Tài liệu Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường type ii tại khoa khám bệnh bệnh viện đa khoa tỉnh bắc ninh

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHAN THỊ HOA PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TYPE II TẠI KHOA KHÁM BỆNH BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH BẮC NINH LUẬN VĂN DƢỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHAN THỊ HOA PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TYPE II TẠI KHOA KHÁM BỆNH BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH BẮC NINH LUẬN VĂN DƢỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: Dƣợc lý - dƣợc lâm sàng MÃ SỐ: CK 60 72 04 05 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGs. Ts Nguyễn Thị Liên Hƣơng Thời gian thực hiện: 7/2018-11/2018 NĂM 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy Hiệu trƣởng, Ban giám hiệu Phòng sau đại học, Bộ môn dƣợc lâm sàng và các thầy cô trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã tận tình giảng dạy, giúp đỡ, hƣớng dẫn tôi trong quá trình học tập tại trƣờng. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành đến PGs.Ts Nguyễn Thị Liên Hƣơng là ngƣời thầy đã dành nhiều thời gian, công sức, trực tiếp hƣớng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban lãnh đạo bệnh viện, tới các đồng nghiệp tại bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập. Cuối cùng tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình, bạn bè những ngƣời luôn động viên chia sẻ và giúp đỡ tôi trong thời gian vừa qua. Xin chân thành cảm ơn! Bắc Ninh, tháng năm 2018 HỌC VIÊN Phan Thị Hoa MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN......................................................................................... 3 1.1. Tổng quan chung về rối loạn lipid máu ................................................................... 3 1.1.1. Lipid máu .............................................................................................................. 3 1.1.2. Lipoprotein ............................................................................................................ 3 1.1.3. Khái niệm rối loạn lipid máu và xơ vữa động mạch ............................................. 4 1.1.4. Phân loại rối loạn lipid máu .................................................................................. 4 1.2. Tổng quan RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ type II ......................................................... 5 1.2.1. Đặc điểm RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ type II ....................................................... 5 1.2.2. Một số nghiên cứu về kháng insulin và RLCH lipid trên BN ĐTĐ type II ......... 6 1.3. Tổng quan các hƣớng dẫn điều trị RLLPM ............................................................. 7 1.3.1. Một số hƣớng dẫn điều trị RLLPM chung ............................................................ 7 1.3.2. Một số hƣớng dẫn điều trị RLLPM trong các hƣớng dẫn điều trị ĐTĐ type II . 15 1.4. Các thuốc điều trị RLLPM ..................................................................................... 17 1.4.1. Dẫn chất statin ..................................................................................................... 17 1.4.2. Dẫn chất của acid fibric....................................................................................... 20 1.4.3. Các thuốc điều trị RLLPM khác ......................................................................... 23 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 25 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu............................................................................................. 25 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................................................ 25 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .............................................................................................. 25 2.1.3. Mẫu nghiên cứu .................................................................................................. 25 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu........................................................................................ 26 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................. 26 2.2.2. Phƣơng pháp thu thập số liệu .............................................................................. 26 2.2.3. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................... 27 2.2.4. Phƣơng pháp xử lý số liệu ................................................................................... 29 2.2.5. Căn cứ sử dụng để phân tích kết quả trong nghiên cứu ...................................... 29 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................. 33 3.1. Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân RLLPM, đái tháo đƣờng type II điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh, bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh .......................................... 33 3.1.1. Đặc điểm chung của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ................................ 33 3.1.2. Chức năng gan, thận của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ......................... 34 3.1.3. Khảo sát đặc điểm bệnh lý RLLPM của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu .. 35 3.1.4. Khảo sát chỉ số đƣờng huyết của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ............. 36 3.1.5. Khảo sát chỉ số HA của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ........................... 37 3.1.6. Khảo sát việc tuân thủ tái khám của BN ............................................................. 37 3.2. Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên BN ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh qua theo dõi 3 tháng điều trị liên tục ................................................ 38 3.2.1. Phân tích danh mục thuốc điều trị RLLPM trong nghiên cứu ............................ 38 3.2.2. Phân tích sử dụng thuốc RLLPM tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0)........... 39 3.2.3. Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM qua 3 tháng điều trị (thời điểm T1, T2, T3) ........................................................................................................... 43 3.2.4. TTT bất lợi giữa thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác trong đơn .............. 46 3.2.5. Tác dụng không mong muốn của thuốc .............................................................. 48 3.2.7. Phân tích tính phù hợp trong giám sát ADR trên gan của statin ......................... 49 3.3. Đánh giá hiệu quả kiểm soát lipid máu, đƣờng huyết, huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị ................................................................................................................. 50 3.3.1. Kiểm soát lipid máu sau 3 tháng, 6 tháng điều trị............................................... 50 3.3.2. Kiểm soát đƣờng huyết sau 3 tháng, 6 tháng điều trị.......................................... 52 3.3.3. Kiểm soát huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị ................................................ 53 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .......................................................................................... 55 4.1. Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân rối loạn lipid máu, đái tháo đƣờng type II điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh, bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh .................... 55 4.1.1. Đặc điểm chung của Bệnh nhân .......................................................................... 56 4.1.2. Chức năng gan, thận của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ......................... 56 4.1.3. Đặc điểm bệnh lý RLLPM của BN nghiên cứu .................................................. 56 4.1.4. Đặc điểm về chỉ số đƣờng huyết của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ....... 58 4.1.5. Đặc điểm chỉ số huyết áp của BN ....................................................................... 59 4.1.6. Đặc điểm tuân thủ tái khám của BN ................................................................... 59 4.2. Tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên BN ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh qua theo dõi 3 tháng liên tục ............................................................................... 59 4.2.1. Danh mục thuốc điều trị RLLPM trong nghiên cứu ........................................... 59 4.2.2. Phân tích sử dụng thuốc RLLPM tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0)........... 60 4.2.3. Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh tại thời điểm T1, T2, T3. .......................................................... 66 4.2.4. TTT bất lợi giữa các thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác trong đơn. ...... 68 4.2.5. Tác dụng không mong muốn của thuốc. ............................................................. 69 4.2.6. Phân tích tính phù hợp trong giá sát ADR trên gan của statin. ........................... 70 4.3. Đánh giá hiệu quả kiểm soát lipid máu, đƣờng huyết và HA sau 3 tháng, 6 tháng điều trị ................................................................................................................. 70 4.3.1. Kiểm soát lipid máu sau 3 tháng, 6 tháng điều trị : ............................................ 70 4.3.2. Kiểm soát đƣờng huyết máu sau 3 tháng, 6 tháng điều trị :................................ 71 4.3.3. Kiểm soát huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị ................................................ 72 4.4. Hạn chế của đề tài .................................................................................................. 72 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................... 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT ADA ACC/AHA American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đƣờng Hoa kỳ) American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines ADR Adverse Drug Reaction ALAT Alanin Amino Transferase Apo Apolipoprotein ASAT Aspartat Amino Transferase ASCVD Bệnh xơ vữa động mạch lâm sàng BN Bệnh nhân BB Thuốc chẹn Beta-adrenergic BTM Bệnh tim mạch BYT Bộ Y tế CCĐ Chống chỉ định CĐ Chỉ định CKD Bệnh thận mãn CKCa Thuốc chẹn kênh calci CL-Cr Độ thanh thải creatinin CM Chylomicron CT Cholesterol CTTA Thuốc đối kháng với thụ thể Angiotensin II DL Lipoprotein tỷ trọng trung gian (Intermediate density lipoprotein - Cholesterol) ĐTĐ Đái tháo đƣờng ĐMV Động mạch vành EMC ESC/EAS FPG Electronic Medicines Compendium (Thông tin hƣớng dẫn sử dụng thuốc của Anh European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)  Fast Plasma Glucose (đƣờng máu lúc đói) HA Huyết áp HbA1C Glycosylated Haemoglobin ( Hemoglobin gắn glucose) HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol HMG-CoA reductase β hydroxy - β metyl - glutaryl CoA- reductase HTMHVN Hội tim mạch học Việt Nam IDF International Diabetes Federation (Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế) LCAT Lecithin-cholesterol-acyl-transferase LDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol LP Lipoprotein MLCT Mức lọc cầu thận NMCT Nhồi máu cơ tim PĐ Phác đồ PL Phospholipid RLLPM Rối loạn lipid máu SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) TB Giá trị trung bình TDKMM Tác dụng không mong muốn TG Triglycerid THA Tăng huyết áp TKTƢ Thần kinh trung ƣơng ULN Giới hạn trên của enzym gan ở mức bình thƣờng UCMC Thuốc ức chế men chuyển angiotentensin VLDL Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (Very low density Lipoprotein Cholesterol) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại rối loạn lipoprotein máu theo Fredrickson/WHO ........................... 4 Bảng 1.2. Phân loại RLLPM theo Hiệp hội xơ vữa Châu Âu ......................................... 5 Bảng 1.3. Bốn nhóm BN hƣởng lợi từ liệu pháp statin................................................... 7 Bảng 1.4. Khuyến cáo mục tiêu điều trị đối với LDL-C................................................. 9 Bảng 1.5. Khuyến cáo điều trị tăng LDL-C bằng thuốc ............................................... 10 Bảng 1.6. Liệu pháp statin và các mức hạ LDL-C ........................................................ 10 Bảng 1.7. Khuyến cáo dùng thuốc điều trị Triglycerid tăng ......................................... 11 Bảng 1.8. So sánh hƣớng dẫn ACC/AHA 2013 (ATP IV) và hƣớng dẫn ESC/EAS, HTMHVN 2015 ............................................................................................................ 14 Bảng 1.9. Hƣớng dẫn điều trị RLLPM của ADA 2017 ............................................... 16 Bảng 1.10. So sánh dƣợc động học và tác dụng hạ LDL-C, TG và tăng HDL-C của các statin ....................................................................................................................... 18 Bảng 1.11. Một số nghiên cứu lâm sàng lợi ích khi điều trị RLLPM của các statin .... 20 Bảng 1.12. Một số đặc điểm dƣợc động học của nhóm fibrat ...................................... 21 Bảng 1.13. Một số thuốc điều trị RLLPM khác ........................................................... 23 Bảng 2.1. Quy trình thu thập thông tin bệnh nhân ........................................................ 27 Bảng 2.2. Đánh giá enzym gan .................................................................................... 29 Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới tính, thời gian mắc bệnh ĐTĐ và bệnh mắc kèm của bệnh nhân nghiên cứu ................................................................................................... 33 Bảng 3.2. Đặc điểm enzym gan của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu .................. 34 Bảng 3.3. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân ..................................................... 35 Bảng 3.4. Đặc điểm chỉ số lipid máu của BN ............................................................... 36 Bảng 3.5. Khảo sát chỉ số HbA1C, FPG của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ..... 37 Bảng 3.6. Chỉ số huyết áp của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ........................... 37 Bảng 3.7. Danh mục các thuốc điều trị RLLPM sử dụng trong nghiên cứu................. 38 Bảng 3.8. Phác đồ sử dụng thuốc điều trị RLLPM tại thời điểm T0 ............................ 39 Bảng 3.9. Phân tích việc sử dụng thuốc điều trị RLLPM trên nhóm bệnh nhân đạt và chƣa đƣợc LDL-C mục tiêu .......................................................................................... 40 Bảng 3.10. Sử dụng thuốc RLLPM trên BN có tăng TG>5,62 mmol/l ........................ 41 Bảng 3.11. Phân tích sử dụng thuốc RLLPM trên BN có tăng enzym gan .................. 42 Bảng 3.12. Phân tích sử dụng thuốc fenofibrat trên BN có chức năng thận suy giảm . 42 Bảng 3.13. Phân tích việc sử dụng thuốc rosuvastatin trên BN có chức năng thận suy giảm ........................................................................................................................ 43 Bảng 3.14. Số lần thay đổi phác đồ thuốc điều trị RLLPM sau 3 tháng điều trị ......... 43 Bảng 3.15. Các PĐ thuốc điều trị RLLPM đƣợc sử dụng tại thời điểm T1, T2, T3..... 44 Bảng 3.16. Phân tích tính hợp lý khi thay đổi phác đồ tại thời điểm T3 ...................... 45 Bảng 3.17. Phân tích chỉ số LDL-C của BN không đƣợc sử dụng thuốc điều trị RLLPM tại thời điểm T1, T2, T3 .................................................................................. 46 Bảng 3.18. Tỷ lệ BN gặp tƣơng tác thuốc trong đơn .................................................... 47 Bảng 3.19. Mức độ tƣơng tác thuốc trên BN nghiên cứu ............................................. 47 Bảng 3.20. Các cặp tƣơng tác thuốc trong đơn ............................................................ 47 Bảng 3.21. Các tác dụng không mong muốn gặp phải trong quá trình điều trị ............ 48 Bảng 3.22. Phân tích tính phù hợp trong giám sát ADR trên gan của Statin................ 49 Bảng 3.23. Kiểm soát LDL-C sau 3 tháng, 6 tháng điều trị ........................................ 50 Bảng 3.24. Kiểm soát TG sau 3 tháng, 6 tháng điều trị ................................................ 51 Bảng 3.25. Kiểm soát HDL-C sau 3 tháng, 6 tháng...................................................... 51 Bảng 3.26. So sánh cholesterol giữa các thời điểm ...................................................... 52 Bảng 3.27. Kiểm soát đƣờng huyết sau 3 tháng, 6 tháng điều trị ................................. 53 Bảng 3.28. Kiểm soát huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị........................................ 54 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Hƣớng dẫn ACC-AHA/ATP IV ...................................................................... 8 Hình 1.2. Hƣớng dẫn theo dõi và xử lý men gan trong quá trình điều trị..................... 12 Hình 2.1. Lƣu đồ tổng hợp kết quả số lƣợng BN trong mẫu nghiên cứu qua các thời điểm ............................................................................................................................... 26 Hình 3.1. Phân loại các type RLLPM của BN .............................................................. 35 Hình 3.2. Tỷ lệ BN tuân thủ tái khám qua các tháng .................................................... 38 Hình 3.3. Mô tả LDL-C tại các thời điểm ..................................................................... 50 Hình 3.4. Mô tả TG tại các thời điểm ........................................................................... 51 Hình 3.5. Mô tả HDL-C tại các thời điểm .................................................................... 52 ĐẶT VĂN ĐỀ Tần suất mắc bệnh đái tháo đƣờng (ĐTĐ) ngày càng gia tăng trên toàn thế giới. Theo thống kê năm 2017, xấp xỉ 425 triệu ngƣời mắc ĐTĐ trong đó 95% là ĐTĐ type II và ƣớc tính đến năm 2045, con số này sẽ tăng đến khoảng 629 triệu với phân nửa số đó không đƣợc chẩn đoán, đem lại gánh nặng y tế nặng nề đặc biệt là các nƣớc có thu nhập trung bình và kém [28]. Mặc dù đến nay đã có nhiều bƣớc tiến trong điều trị nhƣng do vấn đề đô thị hóa nhanh chóng, chế độ ăn uống không lành mạnh và lối sống lƣời vận động ĐTĐ vẫn là một trong những bệnh lý chuyển hóa phức tạp ảnh hƣởng nghiêm trọng nhất đến tỉ lệ tử vong và tàn phế trong cộng đồng, trong đó biến chứng tim mạch là nguyên nhân hàng đầu. Nguy cơ mắc bệnh mạch vành (BMV) ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2-4 lần so với những bệnh nhân không ĐTĐ và có đến 70% số bệnh nhân cuối cùng đều tử vong do nguyên nhân này [38] [22]. Trong các bệnh lý thƣờng đi kèm ĐTĐ, rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hình thành và phát triển của xơ vữa động mạch, cả bệnh ĐMV [28]. Bệnh ĐMV và các bệnh lý xơ vữa động mạch là nguyên nhân gây tử vong chính ở các nƣớc phát triển. Trên thế giới, nhiều nghiên cứu cho thấy tần suất rất lớn bệnh nhân mắc RLLPM trong quần thể ĐTĐ type II. Tại Việt Nam, thống kê của nhiều tác giả về tỷ lệ gặp RLLPM ở những bệnh nhân đái tháo đƣờng là rất cao chiếm tỷ lệ trên 60%, với thời gian mắc bệnh càng dài thì tỷ lệ có RLLPM càng nhiều [12] [19]. Mặc dù đã có rất nhiều bằng chứng chứng minh lợi ích rõ ràng của việc kiểm soát tốt RLLPM trong giảm tử vong và biến cố tim mạch ở các bệnh nhân mắc ĐTĐ nhƣng RLLPM vẫn chƣa đƣợc quan tâm đúng mức và điều trị đầy đủ, do đó hiệu quả kiểm soát vẫn chƣa thực sự cao. Nghiên cứu CEPHEUS khu vực châu Âu (Centralized Pan-European survey on the Undertreatment of hypercholeSterolemia) cho thấy 42,6% bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc hạ lipid máu ở châu Âu không đạt mục tiêu LDL-C [41]. Ở châu Á thông tin về việc dùng thuốc hạ lipid máu cũng nhƣ về tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-C còn ít ỏi. Theo kết quả của nghiên cứu REALITY-Asia (Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy in 1 Asia) đƣợc thực hiện tại 6 nƣớc châu Á và công bố gần đây, chỉ có 48% bệnh nhân đạt đƣợc mục tiêu LDL-C theo hƣớng dẫn của Chƣơng trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia Hoa Kỳ [39]. Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh là bệnh viện đa khoa hạng I với quy mô 1.000 giƣờng. Hiện tại bệnh viện quản lý hơn 1.500 bệnh nhân ngoại trú ĐTĐ type II, trong số đó có rất nhiều bệnh nhân phải sử dụng thuốc điều trị RLLPM. Tuy nhiên chƣa có nghiên cứu cụ thể nào đƣợc thực hiện để đánh giá về việc sử dụng thuốc cũng nhƣ hiệu quả kiểm soát RLLPM. Vì vậy để góp phần nâng cao chất lƣợng điều trị RLLPM cho bệnh nhân điều trị ngoại trú và để hạn chế các nguy cơ biến chứng cũng nhƣ hậu quả của bệnh tim mạch, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường type II tại khoa Khám bệnh Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh” với các mục tiêu sau: Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân rối loạn lipid máu, đái tháo đƣờng type II điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh, bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh Mục tiêu 2: Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân ĐTĐ type II tại khoa Khám bệnh qua theo dõi 3 tháng điều trị liên tục Mục tiêu 3: Đánh giá hiệu quả kiểm soát lipid máu, đƣờng huyết và huyết áp sau 3 tháng, 6 tháng điều trị 2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan chung về rối loạn lipid máu 1.1.1. Lipid máu Lipid là tiền thân của một số hormon và acid mật, là chất truyền tín hiệu ngoại bào và nội bào. Các lipid chính có mặt trong huyết tƣơng là acid béo, triglycerid (TG), cholesterol (CT) và phospholipid (PL). Các lipid này không tan không nƣớc, để lƣu thông trong huyết tƣơng chúng phải tồn tại ở dạng phức hợp hòa tan là lipoprotein với các thành phần protein đặc hiệu gọi là apolipoprotein (Apo) [26]. 1.1.2. Lipoprotein Lipoprotein ngoài thành phần protein còn có các thành phần khác nhƣ phospholipid, TG, CT. Lipoprotein có dạng hình cầu, các phân tử lipid và protein đƣợc liên kết với nhau chủ yếu bằng liên kết Vander Wal. Trong phân tử lipoprotein, apolipoprotein và phospholipid chiếm phần vỏ ngoài, rồi đến cholesterol tự do ở phía sau. Phần trung tâm gồm triglycerid và cholesterol ester hóa không phân cực. Phần vỏ gồm phospholipid và apolipoprotein phân cực, đảm bảo tính hòa tan của lipoprotein trong huyết tƣơng[26]. Lipoprotein đƣợc chuyển hóa theo hai con đƣờng ngoại sinh và nội sinh với sự tham gia của các enzym LPL (lipoprotein lipase), HL (hepatic lipase) và LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase[26]. * Lipoprotein đƣợc phân thành 5 loại theo tỷ trọng tăng dần nhƣ sau: chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL), lipoprotein tỷ trọng cao (HDL). Đặc điểm của các loại lipoprotein Chylomicron (CM): đƣợc tạo thành từ lipid thức ăn hấp thu qua niêm mạc ruột. Chức năng chính của CM là vận chuyển triglycerid và cholesterol ngoại sinh (từ thức ăn) tới gan. VLDL: giàu TG (50-60%), đƣợc tạo thành chủ yếu ở gan có vai trò vận chuyển TG nội sinh cho mô mỡ, sau khi đƣợc phân hủy bởi emzym lipase chúng giải phóng ra TG, chúng tăng tỷ trọng hình thành IDL và LDL. 3 IDL: là loại lipoprotein có tỷ trọng ở giữa VLDL và LDL, còn gọi là VLDL tàn dƣ. LDL: là sản phẩm thoái hóa của VLDL trong máu, LDL chứa nhiều cholesterol. LDL giúp vận chuyển phần lớn cholesterol (70%) từ gan tới các mô thông qua thụ thể LDL trên bề mặt tế bào. HDL: đƣợc tổng hợp phần lớn ở gan. HDL chứa nhiều protein, chức năng chính của HDL là vận chuyển ngƣợc các phân tử cholesterol từ các mô ngoại vi về gan [26]. 1.1.3. Khái niệm rối loạn lipid máu và xơ vữa động mạch Rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn (tăng CT hoặc tăng TG, hoặc tăng LDL-C, hoặc giảm HDL-C…). RLLPM thƣờng đƣợc phát hiện cùng lúc với mội số bệnh lý tim mạch - nội tiết chuyển hóa. Đồng thời RLLPM cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh lý này [1]. Xơ vữa động mạch là sự tích đọng cholesterol dƣới lớp áo trong của động mạch làm thành mạch dày lên (thu hẹp lòng mạch), tiếp đó là sự lắng đọng calci đƣa đến thoái hóa, loét, sùi do thiếu nuôi dƣỡng và làm mô xơ phát triển tại chỗ, sự loét và sùi khiến nội tâm mạc mất sự trơn nhẵn, tạo điều kiện cho tiểu cầu bám vào và khởi động quá trình đông máu (gây tắc mạch), xơ vữa là bệnh của các mạch tƣơng đối lớn (nhiều lớp áo) [13]. 1.1.4. Phân loại rối loạn lipid máu * Năm 1965, Fredrickson phân RLLPM thành 5 kiểu, sau này đƣợc phát triển và bổ sung thêm bằng cách tách kiểu II thành 2 kiểu IIa và IIb [25]. Bảng 1.1. Phân loại rối loạn lipoprotein máu theo Fredrickson/WHO Type I IIa IIb III IV V Loại lipoprotein tăng Chylomicron LDL LDL và VLDL Cấu trúc bất thƣờng của LDL VLDL Chylomicron và VLDL 4 Thành phần lipid tăng Triglycerid Cholesterol Triglycerid và Cholesterol Triglycerid và Cholesterol Triglycerid Triglycerid và Cholesterol * Phân loại theo lipid máu (De Gennes) Theo De Gennes, Hiệp hội xơ vữa Châu Âu, RLLPM đƣợc chia thành tăng cholesterol, tăng triglycerid và tăng hỗn hợp, cách phân loại này đơn giản và dễ áp dụng trên lâm sàng hơn. Bảng 1.2. Phân loại RLLPM theo Hiệp hội xơ vữa châu Âu [35] Các chỉ số CT (mmol/L) LDL-C (mmol/L) TG (mmol/L) Tăng Cholesterol (type IIa) ≥ 5,2 Tăng TG (type IV) < 5,2 Tăng lipid máu hỗn hợp (type IIb) ≥ 5,2 Hoặc ≥ 3,4 Và < 3,4 Hoặc ≥ 3,4 < 1,88 ≥ 1,88 ≥ 1,88 1.2. Tổng quan RLLPM ở bệnh nhân đái tháo đƣờng type II 1.2.1. Đặc điểm RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ type II Tình trạng kháng insulin, rối loạn bài tiết insulin có vai trò quan trọng trong cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ mà gián tiếp bởi lipase nhạy cảm hocmon (HSL: Hormon-sensitive lipase). Sự hoạt hóa HSL đƣợc kích thích bởi cathecholamin dẫn tới giải phóng acid béo vào bào tƣơng. Trong tình trạng kháng insulin do béo, insulin không ngăn đƣợc HSL, sự thủy phân lipid xảy ra không kìm hãm đƣợc, làm tăng nồng độ acid béo. Tăng sản xuất VLDL tại gan: VLDL là dạng vận chuyển chính của TG. Acid béo từ huyết tƣơng đƣợc este béo trở lại thành glycerid tại gan. Tăng sản xuất VLDL do tăng TG từ acid béo trong tuần hoàn có thể là lý do quan trọng nhất trong rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ type II. Giảm thanh thải VLDL: hoạt động của LDL ở ĐTĐ type II thƣờng bình thƣờng, nhƣng giảm thanh thải VLDL do tăng sản xuất VLDL. LDL trở nên bão hòa ở nồng độ triglycerid 150-250 mg/dl (1,7-2,9 mmol/l) làm mất sự thanh thải phù hợp của VLDL. Tăng nồng độ IDL, LDL dạng nhỏ đặc, IDL đƣợc chuyển hóa bởi men lipase của gan tạo thành LDL. Hoạt động của men lipase của gan tăng ở bệnh nhân ĐTĐ type II có lẽ tham gia vào quá trình biến đổi LDL thành LDL nhỏ đặc. 5 Biến đổi quá mức của lipoprotein vữa xơ trong thành mạch. Tế bào macrophage tăng bắt giữ lƣợng lipoproten oxy hóa, tạo thành tế bào bọt. Chuyển hóa lipoprotein không bình thƣờng của lipoprotein sau ăn, đặc biệt sau bữa ăn nhiều mỡ, chylomicron đƣợc tổng hợp từ ruột nhanh chóng đƣợc chuyển hóa thành chylomicron remmants (giống thành phần của IDL) và đƣợc thanh thải ở gan. Chylomicron tăng ở bệnh nhân ĐTĐ, gợi ý bệnh xơ vữa động mạch có thể tham gia của hiện tƣợng sau ăn. [22] Nhƣ vậy bộ ba bất thƣờng: tăng TG, giảm HDL và tăng các tiểu phân LDL nhỏ đậm đặc là đặc trƣng của rối loạn chuyển hóa lipid gặp ở bệnh nhân đái tháo đƣờng type II [37]. Trong khi đó đái tháo đƣờng type I lại ít có những bất thƣờng về chuyển hóa lipid cho đến khi xuất hiện biến chứng thận, làm tăng cholesterol toàn phần, LDL-C, TG, lipoprotein (a) và giảm HDL-C [2]. 1.2.2. Một số nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh nhân ĐTĐ type II Các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy có tới 70 - 100% bệnh nhân ĐTĐ type II là có bất thƣờng một hay nhiều thành phần lipid máu. Nghiên cứu của Haffner và cộng sự (1991) đã chứng minh các yếu tố liên quan đến sự kháng insulin nhƣ béo phì, ĐTĐ type II, THA, tăng TG, tăng CT và giảm HDL-C [40]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Kim Lƣơng (2001) nghiên cứu đặc điểm biến đổi thành phần lipoprotein ở bệnh nhân ĐTĐ type II và bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát, tình trạng kháng insulin ở cả hai nhóm bệnh nhân này và đƣa ra chỉ số nguy cơ tƣơng đối của các thông số lipid với biến chứng mạch máu cho kết quả BN có ĐTĐ không có THA tăng TG và giảm HDL-C; BN có ĐTD và THA tăng CT, TG, Apo B, BN tăng HA đơn thuần tăng Apo B, tăng tỷ số Apo B là đặc điểm chung của 3 nhóm. Cả 3 nhóm BN có hàm lƣợng insulin máu và chỉ số kháng insulin tăng rõ rệt giữa các nhóm (p<0,001). Bệnh nhân có biến chứng vi mạch (biến chứng thận, biến chứng võng mạc) có đặc điểm tăng tỷ số CT/HDL-C. Bệnh nhân có biến chứng mạch máu lớn có tăng CT, TG, Apo B, tỷ số CT/Apo B, giảm tỷ số Apo AI/Apo B [18]. 6 Nguyễn Thị Thu Hƣơng và Vũ Thị Thanh Huyền (2015) nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân cao tuổi đái tháo đƣờng type II cho kết quả có 80,3% BN có RLLPM, tỷ lệ bệnh nhân RLLPM giảm dần theo tuổi, nồng độ CT và LDL-C trung bình ở nữ giới cao hơn nam giới, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Nồng độ TG trung bình ở cả hai giới không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) [14]. 1.3. Tổng quan các hƣớng dẫn điều trị rối loạn lipid máu 1.3.1. Một số hướng dẫn điều trị RLLPM chung Nhìn chung, các hƣớng dẫn điều trị RLLPM hiện nay đều nhấn mạnh tầm quan trọng của giảm LDL-C để dự phòng biến cố tim mạch. Tuy vậy, các tiếp cận để giảm LDL-C lại khác nhau, đƣợc chia thành 2 hƣớng khuyến cáo: thứ nhất là tiếp cận theo mục tiêu LDL-C để điều trị RLLPM và mục tiêu điều trị đƣợc xác định, điều chỉnh theo mức nguy cơ tim mạch toàn thể của bệnh nhân, thứ hai là xác định nhóm đối tƣợng hƣởng lợi từ việc điều trị bằng thuốc dựa trên các kết quả thử nghiệm lâm sàng. RLLPM có thể biểu hiện nhiều dạng. Tăng LDL-C đƣợc quan tâm nhiều nhất do có nhiều bằng chứng lâm sàng và đều thống nhất rằng giảm LDL-C có thể dự phòng nguyên phát và thứ phát biến cố tim mạch [30][33] * Hƣớng dẫn của ACC-AHA/ATP IV (2013) [50] ACC/AHA 2013 đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch xơ vữa 10 năm theo thang điểm Pooled Cohort Equations (Phụ lục 1). Từ đó phân thành 4 nhóm BN hƣởng lợi từ statin và đƣa ra chiến lƣợc điều trị cụ thể. Bảng 1.3. Bốn nhóm BN hƣởng lợi từ liệu pháp statin Nhóm 1 Nhóm 2 Nhóm 3 Có bệnh TMXV (hội chứng vành cấp, nhồi máu cơ rim, đau thắt ngực ổn định, bệnh mạch vành hoặc mạch máu khác đã đƣợc tái tƣới máu, đột quỵ, tai biến mạch máu não thoáng qua, các bệnh mạch máu ngoại biên do căn nguyên xơ vữa) liệu pháp statin dùng cho nhóm đối tƣợng này là nhằm phòng ngừa thứ phát. LDL-C ≥ 190 mg/dL dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát BTMXV. ĐTĐ tuổi 40-75 và có LDL-C 70-189 mg/dL và chƣa có biểu hiện của bệnh tim mạch xơ vữa dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát BTMXV. 7 Không có ĐTĐ, có nguy cơ BTMXV trong 10 năm tới ≥ 7,5% , Nhóm 4 mức LDL: 1,8-4,9 mmol/l dùng statin nhằm mục đích phòng ngừa tiên phát BTMXV. Chiến lƣợc điều trị nhƣ sau: Nhóm bệnh nhân hƣởng lợi ích từ statin trong dự phòng bệnh tim mạch xơ vữa. BN hiện tại đang không điều trị hạ Cholesterol, ƣớc tính nguy cơ tim mạch xơ vữa 10 năm mỗi 4-6 năm trên các bệnh nhân tuổi 40-75 chƣa có bệnh tim mạch xơ vữa hoặc đái tháo đƣờng trên lâm sàng và có LDL trong khoảng 70-189 mg/dl (khoảng 1,8-5 mmol/l) BN<=75 tuổi statin có cƣờng độ cao (statin có cƣờng độ trung bình nếuBN không dung nạp statin cƣờng độ mạnh Có Bệnh TMXV lâm sàng Statin cƣờng độ trung bình BN> 75 tuổi hoặc nếu BN không dung nạp với statin cƣờng độ mạnh Không Có Bệnh nhân lớn > 21 tuổi và phù hợp với điều trị bằng statin LDL-C >=190 mg/dL Statin cƣờng độ cao (statin cƣờng độ trung bình nếu bệnh nhân không dung nạp với statin cƣờng độ mạnh Không Có Statin cƣờng độ trung bình ĐTĐ * Ƣớc tính nguy cơ tim mạch xơ vữa 10 năm >=7,5 %, statin cƣờng độ mạnh Không Ƣớc tính nguy cơ tim mạch xơ vữa 10 năm sử dụng phƣơng trình Pooled Cohort Statin cƣờng độ mạnh, mong muốn giảm LDL-C>=50% Statin cƣờng độ trung bình đến mạnh Nguy cơ >=7,5 % Statin cƣờng độ trung bình, mong muốn giảm LDL-C 30 % đến <50 % Có Không Lợi ích dự phòng bệnh TMXV bằng liệu pháp statin có thể không đƣợc rõ ràng nhƣ các nhóm BN khác, cân nhắc các YTNC kèm theo ảnh hƣởng đến nguy cơ TMXV và lợi ích phòng ngừa so với nguy cơ tiềm tàng của tác dụng ngoại ý, khả năng tƣơng tác thuốc và lựa chọn của BN đối với liệu pháp statin * Độ tuổi 10-75 tuổi Hình 1.1. Hƣớng dẫn ACC-AHA/ATP IV 8 * Hƣớng dẫn của Hội tim mạch học Việt Nam 2015 [6] và ESC/EAS 2016 [35]. Hƣớng dẫn của Hội tim mạch học Việt Nam 2015 và ESC/EAS 2016 sử dụng thang điểm SCORE dự báo tỉ lệ mắc BTM gây tử vong trong 10 năm. Thang điểm SCORE có 2 biểu đồ riêng cho nhóm các nƣớc nguy cơ cao (chủ yếu là các nƣớc Tây Âu) và nhóm các nƣớc nguy cơ thấp (chủ yếu là các nƣớc Đông Âu). Tại Việt Nam, sử dụng bảng cho nhóm có nguy cơ thấp. (Phụ lục 2) Thang điểm Score giúp phân tầng nguy cơ tim mạch, từ đó xác định LDL-C mục tiêu cần đạt để xem xét chọn loại statin với liều phù hợp với mức LDL-C mục tiêu. Bảng 1.4. Khuyến cáo về mục tiêu điều trị đối với LDL-C Khuyến cáo Nhóm Mức chứng cứ I A I B IIa A IIa C Ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch rất cao (BTM, ĐTĐ type II, ĐTĐ type I có tổn thƣơng cơ quan đích, CKD trung bình - nặng hoặc điểm SCORE >=10 %, mục tiêu LDL-C là <1,8 mmol/l (khoảng 70 mg/dl và hoặc giảm 50% LDL-C khi không thể đạt mục tiêu điều trị Ở bệnh nhân có nguy cơ rất cao nhƣ bệnh nhân sau hội chứng vành cấp thì mục tiêu là < 1,8 mmol/l (khoảng 70 mg/dl) và tốt hơn nữa là đạt đến mức 1,3 mmol/l (khoảng 53 mg/dl) Ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (các yếu tố nguy cơ đơn độc tăng rõ rệt, điểm 5 ≤ Score < 10 %) nên xem xét mục tiêu LDL-C <2,5 mmol/l (khoảng 100 mg/dl) Ở những đối tƣợng có nguy cơ trung bình (điểm Score >1% đến <=5%) nên mục tiêu LDL-C <3,0 mmol/l (khoảng 115 mg/dl) Khuyến cáo điều trị tăng LDL-C bằng thuốc: 9