Tài liệu Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn gram âm tại khoa hồi sức tích cực chống độc, bệnh viện đa khoa tây ninh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN NGỌC PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN DO VI KHUẨN GRAM ÂM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC - CHỐNG ĐỘC, BỆNH VIỆN ĐA KHOA TÂY NINH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ LỜI CẢM ƠN TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Với sự kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS Nguyễn Hoàng Anh (Phó Giám đốc Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc), người thầy đã dành rất nhiều thời gian, công sức trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, tạo mọi TRẦN điều kiệnNGỌC thuận lợi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp. PHÂN HÌNH DỤNG KHÁNG Tôi xin TÍCH chân thànhTÌNH cảm ơn TS. Vũ Đình SỬ Hòa (Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng) đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình làm luận văn. SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN BỆNH Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Dược sĩ Nguyễn Thị Tuyến và Dược sĩ Nguyễn VIỆN DO VI KHUẨN GRAM ÂM TẠI KHOA Mai Hoa, chuyên viên Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc là những người đã nhiệt tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình hoàn HỒI SỨC TÍCH CỰC - CHỐNG ĐỘC, BỆNH thiện luận văn. VIỆN ĐA KHOA TÂY NINH Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám đốc, toàn thể nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp và Khoa xét nghiệm Bệnh viện đa khoa Tây Ninh đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu. LUẬN THẠC SĨ DƯỢC Tôi xin gửi lời cảm ơnVĂN tới Ban giám hiệu, phòng SauHỌC đại học – trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ chúng tôi hoàn thành quá trình học tập cũng như luận văn tốt CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG nghiệp. MÃ SỐ: 8720205 Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, người thân, bạn bè là những người người đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 4 tháng 4 năm 2018 Học viên Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS Nguyễn Hoàng Anh Trần Ngọc HÀ NỘI 2018 LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS Nguyễn Hoàng Anh (Phó Giám đốc Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc), người thầy đã dành rất nhiều thời gian, công sức trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Vũ Đình Hòa (Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng) đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình làm luận văn. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Dược sĩ Nguyễn Thị Tuyến và Dược sĩ Nguyễn Mai Hoa, chuyên viên Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc là những người đã nhiệt tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình hoàn thiện luận văn. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám đốc, toàn thể nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp và Khoa xét nghiệm Bệnh viện đa khoa Tây Ninh đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng Sau đại học – trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ chúng tôi hoàn thành quá trình học tập cũng như luận văn tốt nghiệp. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, người thân, bạn bè là những người người đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng 4 năm 2018 Học viên Trần Ngọc MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................................... 3 1.1 TỔNG QUAN VỀ VI KHUẨN GRAM ÂM GÂY NKBV .............................. 3 1.1.1. Tình hình NKBV do vi khuẩn Gram âm ..................................................... 3 1.1.2. Vi khuẩn Acinetobacter baumannii ............................................................ 4 1.1.3. Vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa ............................................................ 6 1.1.4. Vi khuẩn Klebsiella pneumoniae ................................................................ 9 1.2 TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO VI KHUẨN GRAM ÂM ...........12 1.2.1. Giải pháp giám sát dịch tễ đề kháng ......................................................... 12 1.2.2. Biện pháp chống nhiễm khuẩn ..................................................................13 1.2.3. Một số phác đồ kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện. ..........15 1.3 GIỚI THIỆU BỆNH VIỆN ĐA KHOA TÂY NINH ......................................24 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................ 25 2.1 . Đối tượng nghiên cứu .................................................................................... 25 2.2 . Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................25 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................... 25 2.2.2. Cỡ mẫu và cách lấy mẫu ...........................................................................26 2.3 Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 27 2.3.1. Khảo sát thực trạng đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn .................... 27 2.3.2. Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh . ..................................................28 2.4 Phương pháp xử lý số liệu ...............................................................................30 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................31 3.1 Khảo sát thực trạng đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn . .......................... 31 3.1.1. Loại vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu.................................31 3.1.2. Vi khuẩn phân lập được theo bệnh phẩm..................................................32 3.1.3. Vi khuẩn phân lập theo loại nhiễm khuẩn.................................................33 3.1.4. Độ nhạy cảm của vi khuẩn theo kháng sinh đồ.........................................34 3.2 Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh .......................................................... 36 3.2.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ................................................................ 36 3.2.2. Đặc điểm sử dụng kháng sinh ...................................................................40 3.2.3. Đặc điểm phác đồ kháng sinh ban đầu ...................................................... 43 3.2.4. Đặc điểm phác đồ kháng sinh tiếp theo .................................................... 45 3.2.5. Đặc điểm về chế độ liều dùng kháng sinh ................................................46 3.2.6. Phân tích việc sử dụng kháng sinh ............................................................ 47 3.2.7. Sự phù hợp của liều dùng kháng sinh với khuyến cáo Sanford Guide 2016 ..49 3.2.8. Hiệu quả điều trị ........................................................................................ 50 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................................ 51 4.1 Khảo sát thực trạng đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn ........................... 51 4.2 Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh .......................................................... 54 4.2.1 Đặc điểm sử dụng kháng sinh ...................................................................56 4.2.2 Đặc điểm phác đồ KSBĐ ..........................................................................57 4.2.3 Đặc điểm phác đồ KSTT ...........................................................................58 4.2.4 Đặc điểm về chế độ liều dùng kháng sinh ................................................59 4.2.5 Phân tích việc sử dụng kháng sinh ............................................................ 60 4.2.6 Sự phù hợp của liều dùng kháng sinh với khuyến cáo Sanford Guide 2016 về chế độ liều ........................................................................................................63 4.2.7 Hiệu quả điều trị ........................................................................................ 65 4.3 Hạn chế của nghiên cứu ................................................................................... 65 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chú thích NKBV Nhiễm khuẩn bệnh viện CLSI Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ KSĐ Kháng sinh đồ HSTCCĐ Hồi sức tích cực chống độc PĐBĐ Phác đồ ban đầu PĐTT Phác đồ tiếp theo HDĐT Hướng dẫn điều trị PK/PD Dược động học/Dược lực học CDC Centers for Disease Control and Prevention WHO World Health Organization C3G Cephalosporin thế hệ 3 C4G Cephalosporin thế hệ 4 CRE Enterobacteriaceae kháng carbapenem IDSA Hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ ATS Hội lồng ngực Hoa Kỳ ESBL Men beta lactam phổ rộng A.baumannii Acinetobacter baumannii K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa E. coli Escherichia coli S. aureus Staphylococcus aureus DANH MỤC BẢNG Bảng Tên Trang Bảng 1.1 Tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh của A.baumannii 6 Bảng 1.2 Tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh của P.aeruginosa 9 Bảng 1.3 Tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh của K.pneumoniae 11 Bảng 3.1 Số lượng và tỷ lệ từng loại căn nguyên vi sinh 31 Bảng 3.2 Căn nguyên phân lập theo bệnh phẩm 32 Bảng 3.3 Tỷ lệ vi khuẩn phân lập theo loại nhiễm khuẩn 33 Bảng 3.4 Đặc điểm chung của người bệnh trong mẫu nghiên cứu 37 Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh mắc kèm của người bệnh 38 Bảng 3.6 Các can thiệp y tế thường gặp ở bệnh nhân 39 Bảng 3.7 Phân bố các loại nhiễm khuẩn 39 Bảng 3.8 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 40 Bảng 3.9 Số lượng kháng sinh và tỷ lệ bệnh án được kê 40 Bảng 3.10 Tỷ lệ đường dùng kháng sinh trên bệnh nhân 41 Bảng 3.11 Thời gian sử dụng kháng sinh PĐBĐ 43 Bảng 3.12 Số lượng kháng sinh trong PĐBĐ 43 Bảng 3.13 Đặc điểm thay đổi PĐ KSBĐ 44 Bảng 3.14 Số lượng kháng sinh trong PĐTT 45 Bảng 3.15 Chế độ liều của các kháng sinh nhóm cephalosporin và 46 quinolon Bảng 3.16 Sự phù hợp của PĐKS với kết quả KSĐ 47 Bảng 3.17 Sự phù hợp của PĐ KSBĐ với khuyến cáo IDSA 2016 48 Bảng 3.18 Sự phù hợp của PĐ KSTT với khuyến cáo IDSA 2016 49 Bảng 3.19 Chế độ liều dùng của kháng sinh so với Sanford Guide 49 Bảng 3.20 Kết quả điều trị 50 DANH MỤC HÌNH Hình Tên Trang Hình 3.1 Các loại bệnh phẩm có vi khuẩn được thử nghiệm KSĐ 32 Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của Acinetobacter 34 Hình 3.3 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của P.aeruginosa 35 Hình 3.4 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của K.pneumoniae 36 Hình 3.5 Lưu đồ lựa chọn bệnh án nghiên cứu 37 Hình 3.6 Tỷ lệ kê đơn các nhóm kháng sinh 42 Hình 3.7 Tỷ lệ các phối hợp kháng sinh trong PĐBĐ 44 Hình 3.8 Tỷ lệ các phối hợp kháng sinh trong PĐTT 45 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) là một trong những thách thức và mối quan tâm hàng đầu tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới, do làm tăng tỷ lệ tử vong, tăng phát sinh đề kháng kháng sinh và tăng chi phí điều trị tại bệnh viện. Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO) ước tính NKBV chiếm 3,5-10%, theo đó thì ở bất cứ thời điểm nào trên thế giới cũng có trên 1,4 triệu người đang mắc NKBV [93]. Tại Việt Nam, theo kết quả điều tra của Cục Quản lý khám - chữa bệnh năm 2010, tỷ lệ NKBV hiện mắc là 3-7% tùy theo tuyến và hạng bệnh viện [13]. Nếu cơ sở khám chữa bệnh không tuân thủ nghiêm ngặt các quy định thực hành vô khuẩn cơ bản trong chăm sóc, chẩn đoán, điều trị bệnh và ở những cơ sở mà nhân viên y tế còn hạn chế về kiến thức, thái độ về kiểm soát nhiễm khuẩn thì tỷ lệ NKBV sẽ cao hơn [3]. Các căn nguyên gây NKBV có mức độ đa kháng kháng sinh cao hơn các căn nguyên gây nhiễm khuẩn trong cộng đồng, trong đó đứng hàng đầu là các vi khuẩn Gram âm (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumoniae) chiếm tỷ lệ 78% [2]. NKBV do trực khuẩn Gram âm đa kháng kháng sinh đã và đang trở thành một gánh nặng thực sự cho các bệnh viện. Tốc độ kháng kháng sinh của các vi khuẩn này với các nhóm kháng sinh carbapenem và aminoglycosid cũng tăng nhanh và lan rộng khắp các châu lục, trong đó có Việt Nam [13]. Việc sử dụng kháng sinh tràn lan như hiện nay sẽ xuất hiện ngày càng nhiều các chủng vi khuẩn kháng thuốc làm tăng tỷ lệ thất bại điều trị. Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng việc sử dụng kháng sinh không hợp lý sẽ làm tăng thời gian nằm viện, tăng tỷ lệ NKBV, tăng tỷ lệ kháng thuốc của vi khuẩn, tăng tỷ lệ tử vong và tăng chi phí điều trị cho bệnh nhân. Vì vậy, NKBV do các vi khuẩn Gram âm đa kháng luôn mang tính thời sự, luôn được sự quan tâm của các nhà y học. Nghiên cứu đặc điểm vi khuẩn gây NKBV ở các khu vực khác nhau, ở các mốc thời gian khác nhau giúp ta hiểu được những nét đặc thù riêng của NKBV tại khu vực đó, từ đó xây dựng được phác đồ riêng biệt, đặc trưng giúp khống chế, giảm thiểu những tác hại do NKBV. Tại bệnh viện đa khoa Tây Ninh, trong thời gian qua, chưa có một nghiên cứu, báo cáo nào về thực trạng NKBV hay việc sử dụng kháng sinh trong điều trị NKBV ra 1 sao để có biện pháp quản lý, nâng cao hiệu quả sử dụng kháng sinh và kiểm soát nhiễm khuẩn, do đó chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram âm tại khoa Hồi sức tích cực – chống độc, bệnh viện đa khoa Tây Ninh” với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát thực trạng đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumoniae phân lập được tại khoa Hồi sức tích cực – chống độc, bệnh viện đa khoa Tây Ninh. 2. Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumoniae trong mẫu nghiên cứu. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ VI KHUẨN GRAM ÂM GÂY NKBV 1.1.1. Tình hình NKBV do vi khuẩn Gram âm Nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) là một trong những thách thức và mối quan tâm hàng đầu tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới, do làm tăng tỷ lệ tử vong, tăng phát sinh đề kháng kháng sinh và tăng chi phí điều trị tại bệnh viện. Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO) ước tính NKBV chiếm 3,5-10%, theo đó thì ở bất cứ thời điểm nào trên thế giới cũng có trên 1,4 triệu người đang mắc NKBV [93]. Tác nhân gây NKBV có thể là các vi khuẩn gram dương, các trực khuẩn Gram âm, nấm và ký sinh trùng [6] [14]. Trong đó, NKBV thường gây nên bởi các vi khuẩn Gram âm đa kháng. Theo Trung tâm kiểm soát bệnh tật tại Mỹ (CDC), hơn 70% trong tổng số 1,7 triệu ca nhiễm trùng tại các bệnh viện của Mỹ kháng lại với ít nhất một loại kháng sinh được khuyến cáo sử dụng để điều trị cho tác nhân nhiễm khuẩn đó và tỷ lệ tử vong do NKBV là 99.000 xảy ra hàng năm. Trong khi đó, tại Châu Âu tỷ lệ tử vong hàng năm là 25.000 ca có liên quan đến NKBV do vi khuẩn kháng kháng sinh [92]. Nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng thực sự là gánh nặng lâm sàng và tài chính cho bệnh viện. Một nghiên cứu ở Mỹ cho thấy, chi phí bệnh viện cho chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng trung bình cao hơn đáng kể ($80.500 so với $29.604, p <0,0001), thời gian nằm viện dài hơn (29 so với 13 ngày, p <0,0001), kéo dài thời gian ở lại ICU (13 ngày so với 1 ngày, p<0,0001), tăng tỷ lệ tử vong (23% so với 11%, p<0,0004) so với nhiễm chủng vi khuẩn nhạy cảm [62]. Theo thống kê của Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) nhiễm khuẩn đa kháng ước tính gây ra 25.000 trường hợp tử vong và gánh nặng kinh tế xấp xỉ 1.5 tỷ Euro mỗi năm [94]. Nhiều nghiên cứu đều cho thấy rằng trực khuẩn Gram âm là căn nguyên hàng đầu gây nhiễm trùng cơ hội và các vi khuẩn thường gặp là A.baumannii, P.aeruginosa và K.pneumoniae [30] [32] [33]. Báo cáo về tình hình sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện trong cả nước từ giai đoạn 2008 - 2009 đã chỉ ra trong số các tác nhân gây bệnh phân lập được, vi khuẩn Gram âm chiếm đa số với 78,5%, vi khuẩn Gram dương chiếm 21,5% [18]. Trong một nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnh nhân của 15 đơn vị điều trị tích cực tại Việt Nam giai đoạn 2012 - 3 2013, tỷ lệ NKBV là 79,4%. Trong đó, các căn nguyên chính phân lập được bao gồm A.baumannii (24,4%), P.aeruginosa (13,8%), và K.pneumoniae (11,6%) [83]. Nghiên cứu ở 36 bệnh viện các tỉnh phía Bắc Việt Nam trong năm 2006 - 2007 bao gồm 2 bệnh viện trung ương, 17 bệnh viện tuyến tỉnh và 17 bệnh viện tuyến huyện cho thấy 553/7571 (7,8%) bệnh nhân mắc NKBV. Các NKBV thường gặp là: viêm phổi (41,9%), nhiễm khuẩn vết mổ (27,5%), nhiễm khuẩn tiêu hoá (13,1%). Các vi khuẩn thường gặp là P.aeruginosa (31,5%), A.baumanii (23,3%) và Candida spp (14,4%) [80]. Nghiên cứu của Lại Văn Hoàn (2011) về NKBV tại Trung tâm chống độc Bệnh viện Bạch Mai cho thấy vi khuẩn Gram âm gây NKBV chiếm 84,2%, trong đó A.baumannii là 31,7%, P.aeruginosa là 18,7% và K.pneumoniae là 14,2% [26]. Tại khu vực phía Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cộng sự thực hiện trên 5 bệnh viện ở TP.HCM ghi nhận tỷ lệ vi khuẩn Gram âm gây NKBV chiếm 79,25%, cầu khuẩn Gram dương chiếm 20,75% [33]. Nghiên cứu khác ở bệnh viện Chợ Rẫy cũng chỉ ra rằng, căn nguyên thường gây NKBV là trực khuẩn Gram âm bao gồm: K.pneumoniae (25%), P.aeruginosa (24%), A.baumannii (18%). và E.coli (19%) [73]. 1.1.2. Vi khuẩn Acinetobacter baumannii - Vị trí phân loại: Họ Moraxellaceae thuộc lớp Gammaproteobacteria, chi Acinetobacter, gồm có 30 loài [46] [57]. - Đặc điểm sinh học [46]: Acinetobacter là cầu trực khuẩn, Gram âm, thường đứng ở dạng đôi hoặc chuỗi dài ngắn khác nhau. Acinetobacter spp không di động, mặc dù chúng có những chuyển động co ngắn tế bào vi khuẩn, có thể do vi khuẩn có diềm (fimbriae) ở một cực. - Đặc tính sinh hóa [46]: Acinetobacter spp sinh catalase, không sinh oxidase, indole, nitrat. Vi khuẩn có hoặc không sinh acid từ D – glucose, D – ribose, D – xylose và L – arabinose (sử dụng cacbon theo hình thức oxi hóa). - Kháng nguyên [46]: kháng nguyên O, bản chất hóa học là lipopolysacharid, không có phản ứng dương tính khi nhuộm với nitrat bạc. - Khả năng gây bệnh [46]: khoảng vài năm trở lại đây, A. baumannii là nguyên nhân hàng đầu gây NKBV tại các khoa Hồi sức cấp cứu và tỷ lệ nhiễm khuẩn gia tăng 4 nhanh chóng. Acinetobacter spp có khả năng gây nhiều loại nhiễm trùng khác nhau từ nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi do NKBV, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm màng não thứ phát, nhiễm khuẩn vết bỏng…Một trong những đặc điểm quan trọng của vi khuẩn là kháng lại rất nhiều kháng sinh khác nhau. - Cơ chế đề kháng: Hiện nay, vi khuẩn A. baumannii được biết đến như một tác nhân quan trọng hàng đầu gây NKBV trên toàn thế giới. A. baumannii đa kháng với các kháng sinh bằng cách thay đổi vị trí đích tác động (thay đổi đích PBP), đột biến kênh porin không cho kháng sinh qua màng vào bên trong vi khuẩn, bất hoạt kháng sinh qua các bơm đẩy kháng sinh ra ngoài và tiết enzym β-lactamse để phá hủy kháng sinh [50] [59]. - Dịch tễ đề kháng: Theo thống kê ở Anh, NKBV do Acinetobacter kháng carbapenem đã xảy ra từ năm 2000. Từ năm 2004 đến năm 2008 tỷ lệ Acinetobacter spp không nhạy với meropenem đã tăng từ 13% đến 29% . Trong năm 2008, tỷ lệ đề kháng của Acinetobacter spp với: aminoglycosid khoảng 20%, ciprofloxacin 30%, ceftazidim 70%, cefotaxim 89%, piperacillin/tazobactam 50%. Ở Châu Âu, tỷ lệ kháng kháng sinh của Acinetobacter spp được báo cáo cao nhất thuộc vùng Địa Trung Hải bao gồm Hi Lạp, Thổ Nhĩ Kỳ và Ý [14]. Tại Việt Nam, nghiên cứu từ 5/2008 đến 11/2009, Phạm Hùng Vân và nhóm nghiên cứu MIDAS, với đề tài: “Nghiên cứu đa trung tâm về tình hình đề kháng imipenem và meropenem của trực khuẩn Gram âm dễ mọc, kết quả trên 16 bệnh viện tại Việt Nam” cho thấy: 47,3% A.baumannii đã đề kháng meropenem, 51,1% kháng imipenem trong số này chỉ còn có 7,5% là nhạy cảm và nhạy cảm trung gian với meropenem [28]. Năm 2010, kết quả nghiên cứu của Cao Xuân Minh cho thấy A.baumannii có mức độ đa kháng thuốc cao, với 83%. A.baumannii gần như kháng hoàn toàn các kháng sinh thuộc nhóm C3G và ciprofloxacin (>80%), mức độ kháng >50% và gia tăng qua các năm đã được ghi nhận với kháng sinh levofloxacin và carbapenem [12]. Năm 2011, Võ Thị Ngọc Điệp đã nghiên cứu đề tài: “Sự hiện diện của các vi khuẩn Gram âm mang gen bla NDM-1 phân lập tại bệnh viện Nguyễn Đình Chiểu năm 5 2011”, kết quả cho thấy là trong 1727 mẫu bệnh phẩm phân lập được 55,81% là vi khuẩn Gram âm, trong đó Acinetobacter spp chiếm 14,95%. 100% số chủng A. baumannii mang gen NDM-1 đã kháng với colistin và aztreonam [15]. Các nghiên cứu khảo sát tình hình đề kháng kháng sinh của A.baumannii tại các bệnh viện lớn ở Hà Nội và TPHCM, kết quả cho thấy A. baumannii đề kháng cao với hầu hết các kháng sinh và dường như chỉ còn nhạy cảm với colistin. Bảng 1.1: Tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh của Acinetobacter baumannii [24] Bệnh viện Bạch Mai Kháng sinh BV Thống Chợ Rẫy Nhất TPHCM 2011[31] 2015[20] BV Phạm BV 115 Ngọc TPHCM Thạch 2013[52] 2014[38] 2011[43] 2012 [35] Ceftriaxon 0% 0% 0% 7,1% 0,9% 0% Ceftazidim 0% 0% 4,3% 9,2% 0% 0% Cefepim 0% 0% 0% 13,3% 3,2% 0% Levofloxacin 0% 0% 0% 31,6% 0,9 % 0% Piperacillin+Taz 0% 0% 0% 18,4% 5,6 % 0% Imipenem 0% 0% 17,0% 29,6% 7,2% 3,0% Meropenem 0% 0% 17.0% 32.7% 3.4% 3% Colistin 100,0% 100,0% 100,0% 83,7% 100,0% 100,0% Minocyclin 95,59% 0% - - - - Doxyciclin 96,2% 0% 46,8% - - 43,3% Amikacin 0% 0% 10,6% 11,2% 6,1% 6,0% Tobramycin 0% 0% - - - - 1.1.3. Vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa - Vị trí phân loại [46]: Họ Pseudomonadaceae, chi Pseudomonas, hiện có 160 loài nhưng chỉ có 12 loài có ý nghĩa trong lâm sàng. Trong số các loài chi của Pseudomonas, P.aeruginosa là vi khuẩn quan trọng nhất, là tác nhân gây bệnh chủ yếu và được chọn làm đại diện điển hình của chi này. 6 - Đặc điểm sinh học [46]: Trực khuẩn mủ xanh Gram âm, thẳng hoặc hơi cong nhưng không xoắn, hai đầu tròn. Kích thước từ 0,5 – 1 µm x 1,5 – 5 µm. Có một lông duy nhất ở một cực. Các pili của trực khuẩn mủ xanh dài khoảng 6 nm, là nơi tiếp nhận nhiều loại phage và giúp cho vi khuẩn gắn vào bề mặt của tế bào vật chủ. Trực khuẩn mủ xanh không sinh nha bào. - Đặc tính sinh hóa [46]: Chuyển hóa năng lượng theo kiểu hô hấp, không bao giờ lên men. Mọc được trong khoảng nhiệt độ từ 4 – 430C. Catalase dương tính, oxidase dương tính, urease âm tính, indol âm tính, H2S âm tính, Citrat Simmons, arginin dihydrolase và gelatinase dương tính, chuyển NO3 – đến N2. - Kháng nguyên [46]: Kháng nguyên O chịu nhiệt, bản chất hóa học là lipopolysaccharide (LPS). Kháng nguyên H không chịu nhiệt, là kháng nguyên lông. - Khả năng gây bệnh: Pseudomonas được tìm thấy gần như ở khắp mọi nơi, trong đất, trong nước, thực vật và động vật. P.aeruginosa là một tác nhân gây bệnh cơ hội nổi tiếng phổ biến nhất, đặc biệt là NKBV. P.aeruginosa gây bệnh thường gặp nhất là nhiễm trùng vết bỏng, vết thương. Ngoài ra, P.aeruginosa có thể gây nhiễm trùng da và mắt, nhiễm khuẩn xương khớp, da và dịch não tủy, tiết niệu, hô hấp trong NKBV khi người bệnh có cơ địa suy giảm miễn dịch, hiếm khi gây nhiễm trùng ở người khỏe mạnh. - Cơ chế đề kháng: Cơ chế đề kháng chính của P. aeruginosa là giảm tính thấm màng ngoài vi khuẩn bằng đột biến kênh porin trên màng làm kháng sinh không thấm được vào màng tế bào vi khuẩn, kết hợp với tiết men β-lactamse để phá hủy kháng sinh họ β-lactam và thông qua hoạt động của bơm tống thuốc để đẩy thuốc ra mặt ngoài màng tế bào vi khuẩn [56] [59]. - Dịch tễ đề kháng: Báo cáo mới nhất của CDC ước tính rằng ở Hoa Kỳ, hơn hai triệu người bị bệnh mỗi năm với bệnh nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh thì có ít nhất 23.000 người chết và có khoảng 51.000 ca nhiễm bệnh liên quan đến P. aeruginosa. Trong các ca nhiễm bệnh liên quan đến P. aeruginosa có hơn 6000 ca (13%) là đa kháng thuốc, với khoảng 400 ca tử vong do nhiễm trùng [63]. Ở Anh, theo một kết quả nghiên cứu của 7 Pitt (2003), 50% số chủng P.aeruginosa kháng gentamicin, 39% kháng ceftazidim, 32% kháng piperacillin và 30% kháng ciprofloxacin [84]. Ở Việt Nam, nghiên cứu ở 36 bệnh viện các tỉnh phía Bắc trong năm 2006-2007 bao gồm 2 bệnh viện trung ương, 17 bệnh viện tuyến tỉnh, 17 bệnh viện tuyến huyện cho thấy 553/7571 (7,8%) bệnh nhân bị nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện. Có 3 loại nhiễm khuẩn chính: viêm phổi (41,9%), nhiễm khuẩn vết mổ (27,5%), nhiễm khuẩn tiêu hóa (13,1%). Căn nguyên chính là A.baumannii (23,3%) và P.aeruginosa (31,5%) [36]. Kết quả nghiên cứu từ 4 bệnh viện tại Hà Nội: Việt Đức, Xanh Pôn, Bệnh viện 108 và Bệnh viện 103 giai đoạn 2005 – 2008 cho thấy P.aeruginosa phân lập từ các bệnh phẩm đề kháng rất cao với các loại kháng sinh như tetracyclin (92,1%), ceftriaxon (58,5%) và gentamicin (54%) [9]. Một nghiên cứu khác về tình hình kháng kháng sinh của P.aeruginosa phân lập được trên bệnh phẩm tại Viện Pasteur Thành phố Hồ Chí Minh năm 2014 cho thấy P. aeruginosa kháng với hầu hết các kháng sinh thường sử dụng trong điều trị. Mức độ kháng với các kháng sinh cụ thể như sau: colistin (10,7%), fosfomycin (24%), aztreonam (36%), amikacin (42,9%), ciprofloxacin (48,2%), cefepim (45,8%), imipenem (46,2%), gentamicin (55,6%), cefoperazon (54,2%), ticarcillin/a.clavulanic (54,2%), tobramycin (54,2%), piperacillin (60,7%), cefsulodin (62,5%), sulfalamid (64%). Tỉ lệ này thể hiện sự đa kháng thuốc của P.aeruginosa và mức độ kháng kháng sinh của P.aeruginosa là khá cao (trên 40%), và gần như chỉ còn nhạy cảm với colistin (10,7%) [45]. Kết quả khảo sát qua các nghiên cứu gần đây về mức độ đề kháng kháng sinh của trực khuẩn mủ xanh ở các bệnh viện lớn trên địa bàn Hà Nội và TP.HCM cũng cho thấy tỷ lệ đề kháng là khá cao. 8 Bảng 1.2: Tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh của các chủng P. aeruginosa [24] Loại vi khuẩn Bệnh viện Bạch Mai BV Chợ Rẫy BV Phạm Ngọc Thạch BV ND Gia Định 2011[31] 2015[20] 2013[52] 2011[43] 2009 [25] Ceftazidim 40,0% 46,2% 66,7% 21,9% 11,1% Cefepim 40,0% 38,4% 55,6% 21,7% 44,4 % Piperacillin/taz 60,0% 61,5% 66,7% 35,8% 55,6% Cefoperazol/Sul 53,3% 53,8% 66,7% 29,9% - Amikacin 53,3% 53,8% 55,6% 15,4% 77,8% Tobramycin 40,0% 46,2% - - - Ciprofloxacin 40,0% 38,5% 55,6% 12,7% 66,7% Levofloxacin 40,0% 38,5% - 13,7% - Imipenem 26,7% 37,5% 55,6% 19,4% 77,8% Meronem 40,0% 50,0% 66,7% 20,0% 77,8% - 100,0% 100,0% 100,0% - Colistin 1.1.4. Vi khuẩn Klebsiella pneumoniae - Vị trí phân loại: Thuộc Họ Enterobacteriaceae, Chi Klebsiella, gồm các loài: Klebsiella pneumoniae, Klebsiella gramanulomatis, Klebsiella ozaenae, Klebsiella rhinoscleromatis, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ornitholytica, Klebsiella planticola, Klebsilla terrigena. Trong số các loài chi của Klebsiella, Klebsiella pneumoniae có tầm quan trọng nhất và được chọn làm đại diện điển hình của chi này. - Đặc điểm sinh học: Các vi khuẩn thuộc giống K.pneumoniae được phát hiện đầu tiên vào thế kỷ 19 bởi nhà vi sinh vật học người Đức – Edwin Klebs. Chúng có hình que, kích thước trung bình 0,3-1 µm x 0,6-6 µm, không có lông nên thường không di động, có vỏ dày, kích thước có thể gấp 2-3 lần tế bào vi khuẩn. Vỏ của Klebsiella có bản chất là polysaccharide được cấu tạo bởi nhiều loại monosaccharide như: L–fructose, L–rhamnose, D–mannose, D–glucose, D–galactose, D–glucuromic 9 acid, D–gaclacturomic acid, một số chủng có thêm nhóm O–acetyl và pyruvate. Vỏ có tính ưa nước [46]. - Đặc tính sinh hóa [1]: Lên men nhiều loại đường (glucose, lactose, mantose), sinh khí gas mạnh, không sinh H2S, MR âm, VP dương, phản ứng indole âm, Citrat dương, chuyển hóa nitrat thành nitrit, PAD âm. - Kháng nguyên [46]: Các loài thuộc giống Klebsiella chỉ có 2 loại kháng nguyên đó là kháng nguyên O và kháng nguyên K. - Khả năng gây bệnh: Klebsiella pneumoniae có trong hệ vi khuẩn bình thường ở ruột người trưởng thành, ngoài ra cũng tìm thấy trong hệ hô hấp [78]. Vi khuẩn này chủ yếu gây bệnh cơ hội ở cộng đồng hoặc trong bệnh viện – là một trong những nguyên nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp. Hầu hết các cơ quan đều có thể bị nhiễm trùng do K.pneumoniae. Bệnh thường gặp ở trẻ sơ sinh, tỷ lệ tử vong rất cao nếu không được điều trị sớm. Ngoài ra, tác nhân vi sinh vật này còn có khả năng gây nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, viêm tai giữa, viêm xoang, viêm nhiễm khuẩn đường tiết niệu, áp-xe gan… Thời gian nằm viện kéo dài, sử dụng kháng sinh phổ rộng và điều trị tại các khoa điều trị tích cực là các yếu tố nguy cơ nhiễm K.pneumoniae [53]. - Cơ chế đề kháng: Sự kháng thuốc của vi khuẩn này đặc biệt nguy hiểm bởi vì chúng có khả năng sinh được hai loại enzym: β lactamase phổ rộng và carbapenemase. Các enzym này làm biến đổi, phá hủy cấu trúc hóa học của kháng sinh [14]. Β-lactamase phổ rộng có khả năng phân giải hầu hết các loại kháng sinh thuộc nhóm β-lactam đặc biệt đối với các penicillin và các cephalosporin thế hệ thứ 3. Quan trọng hơn nữa là K.pneumoniae còn có khả năng sản sinh được carbapenemase phân giải kháng sinh nhóm carbapenem như imipenem, meropenem..., trong khi carbapenem được xem như kháng sinh dự trữ để điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram âm [50]. - Dịch tễ đề kháng: Theo báo cáo của SENTRY 2014, Klebsiella spp là các chủng vi khuẩn Gram âm được phân lập phổ biến nhất tại các khoa ICU ở Hoa Kỳ và đứng hàng thứ hai tại Châu Âu. Các chủng này chỉ còn nhạy cảm cao (độ nhạy cảm >90%) với một số kháng sinh nhóm carbapenem, amikacin, colistin hay tigecyclin. Báo cáo này cũng ghi nhận sự gia 10 tăng tỷ lệ mắc các chủng Klebsiella spp sinh ESBL, đặc biệt là ở khu vực Châu Âu (từ 27,5% năm 2009 lên 41,8% năm 2011), các chủng này cũng chỉ còn nhạy cảm cao với tigecyclin (92,5-94,0%) và colistin (97,6-98,7%) [85]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và nhóm nghiên cứu MIDAS năm 2010 về tình hình đề kháng imipenem và meropenem của trực khuẩn Gram âm dễ mọc kết quả trên 16 bệnh viện tại Việt Nam, K.pneumoniae còn khá nhạy cảm với nhóm carbapenem với tỷ lệ đề kháng imipenem và meropenem lần lượt là 3,2% và 1,2% [28]. Năm 2014, một nghiên cứu khác về tình hình đề kháng của K.pneumoniae phân lập được 35 chủng từ 680 mẫu bệnh phẩm tại Viện Pasteur Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1-6/2014 cho kết quả như sau: K.pneumoniae kháng cao nhất với ampicilin (94,29%), tiếp đó trimethoprim/sulfamethoxazol (79,31%), piperacillin (62,86%), ceftazidim (51,43%), chỉ một tỷ lệ nhỏ kháng lại colistin, imipenem, meropenem , với tỷ lệ ngang nhau là 2,86%, 65,71% chủng sinh ESBL và 20% số chủng này đã sản xuất carbapenemase [45]. K.pneumoniae có tỷ lệ đề kháng kháng sinh thấp hơn so với A.baumannii song tỷ lệ đề kháng ở một số bệnh viện tương đối cao. Tổng kết của Hội Hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam và Hội Hô hấp Việt Nam ghi nhận mức độ nhạy cảm của K.pneumoniae ở các bệnh viện thể hiện ở bảng sau: Bảng 1.3: Tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh của các chủng K. pneumoniae [24] Loại kháng sinh Bệnh viện Bạch Mai BV Chợ Rẫy BV Nhân dân Gia Định BV Phạm Ngọc Thạch 2011[31] 2015[20] 2013[52] 2016[47] 2011[43] Meropenem 90,9% 85,7% 62,5% 28,0% 67,7% Ertapenem 77,3% 71,4% 50,0% 15,0% - Imipenem 90,9% 85,7% 62,5% 27,0% 64,3% Ceftazidim 0% 0% 0% 8,0% 8,9% Amikacin 31,8% 42,9% 25,0% 37,0% 29,7% Levofloxacin 22,72% 0% 25,0% 16,0% 11,6% Ciprofloxacin 18,2% 14,3% 25,0% 8,0% 11,1% Piperacilin + tazobactam 27,3% 21,4% 25,0% 10,0% 12,5% 11 1.2 TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO VI KHUẨN GRAM ÂM 1.2.1. Giải pháp giám sát dịch tễ đề kháng Giám sát đề kháng kháng sinh liên quan đến việc thu thập dữ liệu về độ nhạy cảm của vi khuẩn phân lập được từ các mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân để phân tích. Các kết quả thu được từ giám sát dịch tễ sẽ tăng cường hiểu biết về dịch tễ học kháng thuốc, đồng thời xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện và lan rộng của kháng thuốc. Từ đó tìm biện pháp can thiệp nhằm giảm gánh nặng kháng thuốc [68]. Tại Việt Nam, ngày 28/8/2017, Bộ Y Tế cũng ban hành “Hướng dẫn giám sát NKBV trong các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh” kèm theo quyết định số 3916/QĐBYT. Qua Hướng dẫn, Bộ Y Tế khuyến cáo lựa chọn các phương pháp giám sát NKBV thích hợp tùy theo mục tiêu, quy mô và nguồn lực tại bệnh viện [7]:  Ưu tiên giám sát chủ động thay cho giám sát bị động.  Ưu tiên giám sát tiến cứu trong thời gian người bệnh còn ở bệnh viện thay cho hồi cứu qua bệnh án.  Ưu tiên giám sát dựa vào người bệnh thay cho dựa vào kết quả xét nghiệm.  Ưu tiên giám sát tỷ lệ mới mắc thay cho tỷ lệ hiện mắc.  Ưu tiên giám sát trọng điểm thay cho toàn diện.  Ưu tiên giám sát theo yếu tố nguy cơ thay cho giám sát chung. Đối với những khu vực có dịch tễ đề kháng cao, thì hệ thống giám sát kháng sinh cũng đặc biệt hữu ích. Qua hệ thống này, các bác sĩ và nhà quản lý đưa ra các chính sách phù hợp để ngăn chặn sự gia tăng của vi khuẩn kháng kháng sinh. Tuy nhiên, hiện nay hầu hết tại các quốc gia đang phát triển, các số liệu về tình hình kháng kháng sinh của vi khuẩn chủ yếu dựa vào các báo cáo từ các bệnh viện và kết quả từ các hoạt động nghiên cứu. Các số liệu này không thể phản ánh được đầy đủ thực trạng kháng kháng sinh của một quốc gia và không thể sử dụng để so sánh với nhau do chưa có sự thống nhất từ việc lựa chọn cỡ mẫu, phương pháp xét nghiệm phát hiện vi khuẩn kháng kháng sinh. Ngoài ra ở các bệnh viện thường bị thiếu hụt các trang thiết bị, nhân lực, hóa chất và thường không được yêu cầu đánh giá chất lượng bằng các hình thức như nội kiểm và ngoại kiểm, do đó các dữ liệu về kháng kháng sinh cũng không thể xem là chính xác và các số liệu này rất khó sử dụng để so sánh giữa các bệnh viện, cộng đồng cũng như giữa các vùng địa lý khác nhau [91]. 12