Tài liệu Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị bệnh basedow giai đoạn tấn công tại bệnh viện nội tiết tỉnh bắc giang năm 2016

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGA PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH BASEDOW GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TỈNH BẮC GIANG NĂM 2016 LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGA PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH BASEDOW GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TỈNH BẮC GIANG NĂM 2016 LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: Dược lý – Dược lâm sàng MÃ SỐ: CK 60 72 04 05 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.Đào Thị Vui Thời gian thực hiện: từ 15/5/2017 đến 20/9/2017 HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hoàn thành khóa luận này tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành đến Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và các Bộ môn Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi đến các Thầy, Cô trong bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội lời cảm ơn chân thành về sự tâm huyết trong mỗi bài giảng, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS. Đào Thị Vui – Trưởng bộ môn Dược lực, trường Đại học Dược Hà Nội người thầy đã hướng dẫn, dạy dỗ và truyền đạt cho tôi nhiều tri thức, kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận. Tôi xin chân thành cảm ơn tới Ban giám đốc, Phòng khám và tập thể cán bộ Bệnh viện Nội tiết tỉnh Bắc Giang đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi tiếp cận tài liệu và đóng góp những ý kiến để tôi hoàn thành nhiệm vụ. Xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè tôi, những người đã luôn bên tôi, ủng hộ, khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận. Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2017 Nguyễn Thị Nga MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3 1.1. Bệnh Basedow ..................................................................................................3 1.1.1. Đặc điểm dịch tễ học ..................................................................................3 1.1.2. Khái niệm về bệnh Basedow ......................................................................3 1.1.3. Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh...........................................................4 1.1.4. Triệu chứng của bệnh .................................................................................7 1.1.5. Điều trị ......................................................................................................14 1.2. Thuốc điều trị ..................................................................................................17 1.2.1. Các thuốc sử dụng trong điều trị giai đoạn tấn công ................................17 1.2.2. Các phác đồ điều trị giai đoạn tấn công ...................................................17 1.2.3. Một số công trình nghiên cứu trong nước liên quan đến bệnh Basedow. 27 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................29 2.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................29 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ...............................................................................29 2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................................29 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................29 2.2.1. Phương pháp thu thập số liệu: ..................................................................29 2.2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................30 2.3. Tiêu chí phân tích dùng trong nghiên cứu ......................................................30 2.3.1. Phác đồ điều trị giai đoạn tấn công ..........................................................30 2.3.2. Kết quả điều trị: ........................................................................................31 2.4. Phương pháp xử lý số liệu ..............................................................................31 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................33 3.1. Khảo sát một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .........................33 3.1.1. Giới tính và tuổi........................................................................................33 3.1.2. Các triệu chứng lâm sàng .........................................................................34 3.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng ........................................................................36 3.2. Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị bệnh basedow giai đoạn tấn công tại Bệnh viện Nội tiết tỉnh Bắc Giang ....................................................................37 3.2.1. Tình hình sử dụng thuốc điều trị trong mẫu nghiên cứu ..........................37 3.2.2. Các phác đồ điều trị bệnh basedow ..........................................................39 3.3. Phân tích hiệu quả điều trị bệnh basedow giai đoạn tấn công tại Bệnh viện Nội tiết tỉnh Bắc Giang ..........................................................................................43 3.3.1. Biến đổi một số triệu chứng lâm sàng ở người bệnh trước và sau khi điều trị.........................................................................................................................43 3.3.2. Biến đổi một số triệu chứng cận lâm sàng ở người bệnh trước và sau khi điều trị .................................................................................................................45 3.3.3. Biến đổi kết quả điện tâm đồ ở người bệnh trước và sau khi điều trị ......46 3.3.4. Biến đổi hình ảnh siêu âm tuyến giáp ở người bệnh trước và sau khi điều trị.........................................................................................................................46 Chƣơng 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................48 4.1. Khảo sát một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .........................48 4.1.1. Giới tính và tuổi........................................................................................48 4.1.2. Các triệu chứng lâm sàng .........................................................................49 4.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng ........................................................................50 4.2. Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị bệnh basedow giai đoạn tấn công tại Bệnh viện Nội tiết tỉnh Bắc Giang ....................................................................50 4.2.1. Tình hình sử dụng thuốc điều trị trong mẫu nghiên cứu ..........................50 4.2.2. Các phác đồ điều trị bệnh basedow ..........................................................53 4.3. Phân tích hiệu quả điều trị bênh basedow giai đoạn tấn công tại Bệnh viện Nội tiết tỉnh Bắc Giang ..........................................................................................56 4.3.1. Biến đổi một số triệu chứng lâm sàng ở người bệnh trước và sau khi điều trị.........................................................................................................................56 4.3.2. Biến đổi một số triệu chứng cận lâm sàng ở người bệnh trước và sau khi điều trị. ................................................................................................................56 4.3.3. Biến đổi kết quả điện tâm đồ ở người bệnh trước và sau khi điều trị ......56 4.3.4. Biến đổi hình ảnh siêu âm tuyến giáp ở người bệnh trước và sau khi điều trị.........................................................................................................................57 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................................................58 1.KẾT LUẬN...........................................................................................................58 2.KIẾN NGHỊ..........................................................................................................60 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AMPc AMV vòng (3’5’ Adenosine Monophosphate cyclic) ADR Phản ứng bất lợi của thuốc BN Bệnh nhân BSD Basedow BTU Benzylthiouracil CBZ Carbimazole Ck/ph Chu kì/ phút CHCS Chuyển hóa cơ sở ĐT Điều trị EPS Yếu tố gây lồi mắt (Exophthalmos producing substance) FT3 T3 tự do (Free Tri iodothyronin) FT4 T4 tự do (Free Thyroxin) HLA – DR Human Leukocyte antigen – D - related KGTH Kháng giáp tổng hợp IgG Globulin miễn dịch của cơ thể (Immuno Globulin G) IRMA Phương pháp miễn dịch phóng xạ không cạnh tranh (Radio metricimuno assay ) IFNγ Interferon gamma LNHT Loạn nhịp hoàn toàn LATS Chất kích thích tuyến giáp hoạt động kéo dài (Long Acting Thyroid Stimulator) MMI Methimazole MTU Methyl thiouracil PXĐ Phản xạ đồ PTU Propylthiouracil SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGPT Serum Glutamic Pyruvic Transaminase SA Siêu âm RIA Radioimmuno assay TSH Hormon kích thích tuyến giáp (Thyroid – Stimulating Hormon) TS Tế bào lympho T ức chế (T supperssor) TRAb Kháng thể kháng thụ thể TSH (TSH – recepter antibodies) Th Tế bào lympho T hỗ trợ (T helper) TSAb Kháng thể kích thích thụ thể TSH (TSH Stimulating antibodies) T3 Tri iodothyronin T4 Thyroxin TGAb Kháng thể Thyroglobulin (Thyroglobulin Antibody) TPOAb Kháng thể Thyroperoxidase (Thyroid Peroxidase Antibody) TDKMM Tác dụng không mong muốn DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại độ lớn của tuyến giáp theo Tổ chức Y tế Thế Giới .....................9 Bảng 1.2 Mức độ tổn thương mắt trong bệnh Basedow ...........................................11 Bảng 1.3 Liều thuốc KGTH giai đoạn tấn công của bệnh Basedow ........................20 Bảng 1.4 Các thuốc chẹn β giao cảm .......................................................................22 Bảng 1.5 Thuốc kháng giáp và liều thường dùng .....................................................26 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ...........................................................33 Bảng 3.2 Bướu mạch .................................................................................................34 Bảng 3.3 Triệu chứng nhiễm độc giáp ......................................................................35 Bảng 3.4 Triệu chứng mắt .........................................................................................36 Bảng 3.5 Triệu chứng cận lâm sàng ..........................................................................37 Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc theo danh mục quy định ..........................38 Bảng 3.7 Các phác đồ điều trị ...................................................................................39 Bảng 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi thuốc KGTH .....................................................40 Bảng 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc đúng liều quy định...................................41 Bảng 3.10 Sự thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị ...........................................42 Bảng 3.11 Triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị .............................................43 Bảng 3.12 Sự thay đổi hormon tuyến giáp trước và sau điều trị ..............................45 Bảng 3.13 Các dấu hiệu bệnh lý ở người bệnh Basedow trên điện tâm đồ trước và sau ĐT .......................................................................................................................46 Bảng 3.14 Biến đổi hình ảnh tuyến giáp thể hiện qua hình ảnh siêu âm trước và sau khi ĐT .......................................................................................................................46 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow ........................................................6 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Basedow là một trong những bệnh lý cường giáp thường gặp trên lâm sàng với các biểu hiện chính: nhiễm độc giáp kèm bướu giáp lớn lan tỏa, lồi mắt và tổn thương ở ngoại biên. Bệnh Basedow mang nhiều tên gọi khác nhau: bệnh Graves, bệnh Parry, bướu giáp độc lan tỏa, bệnh cường giáp tự miễn. Nhờ sự tiến bộ của miễn dịch học, ngày càng nhiều kháng thể hiện diện trong huyết tương người bệnh được phát hiện, vì thế hiện nay bệnh được xếp vào nhóm bệnh liên quan tự miễn. Bệnh Basedow ảnh hưởng rất lớn tới sức khỏe, tâm lý cũng như ngoại hình của người bệnh do đặc điểm chung của bệnh là: bướu cổ, gầy sút, run tay, lồi mắt, mạch nhanh, tính tình thay đổi hay cáu gắt, nóng nảy... Phác đồ điều trị nội khoa bệnh Basedow bao gồm giai đoạn điều trị tấn công và giai đoạn điều trị duy trì. Với bệnh nhân lần đầu phát hiện bệnh với những biểu hiện đặc trưng điển hình của bệnh ảnh hưởng rất lớn tới cuộc sống của bệnh nhân thì việc điều trị bệnh bằng thuốc trong 6 tới 8 tuần trong giai đoạn tấn công rất quan trọng. Do hiện nay phác đồ điều trị không chỉ sử dụng các thuốc kháng giáp tổng hợp mà còn phối hợp các thuốc khác nhằm khắc phục các triệu chứng đi kèm để giúp bệnh nhân sớm lấy lại cân bằng trong cuộc sống. Do thời gian điều trị bệnh kéo dài nên kết quả điều trị phụ thuốc rất nhiều vào sự nỗ lực của bản thân người bệnh và của cán bộ y tế. Với tiêu chí nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân hiện nay vấn đề chẩn đoán và phát hiện bệnh, sử dụng thuốc và tuân thủ phác đồ điều trị để đạt kết quả cao trong điều trị bệnh Basedow là vấn đề được Ngành y tế đặc biệt quan tâm. Bắc Giang là một tỉnh thuộc vùng Đông Bắc Việt Nam. Đặc điểm địa hình miền núi và trung du có đồng bằng xen kẽ. Dân số toàn tỉnh Bắc Giang có gần 1,6 triệu người với mật độ gấp 1,7 lần mật độ bình quân của cả nước. Trên địa bàn Bắc Giang có 6 dân tộc cùng sinh sống, trong đó đông nhất là người Kinh chiếm 88,1% (theo điều tra dân số ngày 01/4/2009) [36]. Về kinh tế, tốc độ tăng trưởng kinh tế mức bình quân chung của cả nước, nền kinh tế của tỉnh cơ bản vẫn là thuần nông. Cơ sở vật chất kỹ thuật hạ tầng còn thiếu và thấp do đó ảnh hưởng tới việc chăm sóc bảo vệ sức khỏe nhân dân trong tỉnh. Hiện nay những nghiên cứu về tình hình điều 1 trị Basedow ở Bắc Giang mới chỉ có một công trình nghiên cứu về bệnh mắt trên bệnh nhân Basedow. Để góp phần theo dõi tình hình sử dụng, đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị bệnh Basedow góp một phần tăng hiệu quả điều trị căn bệnh tại giai đoạn tấn công, là một dược sĩ đang công tác tại tỉnh Bắc Giang chúng tôi chọn đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị bệnh Basedow giai đoạn tấn công tại Bệnh viện Nội tiết tỉnh Bắc Giang năm 2016”. Mục tiêu của đề tài: 1. Khảo sát một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 2. Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị bệnh Basedow giai đoạn tấn công 3. Phân tích hiệu quả điều trị bệnh Basedow giai đoạn tấn công Từ đó có những đề xuất với bệnh viện nhằm nâng cao chất lượng điều trị bệnh Basedow giai đoạn tấn công. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Bệnh Basedow 1.1.1. Đặc điểm dịch tễ học Basedow là một bệnh nội tiết hay gặp ở Việt Nam thường có nhất trong các bệnh nội tiết. Thường gặp ở nữ nhiều hơn nam tới 80% các trường hợp, tỷ lệ bị bệnh ở nữ và nam là 9/1, bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi, thường phụ nữ lứa tuổi 20 -50, gặp ở trẻ em < 10 tuổi [8], [15]. Bệnh chiếm tới 45,8% các bệnh nội tiết và 2,6% các bệnh nội khoa điều trị tại bệnh viện Bạch Mai [18]. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc Basedow chiếm 0,02% - 0,4% dân số. Trong khi đó, theo Tunbridge và cộng sự (1977) ở Anh: bệnh trội ở nữ. Khoảng 19,0/1000 ở nữ và chỉ có 1,6/1000 ở nam.Tỷ lệ mới nhất hàng năm từ 2 -3 ca/1000 ở nữ [10]. 1.1.2. Khái niệm về bệnh Basedow Định nghĩa: Bệnh Basedow được đặc trưng với tuyến giáp to lan tỏa, nhiễm độc hormon giáp, bệnh mắt và thâm nhiễm hốc mắt, đôi khi có thâm nhiễm da [6]. Bệnh có nhiều tên gọi khác nhau, tuỳ theo từng châu lục từng quốc gia như bệnh Graves, bệnh Basedow, bệnh bướu giáp lan tỏa do nhiễm độc. Cường chức năng tuyến giáp hay cường giáp là thuật ngữ để chỉ tình trạng tuyến giáp tăng tổng hợp và giải phóng hormon. Khi nồng độ hormon tuyến giáp lưu hành trong máu tăng cao sẽ tác động gây rối loạn chức năng của các cơ quan và tổ chức trong cơ thể dẫn đến nhiễm độc hormon tuyến giáp [6]. Nhiễm độc giáp là thuật ngữ để chỉ những biểu hiện sinh hóa, sinh lý của cơ thể gây ra do dư thừa nồng độ hormon tuyến giáp lưu hành trong máu. Phân loại nguyên nhân bệnh Basedow [6]: Nguyên nhân gây cường giáp do tăng sự kích thích. Nguyên nhân gây nhiễm độc giáp do tăng tổng hợp hormon kéo dài. 1.1.2.1. Chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt  Chẩn đoán xác định[6], [15] Tuy bệnh Basedow có nhiều triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, song chuẩn đoán xác định dựa vào một số triệu chứng chủ yếu sau: Bướu tuyến giáp to lan tỏa (hoặc hỗn hợp). 3 Mắt lồi. Nhịp tim nhanh thường xuyên. Các triệu chứng về thần kinh, tinh thần và cơ: Mệt mỏi, nóng bức, ra nhiều mồ hôi, ăn uống nhiều, sút cân, dễ cáu gắt rối loạn giấc ngủ, yếu hoặc liệt cơ chu kỳ, run tay. Thay đổi hormon: tăng nồng độ T3, T4 hoặc FT3, FT4, giảm nồng độ TSH. Tăng độ tập trung I131 tại tuyến giáp TRAb dương tính hoặc tăng nồng độ.  Chuẩn đoán phân biệt[6], [15]: Bướu nhân độc (bệnh Plummer) Viêm tuyến giáp bán cấp có cường giáp Viêm tuyến giáp Hashimoto Tình trạng giảm trương lực thần kinh tuần hoàn Lao phổi. 1.1.2.2. Các thể lâm sàng bệnh Basedow [6], [15] Bệnh Basedow ở trẻ em và tuổi trưởng thành Bệnh Basedow ở người cao tuổi Bệnh Basedow ở phụ nữ có thai Thể bệnh theo triệu chứng lâm sàng: Thể tim, thể tăng trọng lượng, thể suy mòn hay còn gọi là thể vô cảm, thể tiêu hóa, thể giả liệt chu kỳ, thể rối loạn tâm thần, thể theo triệu chứng sinh hóa. 1.1.3. Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh 1.1.3.1. Yếu tố nguy cơ  Các yếu tố khởi phát: - Yếu tố tâm thần: Quan trọng bậc nhất là chấn thương tâm thần, các stress (đặc biệt ở người lớn), theo một số thống kê trên thế giới, tỷ lệ của yếu tố này lên tới 40 – 90% các trường hợp. Các giai đoạn đặc biệt trong đời sống sinh dục của phụ nữ, chiếm tới 25% các trường hợp. Người ta cho rằng có thể có vai trò của rối loạn về nội tiết tố nữ [18]. 4 - Yếu tố nhiễm trùng: bệnh Basedow có thể phát sinh sau một nhiễm trùng đường hô hấp, viêm họng, viêm mũi xuất tiết. Bệnh nhân Basedow hay có tiền sử mắc các bệnh dị ứng như eczema, hen phế quản [6]. - Các yếu tố khác ít gặp: u vùng hố yên và vùng dưới đồi, chấn thương do tai nạn hoặc do phẫu thuật sọ não. Ngoài ra dùng iod hoặc thuốc có chứa iod liều cao kéo dài có thể gây bệnh iod – Basedow..Do nhiễm phóng xạ [18].  Các yếu tố bẩm chất: Bệnh xảy ra nhiều ở nữ, có thể gặp ở mọi lứa tuổi, ít gặp hơn ở trẻ em và người trên 60 tuổi. Cơ địa thần kinh - tâm thần là cơ địa sẵn có các rối loạn thần kinh thực vật thuộc loại cường giao cảm, cơ địa này hay gặp ở nữ. Tỷ lệ các gia đình có nhiều người bị bệnh tuyến giáp thay đổi tuỳ theo các thống kê thay đổi từ 25 – 60% [6], [18]. - Miễn dịch: Theo Mac kenzie, ở bệnh nhân bị tăng năng giáp có một cơ địa bẩm chất dễ sinh ra một dòng tế bào lympho có khả năng tạo kháng thể kích thích tuyến giáp. Delzant G. phát hiện gần 50% số bệnh nhân tăng năng giáp có tiền sử mắc bệnh dị ứng (ban, eczema, hen, không dung nạp thuốc, bệnh có viêm: viêm họng tái diễn, viêm cầu thận, viêm khớp dạng thấp…) có tính chất những bệnh tự miễn dịch [23]. - Môi trường sống: Ở các nước phát triển, dân thành thị (đặc biệt là ở các nhà máy) bị bệnh Basedow nhiều hơn ở nông thôn. 1.1.3.2. Cơ chế bệnh sinh Từ khi phát hiện ra bệnh Basedow (1840) đến nay đã có nhiều giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của bệnh. Hiện nay dưới ánh sáng của miễn dịch học, người ta biết rằng bệnh được sinh ra do cơ chế tự miễn dịch [33] [6], [12], [15], [18]. Năm 1956, Adams và Purves đã phát hiện huyết thanh của nhiều bệnh nhân bị bệnh Basedow có một chất kích thích tuyến giáp của chuột lang kéo dài hơn so với kích thích tuyến giáp của TSH, chất đó được các tác giả gọi là “chất kích thích kéo dài” LATS. Sau này đã xác định nó là một immunoglobulin G (IgG) [20], [31]. Ngày nay người ta chỉ thấy rằng những kháng thụ thể TSH, không chỉ kích thích mà còn có tác dụng ức chế tác động của TSH. Cả kháng thể kích thích và 5 kháng thể ức chế tuyến giáp đều được gọi chung là kháng thể kháng thụ thể tiếp nhận TSH (TRAb), có thể xác định các kháng thể này bằng định lượng ức chế, sự gắn của TSH với thụ thể của nó nằm trên màng tế bào tuyến giáp [29], [34]. Người ta chứng minh được rằng, cường chức năng tuyến giáp trong Basedow thực sự là do TRAb. Sau khi gắn với thụ thể TSH, kháng thể này tác động giống như chất chủ vận TSH, kích thích hoạt động của adenyl cyclase tạo nên AMP vòng. Ngoài tác dụng kéo dài, đáp ứng của tế bào tuyến giáp giống như đáp ứng đối với TSH [21], [29]. Có thể cho rằng những tình trạng nhiễm độc hormon tuyến giáp trước đây tồn tại nay mất đi đã phản ánh tính vượt trội của các TRAb ức chế so với các TRAb kích thích. Mặt khác sự mất đi các yếu tố kích thích trong huyết thanh ở bệnh nhân nhiễm độc hormon tuyến giáp đã được điều trị cho phép nghĩ đến sự thuyên giảm hoặc ổn định lâu dài của bệnh. Sự diễn đạt lạc chỗ kháng nguyên HLA – DR trên bề mặt màng nền của tế bào tuyến giáp là điều kiện tiên quyết để khởi động bệnh tuyến giáp tự miễn. Hình 1.1 Sơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow Nguồn: theoVolpe R.1992 [33] Do sự thiếu hụt của cơ quan đặc hiệu về chức năng tế bào lympho T ức chế ( T suppressor – Ts), các yếu tố môi trường (stress, nhiễm khuẩn, thuốc, chấn thương...) có thể là nguyên nhân giảm số lượng và chức năng Ts làm thiếu hụt tế bào lympho 6 T ức chế cơ quan đặc hiệu, kết quả là giảm sự ức chế các quần thể của tế bào lympho T hỗ trợ trực tiếp các cơ quan tuyến giáp (Th – T helper). Các lympho T hỗ trợ đặc hiệu này khi có mặt các monocyte và kháng nguyên đặc hiệu thì một mặt đã sản xuất ra γ – interferon (IFNγ), mặt khác kích thích lymphocyte B đặc hiệu sản xuất ra kháng thể kích thích tuyến giáp(TSAb). TSAb tăng tổng hợp hormon tuyến giáp và làm tăng khả năng trình diện kháng nguyên tuyến giáp, IFNγ là nguồn gốc của hiện tượng trình diện kháng nguyên HLA – DR trên bề mặt tế bào tuyến giáp, tác dụng này sẽ tăng lên nhờ TSAb và TSH. Kết quả là các tế bào tuyến giáp trở thành các tế bào trình diện kháng nguyên, vì vậy sẽ tham gia vào kích thích các tế bào lympho T hỗ trợ đặc hiệu duy trì mãi quá trình bệnh. Mặc khác, các hormon giáp tiết quá nhiều sẽ tác động lên tổng thể các tế bào lympho T ức chế cả về số lượng và chức năng của chúng, hơn nữa về sau sẽ kích thích các tế bào lympho T hỗ trợ. Tuy nhiên nếu không có sự bất thường về các tế bào lym pho T ức chế đặc hiệu, vòng luẩn quẩn liên tục sẽ không xảy ra [15]. 1.1.4. Triệu chứng của bệnh 1.1.4.1. Lâm sàng[6], [15], [18] Lâm sàng của bệnh Basedow được biểu hiện bằng sự thay đổi chức năng ở nhiều cơ quan do hiện tượng dư thừa hocmon tuyến giáp trong đó các cơ quan ảnh hưởng rõ nét nhất bao gồm: hệ thần kinh, tim mạch, cơ, quá trình chuyển hóa. Lâm sàng của những thay đổi trên được biểu hiện bằng tình trạng được gọi là nhiễm độc giáp.  Nhiễm độc hormon tuyến giáp: - Rối loạn điều hòa nhiệt: cảm giác sợ nóng, da nóng và sốt nhẹ 37,5oC 38oC. Khi khám bàn tay bệnh nhân thấy có các đặc điểm: ấm, ẩm và như mọng nước - bàn tay “ Basedow”. - Rối loạn chuyển hóa: uống nhiều, khát tăng lên có khi dẫn tới tiểu nhiều ở mức độ nào đó. Đa số sút cân nhanh. Khoảng 50% bệnh nhân có các triệu chứng rối loạn tiêu hóa: tiêu chảy không kèm theo đau quặn, 5 -10 lần/ngày. Các triệu chứng tiêu hóa là do tăng nhu động ruột và giảm chức năng tiết của các tuyến thuộc ống 7 tiêu hóa. Tăng tiết hormon tuyến giáp đưa đến loạn dưỡng lipit, protit trong gan, giảm hoạt tính của nhiều men gan. - Biểu hiện tim mạch: + Rối loạn chức năng tim mạch là những thay đổi sớm, rõ nét nhất khi bị Basedow. Hormon tuyến giáp ảnh hưởng đến chức năng tim mạch thông qua 3 cơ chế chủ yếu: Hormon tuyến giáp trực tiếp tác động lên tế bào cơ tim, tương tác giữa hormon tuyến giáp và hệ thần kinh giao cảm, tác động trực tiếp lên tim thông qua sự thay đổi tuần hoàn ngoại vi và tăng tiêu thụ oxy ở ngoại biên. + Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng tim mạch có thể chia thành các hội chứng sau: Hội chứng tim tăng động: Các biểu hiện như hồi hộp đánh trống ngực, nhịp tim nhanh thường xuyên gặp ở hầu hết người bệnh. Tần số tim dao động trong khoảng 100-140 chu kì/phút. Mạch quay nảy mạnh, căng. Tăng huyết áp tâm thu còn huyết áp tâm trương bình thường hoặc giảm. Điện tim thường có tăng biên độ các sóng P, R, T. Hội chứng suy tim: Rối loạn huyết động là biểu hiện thường gặp và xuất hiện sớm, nếu rối loạn huyết động nặng và kéo dài sẽ dẫn đến suy tim. Tuy vậy do có tăng cung lượng tim nên triệu chứng suy tim thường nghèo nàn, không điển hình. Rung nhĩ: Là biến chứng hay gặp do nhiễm độc giáp. Lúc đầu chỉ là cơn kịch phát ngắn, sau đó xuất hiện thường xuyên. Trên điện tim thấy đáp ứng thất nhanh, biên độ các sóng f, R cao có thể kèm theo cuồng động nhĩ. Rung nhĩ có thể tự hết khi điều trị người bệnh về bình giáp. Hội chứng mạch vành: Tăng cung lượng tim lâu ngày sẽ làm cho tim phì đại, nhất là đối với thất trái và làm cho công của cơ tim tăng lên, dẫn đến tăng nhu cầu về oxy đối với cơ tim.. Cơn đau thắt ngực sẽ giảm đi hoặc khỏi hẳn sau khi bệnh nhân trở về trạng thái bình giáp. - Thần kinh, tinh thần, cơ: 8 + Triệu chứng thần kinh - tinh thần là những biểu hiện sớm và dễ nhận biết: Biểu hiện bằng tình trạng bồn chồn, tính tình thay đổi, dễ cáu gắt, xúc động, giận dữ. Có thể đau đầu, chóng mặt, sợ ánh sáng, rối loạn giấc ngủ, mệt mỏi, giảm khả năng lao động. Rối loạn vận mạch như đỏ mặt từng lúc, toát mồ hôi. Run tay tần số cao, biên độ nhỏ, thường ở đầu ngón, có thể run lưỡi, môi, đầu, chân. Rối loạn tâm thần có thể xảy ra nhưng rất hiếm. + Biểu hiện tổn thương cơ có thể ở các mức độ khác nhau. Có thể mỏi cơ, yếu cơ, đau cơ, nhược cơ và liệt cơ. Tổn thương hay gặp ở bệnh nhân nam giới. Liệt cơ chu kỳ do nhiễm độc giáp thường gặp ở những thể Basedow nặng, bệnh kéo dài. Nếu mức độ nặng có thể liệt hoàn toàn tất cả các cơ.  Bƣớu tuyến giáp - Tuyến giáp to ở các mức độ khác nhau, có đặc điểm bướu lan tỏa (đôi khi hỗn hợp), mật độ mềm, thùy phải thường lớn hơn thùy trái, không có biểu hiện của viêm tuyến giáp trên lâm sàng. Bướu có tính chất của bướu mạch: có rung miu khi sờ, khi nghe có tiếng thổi tâm thu hoặc tiếng thổi liên tục. - Bướu có thể to vòng quanh khí quản (bướu hình nhẫn) dễ chèn ép gây khó thở; có thể nằm sau xương ức, cá biệt có trường hợp nằm ở gốc lưỡi. - Phân loại độ lớn của tuyến giáp theo Tổ chức Y tế Thế Giới Bảng 1.1 Phân loại độ lớn của tuyến giáp theo Tổ chức Y tế Thế Giới Độ Đặc điểm 0 Không có bướu tuyến giáp. IA Mỗi thùy tuyến giáp to hơn đốt 1 ngón cái của người bệnh nhân. Sờ nắn được. IB Khi ngửa đầu ra sau nhìn thấy tuyến giáp to. Bướu sờ nắn được. II Tuyến giáp to, nhìn thấy ở tư thế bình thường và ở gần. Bướu nhìn thấy được. III Bướu tuyến giáp rất lớn, nhìn thấy dù ở xa. Bướu lớn làm biến dạng cổ.  Bệnh lý mắt do Basedow [6], [15] Khoảng 50% người bệnh Basedow có biểu hiện mắt trên lâm sàng. Bệnh mắt là biểu hiện điển hình, đặc trưng của cơ chế tự miễn ở người bệnh Basedow. - Cơ chế bệnh sinh bệnh mắt do Basedow có thể tóm tắt như sau: 9 Cơ chế bệnh sinh của lồi mắt trong bệnh Basedow chưa hoàn toàn được sáng tỏ. Yếu tố quyết định trong cơ chế bệnh sinh của triệu chứng này là vai trò của chất kích thích tuyến giáp kéo dài LATS và yếu tố gây lồi mắt EPS được tiết ra từ tuyến yên với một lượng khá lớn. Các tự kháng thể, nhất là TRAb sau khi hình thành sẽ kết hợp với thyroglobulin hoặc tế bào lympho Th tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể lưu hành trong máu tới hốc mắt. Tại đó, phức hợp này kết hợp với các cơ hốc mắt và tổ chức sau nhãn cầu gây ra hiện tượng viêm. Hậu quả của quá trình viêm là hiện tượng phù nề, giữ nước, ứ đọng các muco polysaccharid và các acid có tính hút nước mạnh như acid hyaluronic, acid chondrohytinsulfuric gây cản trở lưu thông dòng máu tĩnh mạch, tăng sinh tổ chức liên kết, thâm nhiễm các tế bào lympho và tương bào (plasmocyt). Cơ chế chủ yếu của lồi mắt là tăng sinh thâm nhiễm, phù tổ chức sau nhãn cầu, viêm và thâm nhiễm các cơ vận nhãn dẫn đến tăng áp lực sau nhãn cầu, đẩy nhãn cầu ra phía trước gây lồi mắt, xơ hóa các cấu trúc ngoài nhãn cầu (giảm lực giữ nhãn cầu ở vị trí sinh lý) do vậy lồi mắt sẽ khó hồi phục. - Đặc điểm lồi mắt ở người bệnh Basedow: Lồi mắt có thể xuất hiện cả hai bên, 10 - 20 % trường hợp lồi mắt một bên. Lồi mắt có thể xuất hiện không song hành với bệnh chính. Độ lồi mắt phụ thuộc vào yếu tố chủng tộc và yếu tố dân tộc, dao động từ 17 – 22 mm. Độ lồi mắt trung bình của người Việt Nam là 12 ± 1,7 mm (Mai Thế Trạch – 1996)[28]. Lồi mắt kèm theo phù mi mắt, phù và xung huyết giác mạc. Về tiến triển, lồi mắt có thể giảm hoặc hết khi người bệnh trở về bình giáp song nhiều trường hợp sẽ duy trì lâu dài. - Triệu chứng bệnh mắt do Basedow: + Triệu chứng cơ năng thường là cảm giác chói mắt, cộm như có bụi bay vào mắt, chảy nước mắt. + Lồi mắt có thể kèm theo phù nề mi mắt, kết mạc, giác mạc, xung huyết giác mạc, đau khi liếc mắt, xuất hiện nhìn đôi, nặng có thể gây mất thị lực (mù). + Viêm thâm nhiễm các cơ vân nhãn làm xuất hiện một số dấu hiệu rối loạn trương lực cơ thần kinh của các cơ này dẫn đến rối loạn hội tụ nhãn cầu hai bên, khe 10