Tài liệu Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa hồi sức cấp cứu, bệnh viện nhi thanh hóa

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ************* NGÔ THỊ THU PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU, BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ***************** NGÔ THỊ THU PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU, BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: DL - DLS MÃ SỐ: CK 60720405 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh Thời gian thực hiện: Từ 15/5/2017 đến 15/09/2017 HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, với tất cả sự kính trọng và yêu mến, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh Là ngƣời thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn chỉ bảo tận tình, tạo mọi điều kiện thuận lợi và động viên giúp tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, các thầy cô giáo Bộ môn Dƣợc lý, Dƣợc lâm sàng – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Đặc biệt, tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ds. Nguyễn Thị Tuyến Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình xử lý số liệu và hoàn thiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới: Ban Giám đốc, tập thể khoa Dƣợc, khoa Hồi sức cấp cứu, phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện Nhi Thanh Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ nhiệt tình và cung cấp số liệu cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những ngƣời thân trong gia đình và những ngƣời bạn đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học tập. Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2017 Học viên Ngô Thị Thu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................ . 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ....................................................................... 3 1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM ............. . 3 1.1.1. Cấu trúc hoá học ............................................................................... . 3 1.1.2. Cơ chế tác dụng ................................................................................. 4 1.1.3. Cơ chế đề kháng với carbapenem ...................................................... 4 1.1.4. Phổ tác dụng ...................................................................................... 5 1.1.5. Dƣợc động học ................................................................................... 6 1.1.5.1. Hấp thu............................................................................................. 6 1.1.5.2. Phân bố............................................................................................. 6 1.1.5.3. Chuyển hoá và thải trừ..................................................................... 7 1.2. VAI TRÒ CỦA KS NHÓM CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN……...........8 1.2.1. Tình hình đề kháng của vi khuẩn ....................................................... 8 1.2.2. Vai trò của kháng sinh carbapenem .................................................. . 9 1.3. NHIỄM KHUẨN NẶNG THƢỜNG GẶP Ở TRẺ EM VÀ VẤN ĐỀ SỬ DỤNG THUỐC Ở TRẺ EM ................................................................. 11 1.4. VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN NHI THANH HOÁ ........................................ 13 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. . 16 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... ..... 16 2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 1 ................................................ ...... 16 2.1.2. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 2 ............................................. ......... 16 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................... ..... 16 2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 ............................................ ..... 16 2.2.1.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ ........ 16 2.2.1.2. Phƣơng pháp thu thập số liệu ................................................................. 16 2.2.1.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ......................................................................... ....... 17 2.2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 ........................................... ...... 18 2.2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... ....... 18 2.2.2.2. Phƣơng pháp thu thập số liệu ................................................................. 18 2.2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ........................................................................ ........ 19 2.3. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ........................................................... 20 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ ............................................................................. ........ 21 3.1. KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ IMIPENEM........................................................................................................... 21 3.1.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu ............................................... ....... 21 3.1.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính của mẫu nghiên cứu ........................... ....... 21 3.1.1.2. Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh ...................... ...... 22 3.1.1.3. Các chẩn đoán khi đƣợc chỉ định điều trị bằng carbapenem .............. . 23 3.1.1.4. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân .............................................. 24 3.1.2. ĐẶC ĐIỂM VI KHUẨN TRONG NGHIÊN CỨU .......................... ..... 24 3.1.2.1. Các chủng vi khuẩn phân lập đƣợc ................................................ ....... 24 3.1.2.2. Độ nhạy của vi khuẩn với KS nhóm carbapenem .......................... ...... 26 3.1.2.3. Độ nhạy của một số vi khuẩn thƣờng gặp với các KS đƣợc thử ..... .... 27 3.1.3. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG CARBAPENEM .............................................. 29 3.1.3.1. Đặc điểm phác đồ chứa carbapenem .............................................. ....... 29 3.1.3.2. Lý do thay đổi phác đồ kháng sinh carbapenem ................................... 30 3.1.3.3. Các kháng sinh phối hợp với carbapenem trong điều trị ...................... 31 3.1.3.4. Chế độ liều carbapenem khi sử dụng .............................................. ...... 34 3.1.3.5. Đƣờng dùng thuốc và thời gian truyền thuốc ................................. ...... 36 3.2. PHÂN TÍCH CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ NHỊP ĐƢA THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN CỦA MEROPENEM VÀ IMIPENEM ................................... 37 3.2.1. Tiêu chí về liều dùng của meropenem và imipenem theo các tài liệu tham khảo…………………………………………….…………….. 37 3.2.2. Phân tích chế độ liều và nhịp đƣa thuốc dựa vào tiêu chí đã xây dựng. ..37 3.2.3.1. Phân tích chế độ liều và nhịp đƣa thuốc của meropenem ……… ....... 38 3.2.3.2. Phân tích chế độ liều và nhịp đƣa thuốc của imipenem ........................ 39 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ……………………………………………… .... 40 4.1. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MEROPENEM VÀ IMIPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU …………………………………… ................. 40 4.1.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ……………………………………...... 40 4.1.2. Đặc điểm vi khuẩn trong nghiên cứu ……………………………… .... 41 4.1.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem ……………………… ....... 43 4.2. ĐÁNH GIÁ CHẾ ĐỘ LIỀU VÀ NHỊP ĐƢA THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN CỦA MEROPENEM VÀ IMIPENEM ………….. ................ 46 CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT …………………………… ........ 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt BYT Bộ Y tế BVN Bệnh viện Nhi DLS Dƣợc lâm sàng DĐH Dƣợc động học ESBL Extended-Spectrum Beta Lactamase Vi khuẩn Gram (-) sinh enzym β-lactamase phổ rộng FDA Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ HĐT & ĐT Drug and Therapeutics Committee Hội đồng thuốc và điều trị HDSD Hƣớng dẫn sử dụng HSCC Hồi sức cấp cứu KS Antibiotic Kháng sinh KSĐ Kháng sinh đồ MHBT Mô hình bệnh tật PBP Penicillin-binding protein Protein gắn penicillin Tĩnh mạch TM Vi khuẩn VK Bacteria WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KHUẨN Tên viết tắt Tên đầy đủ A. baumannii Acinetobacter baumannii E. coli Escherichia coli H. influenzae Haemophilus influenzae K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa S. aureus Staphylococcus aureus S. pneumonia Streptococcus pneumoniae DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN KHÁNG SINH Viết tắt Tên đầy đủ Amo/clavu Amoxicillin/acid clavulanic Ampi/sul Ampicillin/sulbactam Cefep Cefepim Cefope Cefoperazon Ceft Ceftriaxon Cefta Ceftazidim Chlo Chloramphenicol Clari Clarithromycin Clinda Clindamycin Cotri Co-trimoxazol Ery Erythromycin Fos Fosfomycin Genta Gentamicin Imi Imipenem Mero Meropenem Norflo Norfloxacin Pipera Piperacillin Tetra Tetracyclin Vanco Vancomycin DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1. Thông số dƣợc động học của meropenem và imipenem với liều đơn 8 Bảng 1.2. 14 Bảng 3.1. Cơ cấu nhân lực tại bệnh viện Nhi Thanh Hoá Chỉ định của meropenem từ kết quả hồi cứu và các tài liệu tham khảo Chỉ định của imipenem từ kết quả hồi cứu và các tài liệu tham khảo Phân nhóm bệnh nhân theo độ tuổi và giới tính Bảng 3.2. Thời gian nằm viện và thời gian điều trị kháng sinh 22 Bảng 3.3. Các chẩn đoán khi chỉ định điều trị bằng carbapenem 23 Bảng 3.4. 24 Bảng 3.6. Mức lọc cầu thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Các chủng vi khuẩn phân lập đƣợc và phân bố theo từng bệnh phẩm Độ nhạy của vi khuẩn với carbapenem Bảng 3.7. Đặc điểm phác đồ chứa kháng sinh carbapenem 30 Bảng 3.8. Lý do thay đổi phác đồ kháng sinh 30 Bảng 3.9. Các KS phối hợp với carbapenem trong phác đồ ban đầu 31 Bảng 3.10. Các KS phối hợp với carbapenem trong phác đồ thay thế Bảng 3.11. Liều meropenem và khoảng cách đƣa liều trong ngày 32 Bảng 3.12. Liều imipenem và khoảng cách đƣa liều trong ngày Bảng 3.13. Đƣờng dùng của meropenem và imipenem Bảng 3.14. Thời gian tiêm truyền thuốc của bệnh nhân 34 Bảng 3.15. Tiêu chí liều dùng của meropenem 37 Bảng 3.16. Tiêu chí liều dùng của imipenem/cilastatin 37 TT Bảng 2.1. Bảng 2.2. Bảng 3.5. Bảng 3.17. Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của meropenem Bảng 3.18. Chế độ liều theo kết quả nghiên cứu hồi cứu của imipenem 19 20 21 25 26 33 35 35 38 39 DANH MỤC CÁC HÌNH TT Tên hình Trang Độ nhạy của Haemophilus influenzae với các kháng Hình 3.1. sinh đƣợc thử Hình 3.2. Độ nhạy của Klebsiella sp với các kháng sinh đƣợc thử 27 28 Độ nhạy của Streptococcus mitis với các kháng sinh Hình 3.3. đƣợc thử 29 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những thập kỷ vừa qua, việc sử dụng kháng sinh tràn lan không hợp lý đã dẫn đến sự xuất hiện rất nhiều chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh và tạo nên một mối nguy cơ toàn cầu trầm trọng đe doạ nền y học hiện đại. Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt với tốc độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Mức độ và tốc độ kháng thuốc ngày càng gia tăng đang ở mức báo động. Gánh nặng do kháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài, ảnh hƣởng đến sức khỏe ngƣời bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã hội. Trong tƣơng lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không có thuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp phù hợp [1]. Cả vi khuẩn gram dƣơng và gram âm đều có khả năng đề kháng lại các thuốc điều trị vi sinh vật. Các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh (một số lớn trong đó có khả năng đa đề kháng) xuất hiện gần đây là nguyên nhân gây tử vong do nhiễm trùng hàng đầu trên thế giới. Carbapenem là nhóm kháng sinh β-lactam có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay. Nhóm carbapenem hiện tại đƣợc Cục quản lý Dƣợc Việt Nam phê duyệt đƣợc phép lƣu hành gồm có: Imipenem, meropenem, ertapenem và doripenem. Các kháng sinh thuộc nhóm này có vai trò nhất định trong điều trị bao vây cũng nhƣ điều trị theo mục tiêu những trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ do vi khuẩn đa kháng kháng sinh, đặc biệt là những trƣờng hợp đa đề kháng có liên quan đến trực khuẩn gram âm hoặc trong trƣờng hợp các phác đồ điều trị kháng sinh khác không hiệu quả hoặc không phù hợp [15]. Một số đề tài nghiên cứu về nhóm KS carbapenem ở các bệnh viện trong cả nƣớc, cho thấy tình trạng sử dụng kháng sinh nhóm này tại các bệnh viện ngày một gia tăng và sự xuất hiện đề kháng kháng sinh nhóm này cũng phát triển theo. Đây là một mối lo ngại chung của các bệnh viện hiện nay [5], [7]. 1 Bệnh viện Nhi Thanh Hoá là bệnh viện hạng I và là bệnh viện chuyên khoa tuyến cuối trong tỉnh điều trị các bệnh cho trẻ em dƣới 16 tuổi. Tại bệnh viện, nhóm kháng sinh carbapenem với hai hoạt chất là imipenem và meropenem đƣợc sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc các chủng vi khuẩn đã kháng với các kháng sinh khác, trong đó đƣợc sử dụng chủ yếu tại khoa Hồi sức cấp cứu. Với mong muốn mang lại cái nhìn tổng quát về vấn đề sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Nhi Thanh Hóa, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Nhi Thanh Hoá” với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại khoa HSCC Bệnh viện Nhi Thanh Hoá; 2. Phân tích về chế độ liều của kháng sinh carbapenem sử dụng trên bệnh nhân nhi trong mẫu nghiên cứu. 2 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ beta-lactam, hầu hết đƣợc tổng hợp từ thienamycin tạo ra các dẫn chất có phổ tác dụng rộng, kháng βlactamase đặc biệt của vi khuẩn gram (-), tác dụng mạnh trên trực khuẩn mủ xanh. Nhóm kháng sinh này gồm có: Imipenem, meropenem, ertapenem và doripenem lần lƣợt đƣợc cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn vào năm 1985, 1996, 2001 và 2007. Imipenem và meropenem có hoạt phổ rộng chống lại hầu hết các chủng Pseudomonas và các chủng sinh βlactamase. Ertapenem và doripenem có hoạt phổ hẹp hơn các carbapenem khác trên P.aeruginosa và Acinetobacter spp [2], [11], [12]. 1.1.1. Cấu trúc hoá học [20] Meropenem 3 1.1.2. Cơ chế tác dụng Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β-lactam nên có cơ chế tác dụng chung của kháng sinh họ β-lactam. Cơ chế tác dụng của các kháng sinh β-lactam là ức chế quá trình sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn dẫn đến sự dung giải tế bào. Để có đƣợc tác dụng này, chúng phải xâm nhập vào vách tế bào vi khuẩn qua các kênh porin và gắn với protein gắn penicilhn (PBP). Những protein này thực tế là các enzym (transpeptidases) tham gia vào quá trình tạo liên kết chéo peptidoglycan - thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn [12], [20]. 1.1.3. Cơ chế đề kháng với carbapenem 1.1.3.1. Bất hoạt kháng sinh Đây là cơ chế quan trọng nhất: Enzyme β-lactamase do vi khuẩn sản sinh ra thủy phân vòng beta-lactam là phần quyết định hoạt tính kháng khuẩn của phân tử kháng sinh, làm bất hoạt thuốc trƣớc khi chúng có thể kết nối với cấu trúc đích là các PBP ở thành tế bào vi khuẩn [12], [20]. Enzym β-lactam do vi khuẩn sinh ra đƣợc quy định bởi gen nằm trên nhiễm sắc thể hoặc plasmid. Các β-lactam do plasmid quy định có thể lan truyền ngang từ loài vi khuẩn này sang loài vi khuẩn khác đặc biệt là các βlactamase TEM, SHV và OXA ở các loài vi khuẩn Gr (-) và tụ cầu. Đây là nguyên nhân dẫn đến sự xuất hiện lan tràn các vi khuẩn sinh β-lactamase. 1.1.3.2. Giảm tính thấm của kháng sinh. Sự thay đổi các ống dẫn protein (porins) ở màng ngoài vi khuẩn Gr (-) làm giảm sự thâm nhập thuốc vào tế bào do vậy kháng sinh họ β-lactam không gắn vào đƣợc đích tác dụng là các PBP. 1.1.3.3. Thay đổi phân tử đích (PBP). Việc thay đổi phân tử đích để đạt các yêu cầu sau:  Giảm hoặc ngăn cản kháng sinh kết hợp với các phân tử đích chuyên biệt (nhƣng chức năng phân tử đích vẫn bình thƣờng). 4  Sinh sản quá mức phân tử đích - cần nồng độ kháng sinh cao mới đạt hiệu quả. 1.1.3.4. Kích hoạt bơm tống kháng sinh. Cơ chế này đóng vai trò rất quan trọng trong sự đề kháng của Pseudomonas aeruginosa đối với meropenem, doripenem. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, sự đề kháng của VK với imipenem có thể xảy ra khi trên VK thiếu hụt các kênh porin nhƣng đối với meropenem và doripenem thì VK cần có cả hai cơ chế là giảm số lƣợng các kênh porin màng tế bào và tồn tại các bơm tống thuốc trên màng tế bào vi khuẩn. 1.1.4. Phổ tác dụng Các kháng sinh nhóm carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng, thuốc tác dụng trên hầu hết các chủng gram dƣơng, gram âm, hiếu khí, kị khí và bền với các vi khuẩn sinh betalactamase. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn nhanh do tƣơng tác với các PBP trên màng ngoài của vi khuẩn [11], [12], [13] [14]. Trên VK hiếu khí gram (+): Các kháng sinh carbapenem có hoạt lực mạnh chống lại hầu hết các Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin, tuy nhiên carbapenem không có tác dụng trên MRSA [16] Chủng Streptococcus pneumoniae với mức độ kháng mạnh và kháng trung gian với penicillin vẫn còn nhạy cảm với carbapenem. Tác dụng chống lại các Enterococci của các kháng sinh carbapenem khác nhau đáng kể giữa các loài. Hầu hết chủng Enterococcus faecalis đều nhạy cảm hoặc nhạy cảm ở mức độ vừa, trong khi đó hầu hết các chủng của Enterococcus faecium đều kháng lại carbapenem. Trên in vitro imipenem thể hiện hoạt lực mạnh hơn meropenem và ertapenem trong việc chống lại VK gram (+) ƣa khí [17]. Trên VK hiếu khí gram (-): Carbapenem thể hiện hoạt lực in vitro mạnh trên các VK hiếu khí gram (-), tất cả các kháng sinh trong nhóm đều thể hiện hoạt tính kháng khuẩn mạnh trên Enterobacteriaceae đã kháng các 5 kháng sinh betalactam khác. Đối với Pseudomonas aeruginosa, imipenem và meropenem có tác dụng tƣơng đƣơng [17]. Do bền vững với betalactamase, tất cả các kháng sinh carbapenem đều có hoạt lực mạnh với các chủng E.coli và K.pneumoniae sinh ESBL [22]. Trên VK kỵ khí: Carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết các chủng VK kỵ khí quan trọng. Các kháng sinh nhóm carbapenem thể hiện tác dụng tƣơng đƣơng nhau trên in vitro đối với các vi khuẩn kỵ khí [17]. Ngoài ra, imipenem còn có tác dụng với các chủng VK khác: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittasi, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae. Meropenem có tác dụng trên một số loại vi khuẩn khác nhƣ: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis [13], [14]. 1.1.5. Dƣợc động học 1.1.5.1. Hấp thu Tất cả các kháng sinh carbapenem đều tan trong nƣớc nhƣng không hấp thu qua đƣờng tiêu hóa. Thuốc có thể đƣợc dùng theo đƣờng truyền tĩnh mạch hoặc tiêm tĩnh mạch, thuốc đƣợc hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi tiêm [22]. Với đƣờng truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng (Cmax) sau 20 phút của imipenem ở khoảng 12-20 mcg/ml với liều 250mg, 21-58 mcg/ml với liều 500mg và 41-83mcg/ml với liều 1000mg [14]. Khi truyền tĩnh mạch một liều đơn meropenem trong vòng 30 phút, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tƣơng vào khoảng 11mcg/ml đối với liều 250mg, 23mcg/ml đối với liều 500mg và 49mcg/ml đối với liều 1g. Tuy nhiên không có mối liên quan tuyệt đối về dƣợc động học giữa Cmax và AUC với liều dùng [13]. 1.1.5.2. Phân bố Các kháng sinh nhóm carbapenem đều xâm nhập tốt vào hầu hết các mô và dịch của cơ thể kể cả dịch não tuỷ ở bệnh nhân viêm màng não nhiễm 6 khuẩn (meropenem), đạt đến nồng độ cao hơn nồng độ cần thiết để ức chế hầu hết vi khuẩn [13], [22]. Tỷ lệ liên kết vào các protein huyết thanh ngƣời xấp xỉ là 20% với imipenem và khoảng 2% với meropenem [13], [14]. 1.1.5.3. Chuyển hóa và thải trừ Meropenem là kháng sinh nhóm carbapenem dùng đƣờng tĩnh mạch, tƣơng đối ổn định với dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở ngƣời, do đó không cần phối hợp với chất ức chế DHP-1 [13]. Khoảng 70% liều meropenem sử dụng đƣợc tìm thấy trong nƣớc tiểu ở dạng nguyên vẹn trong vòng 12 giờ, chất chuyển hóa duy nhất của meropenem không có hoạt tính kháng khuẩn. Ở ngƣời có chức năng thận bình thƣờng, thời gian bán thải của meropenem khoảng 1h [14]. Imipenem đƣợc chuyển hoá ở thận bởi dehydropeptidase-I khi sử dụng riêng một mình, do đó imipenem đƣơc kết hợp với cilastatin là một chất ức chế đặc hiệu enzyme dehydropeptidase-I, do vậy việc sử dụng đồng thời imipenem và cilastatin cho phép đạt đƣợc mức kháng vi khuẩn hiệu quả về mặt điều trị ở cả nƣớc tiểu và huyết tƣơng [13]. Bảng 1.1: Thông số dƣợc động học của meropenem và imipenem với liều đơn Imipenem (1000 mg) Meropenem (1000 mg) C max (mg/L) 60 - 70 50 - 60 AUC (mg.h/L) 186 66.9 - 77.5 1 1 0.23 - 0.31 0.23 - 0.35 13 - 21 9 Thông số DĐH T1/2 (h) Vd (L/kg) % Liên kết protein % Bài tiết không thay đổi 60 - 70 (kết hợp cilastatin) 7 70 Thuốc đƣợc thải trừ hầu hết qua thận nên với các bệnh nhân có chức năng thận suy giảm thì cần phải hiệu chỉnh liều bằng cách giảm liều hoặc nới rộng khoảng cách đƣa thuốc cho phù hợp với mức lọc cầu thận. 1.2. VAI TRÕ CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN 1.2.1. Tình hình đề kháng của vi khuẩn Hiện nay, việc sử dụng rộng rãi, kéo dài và lạm dụng kháng sinh đã làm cho các vi sinh vật thích nghi với thuốc trở thành kháng thuốc. Thậm chí một số loại vi khuẩn đã kháng với nhiều loại kháng sinh hoặc kháng với toàn bộ kháng sinh. Các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng thƣờng là căn nguyên gây nhiễm trùng nặng với tỷ lệ tử vong cao. Trong đó, vi khuẩn gram âm sinh ESBL đang là vấn đề đáng lo ngại trên toàn thế giới. Tại châu Âu, vi khuẩn K. pneumoniae sinh ESBL đã lên tới 50%, tỷ lệ tƣơng tự cũng quan sát đƣợc ở châu Á, trung và bắc Mỹ [15]. Theo số liệu nghiên cứu KONSAR từ 2005 - 2007 ở các bệnh viện Hàn Quốc cho thấy Streptococcus aureus kháng Methicillin (MRSA) 64%; K. pneumoniae kháng cephalosporin thế hệ 3 là 29%; Escherichia coli kháng fluoroquinolon 27%, P. aeruginosa kháng amikacin 19%. Tỷ lệ Escherichia faecium kháng vancomycin và Acinetobacter spp. kháng imipenem tăng lên dần. Tỷ lệ kháng phát hiện tại các phòng xét nghiệm của E. coli và K. pneumoniae đối với cephalosporin thế hệ 3 và P. aeruginosa đối với imipenem cao hơn trong bệnh viện [23]. Tại Việt Nam, tình trạng kháng kháng sinh đang ở mức báo động. Theo kết quả nghiên cứu tại 16 bệnh viện của Việt Nam năm 2009 cho thấy A. baumannii đƣợc phân lập từ bệnh nhân có mức độ đề kháng với imipenem và meropenem lần lƣợt là 51,1% và 47,3% [10]. 8 Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Lệ Minh ở một số khoa tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy hai loài VK gram (-) hay gặp nhất là Acinetobacter baumanii (34,0%) và Pseudomonas aeruginosa (14,9%) đều là những chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện và có khả năng kháng kháng sinh cao. Kết quả kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ kháng và trung gian của các chủng vi khuẩn với kháng sinh carbapenem khá cao (64% với imipenem và 62% với meropenem). Tỷ lệ vi khuẩn còn nhạy với carbapenem cũng chỉ đạt 35,3% với imipenem và 38,1% với meropenem [7]. Đây cũng là tình trạng đáng báo động với các nhà lâm sàng trong cuộc chiến đấu với vi khuẩn khi mà nhóm kháng sinh đƣợc cho là vũ khí hàng đầu để tiêu diệt vi khuẩn đã bị kháng [9]. Theo nghiên cứu của Đỗ Thị Lan tại khoa gây mê hồi sức bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, các chủng VK gram (-) phân lập đƣợc chiếm tỉ lệ cao (83,18%). Trong đó, ba chủng VK gram (-) thƣờng gặp nhất là Pseudomonas aeruginosa (26,82%), Acinetobacter spp (22,73%) và Klebsiella pneumoniae (15,91%). Kết quả KSĐ cũng cho thấy các chủng vi khuẩn xuất hiện đề kháng mạnh với meropenem và imipenem là Acinetobacter spp; Pseudomonas aeruginosa. Đáng chú ý nhất là Acinetobacter spp đề kháng meropenem với tỷ lệ lên tới 91,18%, với imipenem là 87,76% [5]. Kết quả từ các nghiên cứu trên cho thấy căn nguyên gây bệnh thƣờng gặp là vi khuẩn gram âm và tỷ lệ vi khuẩn kháng với kháng sinh carbapenem ngày càng tăng. Đồng thời, các nhiễm khuẩn này gặp chủ yếu tại khoa Hồi sức tích cực của các bệnh viện. 1.2.2. Vai trò của kháng sinh carbapenem Nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) là một trong những thách thức và là mối quan tâm hàng đầu tại Việt Nam cũng nhƣ trên toàn thế giới. Nhiều nghiên cứu cho thấy NKBV làm tăng tỉ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện, tăng thời gian sử dụng kháng sinh, làm tăng đề kháng kháng sinh và tăng chi phí điều trị [1] 9