketone
e) Ethyl isopropyl ketone
f) Acetophenon
19
Bài 3: Hãy tổng hợp PhCH2CHOHCH2CH2COCH3 từ PhCH2CHO và
BrCH2CH2COCH
Bài 4: Hãy xác định cấu trúc của các chất từ A đến E trong chuỗi các phản ứng
sau:
BrCH2COOEt
+
(CH3)2CHCH2CHO
Zn
A
CrO3 / Py
B
HOCH2CH2OH
C
LiAlH4
E
H3O+
D
Bài 5: Hãy tổng hợp cyclohexancarbaldehyde từ các hợp chất mạch thẳng.
Bài 6: Hãy tiến hành monobrom hóa và mononitro hóa aniline.
Bài 7: Một học sinh tiến hành tổng hợp o-methoxybenzyl alcohol từ o-cresol
theo chuỗi phản ứng sau:
CH3
COOH
OH
Na2Cr2O7
H2SO4
OH
COOCH3
CH2N2 du
OCH3
ether
1. LiAlH4 / ether
2. H+
CH2OH
OCH3
nhưng lại không đạt được kết quả. Bạn hãy nêu điểm sai trong chuỗi tổng hợp trên.
20