Tài liệu Phân tích biến cố bất lợi của thuốc lao trong điều trị lao tại bệnh viện lao và bệnh phổi hà giang

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN TUẤN ANH PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA THUỐC LAO TRONG ĐIỀU TRỊ LAO TẠI BỆNH VIỆN LAO VẦ BỆNH PHỔI HÀ GIANG LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I Hà Giang - 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN TUẤN ANH PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA THUỐC LAO TRONG ĐIỀU TRỊ LAO TẠI BỆNH VIỆN LAO VẦ BỆNH PHỔI HÀ GIANG LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: DƢỢC LÝ – DƢỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: CK 60 72 04 05 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Vũ Đình Hòa Thời gian thực hiện:Từ tháng 4 – 2017 đến tháng 9 – 2017 HÀ GIANG 2017 LỜI CÁM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Vũ Đình Hòa - Giảng viên Bộ môn Dƣợc lâm sàng, ngƣời thầy luôn tận tâm hƣớng dẫn và dìu dắt tôi qua từng bƣớc đi quan trọng trong quá trình thực hiện luận văn. Tôi xin cảm ơn ThS. Cao Thị Thu Huyền – Chuyên viên Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã luôn hỗ trợ tôi thực hiện luận văn này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám đốc, các bác sĩ và điều dƣỡng tại khoa Lao ngoài phổi và các đồng nghiệp của tôi tại khoa Dƣợc Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và tập thể các thầy cô giáo Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, những ngƣời đã tận tâm dạy dỗ, trang bị cho tôi các kiến thức và kỹ năng trong học tập, nghiên cứu. Cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh và các cán bộ Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện đề tài này. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, những ngƣời thân và bạn bè của tôi. Những ngƣời đã luôn ở bên, quan tâm, tin tƣởng, động viên và chăm sóc tôi trong suốt quá trình học tập cũng nhƣ thực hiện đề tài này. Hà Giang, ngày 13 tháng 9 năm 2017 Học viên Trần Tuấn Anh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................. 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 2 1.1. Cảnh giác Dƣợc trong sử dụng thuốc ............................................................ 2 1.1.1. Tổng quan về Cảnh giác Dƣợc ...................................................................... 2 1.1.2. 1.2. Cảnh giác Dƣợc trong Chƣơng trình chống Lao Quốc Gia........................... 3 Phản ứng có hại của thuốc kháng lao ............................................................ 6 1.2.1. Phản ứng có hại của thuốc ............................................................................. 6 1.2.2. Phản ứng có hại của các thuốc kháng lao hàng 1 .......................................... 7 1.3. Các phƣơng pháp theo dõi độ an toàn của thuốc ......................................... 11 1.3.1. 1.3.2. Phƣơng pháp theo dõi thụ động – Hệ thống báo cáo tự nguyện ................. 11 Phƣơng pháp theo dõi chủ động .................................................................. 12 1.4. Phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng của báo cáo ADR .................................. 12 1.5. Các phƣơng pháp đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố bất lợi……....................................................................................................................... 14 1.5.1. Thẩm định theo thang WHO ....................................................................... 14 1.5.2. Thẩm định theo thang Naranjo .................................................................... 14 1.6. Giới thiệu về Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang và hoạt động báo cáo ADR tại Bệnh viện. ................................................................................................... 15 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 16 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .................................................................................. 16 2.1.1. Khảo sát thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang ............................................................................................. 16 2.1.2. Xác định khả năng phát hiện các biến cố bất lợi của thuốc thông qua hoạt động giám sát tích cực của Dƣợc sĩ tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang. ..... 16 2.2. Địa điểm – thời gian nghiên cứu ................................................................. 16 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ............................................................................. 17 2.3.1. Khảo sát thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang trong giai đoạn 2014 – 2016 ............................................... 17 2.3.2. Xác định khả năng phát hiện biến cố bất lợi của thuốc thông qua hoạt động giám sát tích cực của Dƣợc sĩ tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang ............... 19 2.4. Xử lý dữ liệu ................................................................................................ 23 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................ 23 3.1. Kết quả khảo sát thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc chống lao tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang ............................................................... 24 3.1.1. Thông tin chung về số lƣợng báo cáo ADR của thuốc chống lao thu nhận đƣợc tại bệnh viện lao và bệnh phổi Hà Giang ......................................................... 24 3.1.2. Thông tin về đặc điểm bệnh nhân................................................................ 25 3.1.3. Thông tin về thuốc nghi ngờ trong báo cáo ADR của thuốc kháng lao ...... 26 3.1.4. 3.1.5. Thông tin về ADR của thuốc kháng lao ...................................................... 27 Đánh giá mức độ nghiêm trọng của ADR .................................................. 27 3.1.6. Đánh giá chất lƣợng báo cáo ADR tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang giai đoạn 2014 – 2016 .................................................................................... 27 3.2. Biến cố bất lợi ghi nhận đƣợc thông qua hoạt động giám sát tích cực của Dƣợc sĩ sử dụng mẫu thu thập dữ liệu tại Khoa Lao ngoài phổi của bệnh viện trong khoảng thời gian từ 01/6/2017 đến hết ngày 31/7/2017 ........................................... 28 3.2.1. Tỷ lệ số bệnh nhân gặp biến cố trên tổng số bệnh nhân điều trị tại Khoa Lao ngoài phổi .................................................................................................................. 28 3.2.2. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................................ 28 3.2.3. Thông tin về biến cố bất lợi ......................................................................... 31 3.2.4. Cách xử trí khi gặp ADR ............................................................................. 34 3.2.5. Kết quả sau khi xử trí .................................................................................. 35 3.2.6. Các thuốc nghi ngờ liên quan và cặp thuốc – ADR .................................... 36 Chƣơng 4. BÀN LUẬN ...................................................................................... 39 4.1. Khảo sát tình hình báo cáo ADR tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang giai đoạn 2014 – 2016 ............................................................................................... 39 4.2. Xác định khả năng phát hiện các biến cố bất lợi của thuốc chống Lao thông qua hoạt động giám sát tích cực của Dƣợc sĩ tại khoa Lao ngoài phổi..................... 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................................... 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ADR Adverse drug reaction (phản ứng có hại của thuốc) ADE Adverse drug events (biến cố bất lợi) ALT Alanine transaminase ART Adverse reaction terminology (thuật ngữ về phản ứng bất lợi) AST Aspartate transaminase CEM Cohort Event Monitoring Cm Capreomycin Cs Cycloserin CTCLQG Chƣơng trình Chống lao Quốc gia E Ethambutol H Isoniazid HIV Human immunodeficiency virus Km Kanamycin Lfx Levofloxacin PT Preferred term (thuật ngữ cấp cao) PAS Acid para-aminosalicylic Pto Prothionamid R Rifampicin S Streptomycin SOC System Organ Class (phân loại theo hệ cơ quan) STT Số thứ tự UMC Uppsala Monitoring Centre (Trung tâm giám sát thuốc Uppsala) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế Giới) Z Pyrazinamid DANH MỤC BẢNG STT 1 2 3 Tên Bảng Bảng 2.1 Phân loại mức độ nghiêm trọng dựa trên giá trị xét nghiệm sinh hóa + huyết học Bảng 3.1. Số lƣợng báo cáo ADR trong điều trị lao theo từng năm Bảng 3.2. Đặc điểm về tuổi của bệnh nhân thu nhận đƣợc trong báo cáo ADR của thuốc kháng lao Trang 23 27 28 4 Bảng 3.3. Thông tin báo cáo theo thuốc kháng lao 30 5 Bảng 3.4. Đặc điểm chung của bệnh nhân 32 6 Bảng 3.5. Số lƣợng từng loại biến cố bất lợi 35 7 Bảng 3.6. Mối liên hệ giữa thuốc nghi ngờ và biến cố bất lợi 36 8 Bảng 3.7. Thông tin cụ thể về cách xử trí 39 9 Bảng 3.8. Kết quả sau khi xử trí ADR 39 10 Bảng 3.9. Tần suất ADR của từng thuốc ghi nhận đƣợc 40 11 Bảng 3.10. Cặp ADR – Thuốc đƣợc ghi nhận đƣợc 41 DANH MỤC HÌNH STT 1 Tên Hình Hình 3.1. Đặc điểm về giới của bệnh nhân thu nhận đƣợc trong báo cáo ADR của thuốc kháng lao Trang 29 2 Hình 3.2. Tỷ lệ các tổ chức cơ thể bị ảnh hƣởng 37 3 Hình 3.3. Phân loại mức độ nghiêm trọng của ADR 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Từ năm 1995 đến nay, công tác chống Lao ở Việt Nam là một trong mƣời Chƣơng trình mục tiêu Quốc gia phòng, chống một số bệnh xã hội, bệnh dịch nguy hiểm và HIV/AIDS đƣợc Chính phủ quan tâm đầu tƣ. Với số lƣợng ngƣời bệnh lớn, việc giám sát phản ứng có hại (ADR) của thuốc chống Lao luôn cần thiết và hữu ích. Tuy nhiên, hệ thống giám sát ADR trong Chƣơng trình chống lao Quốc gia hiện vẫn còn yếu, chất lƣợng báo cáo không cao [8]. Vì vậy, việc đánh giá ảnh hƣởng của phản ứng có hại đến tử vong hay thất bại điều trị ở ngƣời bệnh rất khó khăn. Hiểu biết và kinh nghiệm của cán bộ y tế về phát hiện, giám sát và phòng ngừa phản ứng có hại còn thấp, đặc biệt ở những vùng kinh tế - xã hội kém phát triển. Điều này đặt ra yêu cầu cấp thiết tăng cƣờng hoạt động Cảnh giác Dƣợc trong CLCLQG. Điều trị lao nói chung và lao phổi nói riêng giai đoạn tấn công cần phải phối hợp ít nhất 3 loại thuốc, ngoài ra còn phải điều trị thêm các loại thuốc khác nếu bệnh nhân có bệnh mắc kèm, vì vậy tác dụng không mong muốn của thuốc có thể gây ra hậu quả nếu không đƣợc theo dõi, phát hiện và xử lý kịp thời [2]. Tác dụng không mong muốn của thuốc kháng lao gây gián đoạn thời gian dùng thuốc, không tuân thủ điều trị dẫn tới gia tăng tình trạng lao kháng thuốc và thất bại điều trị. Vì vậy, việc phát hiện, giám sát và xử trí kịp thời các phản ứng có hại của các thuốc kháng lao đóng một vai trò quan trọng trong việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và điều trị thành công của bệnh lao. Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang là một bệnh viện chuyên khoa về lao và các bệnh phổi. Đây là một trong những cơ sở y tế có số lƣợng bệnh nhân lao đến khám và điều trị mỗi năm tƣơng đối thấp so với các bệnh viện trên cả nƣớc. Với mong muốn góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, giảm nguy cơ lây nhiễm lao ra cộng đồng và hạn chế các biến cố bất lợi của thuốc lao, đề tài “Phân tích biến cố bất lợi của thuốc lao trong điều trị lao tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang” đã đƣợc tiến hành với các mục tiêu nghiên cứu sau: - Khảo sát thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc điều trị lao tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang giai đoạn 2014 - 2016; - Xác định khả năng phát hiện biến cố bất lợi trong điều trị lao thông qua hoạt động giám sát tích cực của Dƣợc sĩ tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Giang. 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Cảnh giác Dƣợc trong sử dụng thuốc 1.1.1. Tổng quan về Cảnh giác Dược Ngày nay, nhắc đến thuốc, ngƣời ta không chỉ quan tâm đến chất lƣợng và tính hiệu quả mà còn chú ý đến tính an toàn của nó. Một thực tế không thể phủ nhận là các thử nghiệm lâm sàng không thể cung cấp đầy đủ thông tin về tính an toàn của thuốc, đặc biệt là thông tin về các ADR hiếm, ADR muộn hoặc các tác động lâu dài của thuốc [36]. Vì thế, với mục đích phòng tránh và giảm thiểu tác hại cho bệnh nhân, đồng thời phát triển y tế công cộng thì việc xây dựng một cơ chế đánh giá và theo dõi sự an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng là một điều hết sức cần thiết. Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization - WHO) định nghĩa – Cảnh giác Dƣợc là khoa học và các hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, nghiên cứu và phòng tránh các phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) và các vấn đề liên quan đến quá trình sử dụng thuốc [30]. Có nhiều định nghĩa khác về Cảnh giác Dƣợc nhƣng đây là một định nghĩa khá rộng, phù hợp với mối quan tâm chính của Cảnh giác Dƣợc là – quản lý nguy cơ. Định nghĩa này đƣợc sử dụng phổ biến trong nhiều lĩnh vực khoa học y tế nhƣng mối quan tâm tới quá trình sử dụng thuốc mới phát triển gần đây. Trọng tâm của Cảnh giác Dƣợc đƣợc mở rộng cho các lĩnh vực: thuốc có nguồn gốc dƣợc liệu, thuốc cổ truyền, thực phẩm chức năng, thuốc có nguồn gốc sinh học, trang thiết bị y tế và vắc xin [30]. Nhiệm vụ của hoạt động Cảnh giác Dƣợc là bảo vệ sức khỏe cộng đồng, cải thiện sử dụng thuốc hợp lý thông qua việc thu thập, đánh giá và truyền thông có hiệu quả, kịp thời về những nguy cơ và lợi ích để giúp các cấp quản lý khác nhau trong hệ thống y tế đƣa ra quyết định cần thiết [25]. 2 1.1.2. Cảnh giác Dược trong Chương trình chống Lao Quốc Gia Bệnh lao là một bệnh nguy hiểm lây truyền qua đƣờng hô hấp và có tỷ lệ tử vong cao. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế Giới (2013), Việt Nam đứng thứ 12 trong 22 nƣớc có gánh nặng bệnh lao cao và đứng thứ 14 trong số 27 Quốc gia có gánh nặng lao đa kháng thuốc trên toàn cầu Từ năm 1995 đến nay, công tác chống lao ở Việt Nam là 1 trong 10 Chƣơng trình mục tiêu Quốc gia, chống một số bệnh xã hội, bệnh dịch nguy hiểm và HIV/AIDS đƣợc Chính phủ đầu tƣ [33]. Một trong những khó khăn trong điều trị lao hiện nay là số lƣợng thuốc chống lao hạn chế trong khi phản ứng có hại của thuốc xảy ra phổ biến. Phản ứng có hại của thuốc chống lao gây gián đoạn thời gian dùng thuốc, không tuân thủ điều trị dẫn tới gia tăng tình trạng lao kháng thuốc và thất bại điều trị. Vì vậy, việc phát hiện, giám sát và xử trí kịp thời các phản ứng có hại của thuốc chống lao đóng vai trò quan trọng trong công tác sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và góp phần điều trị thành công bệnh lao [7]. Các thuốc kháng lao và phác đồ trong điều trị bệnh lao Theo WHO, thuốc điều trị lao đƣợc phân thành thuốc chống lao hàng 1 và hàng 2. Các thuốc hàng 1 bao gồm 5 loại thuốc chống lao: Hiện nay, WHO đã quy định có 5 loại thuốc kháng lao hàng 1 là isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamid (Z), streptomycin (S) và ethambutol (E). Đây là các thuốc kháng lao thiết yếu, có hiệu lực cao trong điều trị bệnh lao và là thành phần quan trọng trong các chƣơng trình điều trị lao ngắn ngày, các thuốc này lƣu hành phổ biến trên toàn thế giới [5], [34]. Một số thuốc hàng 2 bao gồm: acid para - aminosalicylic (PAS), cycloserin (Cs), kanamycin (Km), capreomycin (Cm), levofloxacin (Lfx), prothionamid (Pto) [5]. Phác đồ điều trị lao chia làm 2 giai đoạn: tấn công và duy trì. Giai đoạn tấn công kéo dài 2-3 tháng bằng sự phối hợp ít nhất 3 loại thuốc diệt khuẩn nhanh, mạnh. Giai đoạn duy trì kéo dài ít nhất từ 4-6 tháng, với sự phối hợp của 2 thuốc trở lên [5], [34]. Các phác đồ khuyến cáo tại Việt Nam hiện nay bao gồm: 3  Phác đồ IA: 2RHZE/4RHE chỉ định cho những bệnh nhân lao mới ngƣời lớn (hoặc đã từng điều trị lao nhƣng dƣới 1 tháng) [3]. - Giai đoạn tấn công: kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày. - Giai đoạn duy trì: kéo dài 4 tháng gồm 3 loại thuốc là R,H và E dùng hàng ngày.  Phác đồ IB: 2RHZE/4RH chỉ định cho những bệnh nhân lao mới trẻ em (hoặc đã từng điều trị lao nhƣng dƣới 1 tháng) [3]. - Giai đoạn tấn công: kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày. - Giai đoạn duy trì: kéo dài 4 tháng gồm 2 loại thuốc là R và H dùng hàng ngày.  Phác đồ II: 2SHRZE/1HRZE/5RHE áp dụng trên thể tái phát, lao điều trị lại và các bệnh lao đƣợc phân loại “khác” mà không có điều kiện làm xét nghiệm chuẩn đoán lao đa kháng nhanh [3]. - Giai đoạn tấn công: kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc kháng lao thiết yếu (SHRZE) dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày. - Giai đoạn duy trì: kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng hàng ngày.  Phác đồ IIIA: 2HRZE/10RHE chỉ định cho lao màng não và lao xƣơng khớp ngƣời lớn [3]. - Giai đoạn tấn công: kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày. - Giai đoạn duy trì: kéo dài 10 tháng gồm 3 loại thuốc là RHE dùng hàng ngày. 4  Phác đồ IIIB: 2HRZE/10RH chỉ định cho lao màng não và lao xƣơng khớp trẻ em [3]. - Giai đoạn tấn công: kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày. - Giai đoạn duy trì: kéo dài 10 tháng gồm 2 loại thuốc là RH dùng hàng ngày.  Phác đồ IVA: Z E Km Lfx Pto Cs (PAS) / ZE Lfx Pto (PAS). Sử dụng trong trƣờng hợp lao đa kháng thuốc thất bại phác đồ I, II hoặc III [7]. - Giai đoạn tấn công : kéo dài ít nhất 6 tháng (4 tháng sau nuôi cấy âm tính), gồm 6 loại thuốc Z E Km Lfx Pto Cs (PAS), PAS đƣợc sử dụng hay thế cho trƣờng hợp không dung nạp Cs, dùng hàng ngày. - Giai đoạn duy trì: Kéo dài ít nhất 14 tháng, gồm 5 loại thuốc Z E Lfx Pto Cs (PAS), PAS đƣợc sử dụng hay thế cho trƣờng hợp không dung nạp Cs, dùng hàng ngày.  Phác đồ IVB: Z E Cm Lfx Pto Cs (PAS) / ZE Lfx Pto (PAS). Sử dụng trong trƣờng hợp lao đa kháng thuốc có nguy cơ kháng với Km (đã dùng hơn 2 phác đồ điều trị lao hoặc đã từng dùng Km) [7]. - Giai đoạn tấn công : kéo dài ít nhất 6 tháng (4 tháng sau nuôi cấy âm tính), gồm 6 loại thuốc Z E Cm Lfx Pto Cs (PAS), PAS đƣợc sử dụng hay thế cho trƣờng hợp không dung nạp Cs, dùng hàng ngày. - Giai đoạn duy trì: Kéo dài ít nhất 14 tháng, gồm 5 loại thuốc Z E Lfx Pto Cs (PAS), PAS đƣợc sử dụng hay thế cho trƣờng hợp không dung nạp Cs, dùng hàng ngày. 5 1.2. Phản ứng có hại của thuốc kháng lao 1.2.1. Phản ứng có hại của thuốc 1.2.1.1. Định nghĩa Theo định nghĩa của WHO vào năm 1972 “Phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại, không định trƣớc và xuất hiện ở liều thƣờng dùng cho ngƣời để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý”. Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều cao có chủ định hoặc vô tình. Khái niệm phản ứng có hại của thuốc cũng đƣợc phân biệt với khái niệm tác dụng phụ của thuốc. Tác dụng phụ của thuốc đƣợc định nghĩa là tác dụng không đƣợc định trƣớc, có thể độc hại hoặc không, của một chế phẩm thuốc xảy ra ở liều thông thƣờng sử dụng ở ngƣời và có liên quan đến đặc tính dƣợc lý của thuốc [25]. 1.2.1.2. Phân loại Các cách phân loại ADR bao gồm:  Theo tần suất gặp (đây là cách phân loại đƣợc sử dụng trong Dƣợc thƣ Quốc gia Việt Nam): - Thƣờng gặp: tần suất > 1/100. - Ít gặp: 1/1000 < tần suất < 1/100. - Hiếm gặp: tần suất < 1/1000 [6].  Theo mức độ nặng nhẹ: - Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc, không kéo dài thời gian nằm viện. - Trung bình: Cần thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc kéo dài thời gian nằm viện ít nhất 1 ngày. 6 - Nặng: Đe dọa tính mạng, để lại di chứng lâu dài hoặc cần sử dụng các biện pháp chăm sóc tích cực. - Tử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của bệnh nhân [5].  Theo typ: - ADR đƣợc chia làm 2 nhóm cơ bản là typ A (ADR liên quan đến liều) và typ B (ADR không liên quan đến liều). Ngoài ra còn có 2 nhóm ADR: typ C (ADR liên quan đến liều và thời gian) và typ D (ADR xuất hiện muộn) [25]. 1.2.2. Phản ứng có hại của các thuốc kháng lao hàng 1 1.2.2.1. Isoniazid Isonazid đƣợc xếp là một trong những thuốc kháng lao mạnh nhất. Isonazid đƣợc dùng theo đƣờng uống với liều khuyến cáo trong các phác đồ là 5 (4-6) mg/kg với phác đồ hàng ngày; 10 (8-12) mg/kg, tức là khoảng 450-600 mg cho bệnh nhân cân nặng 40-60 kg với phác đồ 3 lần/tuần và 15 (13-17) mg/kg với phác đồ 2 lần/tuần [35]. Thực tế lâm sàng cho thấy, khoảng 5% tổng số ngƣời điều trị bằng isoniazid xuất hiện ADR [6]. Độc tính trên gan: Viêm gan thƣờng xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị nhƣng cũng có thể xuất hiện sau nhiều tháng. Nguy cơ tiến triển bệnh viêm gan liên quan đến tuổi của ngƣời bệnh: tỷ lệ này là 0,1% với bệnh nhân dƣới 20 tuổi; 0,3% với bệnh nhân từ 20-34 tuổi; 1,2% với bệnh nhân từ 35-49 tuổi; 2,3% với bệnh nhân 50-64 tuổi. Nguy cơ viêm gan cũng tăng theo lƣợng rƣợu uống hàng ngày và bệnh gan mãn tính. Sự gia tăng nồng độ transaminase huyết thanh xảy ra ở 10-20% bệnh nhân, thƣờng trong vài tháng đầu điều trị nhƣng cũng có thể xảy ra bất cứ thời điểm nào sau khi sử dụng. Nồng độ enzym thƣờng trở về giá trị ban đầu mặc dù tiếp tục điều trị bằng isoniazid, nhƣng trong một số trƣờng hợp cũng có thể tiến triển thành rối loạn chức năng gan [8]. 7 Khi nghiên cứu cơ chế gây viêm gan của isoniazid, ngƣời ta đã nhận thấy quá trình hoại tử chủ yếu bắc cầu lan ra nhiều phân thùy. Sau khi có các triệu chứng suy giảm chức năng gan, việc tiếp tục dùng thuốc có thể dẫn đến tổn thƣơng nghiêm trọng. Cơ chế gây nhiễm độc gan của isoniazid hiện vẫn chƣa rõ nhƣng ngƣời ta biết đƣợc acetylhydrazin, một chất chuyển hóa của isoniazid có thể gây tổn thƣơng gan ở ngƣời lớn [19]. Độc tính trên thần kinh: Viêm dây thần kinh ngoại biên (thƣờng bắt đầu bằng dị cảm ở bàn chân và bàn tay) xuất hiện phụ thuộc liều và thƣờng không xuất hiện ở liều khuyến cáo. Nguy cơ cao hơn ở những ngƣời bị suy dinh dƣỡng hoặc bệnh nhân dễ mắc bệnh viêm dây thần kinh (ví dụ: nghiện rƣợu, bệnh nhân tiểu đƣờng, nhiễm HIV, suy thận) [12]. Ngoài ra, isoniazid còn có thể gây ra một số phản ứng quá mẩn nhƣ: sốt, phát ban da (dát sần, xuất huyết, hoặc tróc vảy), nổi hạch hoặc viêm mạch. Hiếm khi gặp viêm dây thần kinh thị giác [12]. 1.2.2.2. Rifampicin Rifampicin là một trong những thuốc quan trọng trong điều trị lao hiện nay và là thuốc quan trọng nhất trong các chƣơng trình điều trị lao ngắn ngày. Rifampicin đƣợc dùng đƣờng uống với liều khuyến cáo là 10 (8-12) mg/kg (tối đa 600 mg) với phác đồ 2 hoặc 3 lần/tuần. Nên đƣợc uống trƣớc khi ăn ít nhất 30 phút vì thức ăn có thể làm giảm hấp thu của thuốc [35]. Rifampicin dung nạp tốt với hầu hết các bệnh nhân ở liều khuyến cáo. Không giống nhƣ các loại thuốc khác, tác dụng bất lợi của rifampicin sẽ gặp thƣờng xuyên hơn khi sử dụng phác đồ cách quãng so với phác đồ hàng ngày. Hơn nữa, nguy cơ phản ứng có hại tăng theo khoảng cách giữa các liều: nguy cơ độc tính cao nếu thực hiện phác đồ 1 lần/tuần. Với liều khuyến cáo, tác dụng bất lợi thƣờng không phổ biến và nhẹ [35]. 8 Phản ứng có hại thƣờng gặp là kích ứng đƣờng tiêu hóa gây chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng tiêu chảy [6]. Rifampicin có thể gây tăng men gan trong những ngày đầu và giảm trong vòng 2 tuần [26]. Viêm gan là phản ứng có hại ít gặp. Khi dùng rifampicin đơn độc, viêm gan kèm tăng mức AST xảy ra ở khoảng 10% số bệnh nhân. Với ngƣời có chức năng gan bình thƣờng, viêm gan hiếm khi xảy ra. Nguy cơ độc tính với gan tăng lên khi dùng cùng isoniazid hoặc khi bệnh nhân có bệnh gan mạn tính, nghiện rƣợu, ngƣời già [12], [37]. Trên thần kinh, rifampicin có thể gây ngủ gà, mất điều hòa vận động, khó tập trung ý nghĩ. Đôi khi gây viêm kết mạc mắt. Hiếm gặp là các trƣờng hợp giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu ƣa eosin và thiếu máu tan máu. Ngoài ra, khi dùng rifampicin có thể gặp các trƣờng hợp dị ứng, mày đay, mẩn ngứa [6], [12]. 1.2.2.3. Pyrazinamid Pyrazinamid góp phần làm giảm thời gian điều trị, vì thế nó là một thành phần không thể thiếu của các chƣơng trình điều trị lao ngắn ngày. Pyrazinamid đƣợc dùng đƣờng uống, với liều khuyến cáo là 25 (20-30) mg/kg với phác đồ hàng ngày; 35 (30-40) mg/kg với phác đồ 3 lần/tuần và 50 (40-60) mg/kg với phác đồ 2 lần/tuần [35]. Ở liều khuyến cáo, pyrazinamid hiếm khi gây độc tính nghiêm trọng nhƣng nhiễm độc gan có thể xảy ra ở liều cao. Độc tính trên gan nghiêm trọng cũng có thể xuất hiện khi dùng phác đồ đồng thời với isoniazid và rifampicin [35]. Khi uống liều 3g/ngày (40-50 mg/kg), khoảng 15% trƣờng hợp xuất hiện độc tính trên gan, trong đó khoảng 2-3% bị vàng da, đa số dấu hiệu xuất hiện sớm, nhất là tăng AST và ALT [19]. 9 Đau khớp là một phản ứng có hại thƣờng gặp, xảy ra thƣờng xuyên hơn khi dùng phác đồ hàng ngày so với phác đồ cách quãng. Nồng độ acid uric trong huyết thanh thƣờng tăng cao ở những bệnh nhân sử dụng pyrazinamid. Một số phản ứng quá mẫn khác cũng xuất hiện khi sử dụng pyrazinamid, bao gồm sốt, phát ban, và phản ứng da khác [35]. Các ADR hiếm gặp khi dùng pyrazinamid là buồn nôn, nôn, chán ăn, loạn chuyển hóa porphyrin, khó tiểu tiện, mẫn cảm ánh sáng, ngứa, phát ban [6]. 1.2.2.4. Ethambutol Ethambutol đƣợc dùng đƣờng uống với liều khuyến cáo là 15 (15-20) mg/kg với phác đồ hàng ngày; 30 (25-35) mg/kg với phác đồ 3 lần/tuần và 45 (40-50) mg/kg với phác đồ 2 lần/tuần [35]. Khi sử dụng ethambutol có thể gặp một số ADR điển hình sau: Viêm dây thần kinh thị giác sau nhãn cầu: Biểu hiện là giảm thị lực hoặc giảm khả năng phân biệt màu đỏ với màu xanh, có thể ảnh hƣởng đến một hoặc cả hai mắt. ADR liên quan đến liều với nguy cơ tối thiểu tại liều 15 mg/kg/ngày. Nguy cơ gây độc thị giác cao hơn khi dùng liều cao hàng ngày và ở những bệnh nhân suy thận [35]. Mức độ giảm thị lực liên quan đến thời gian điều trị sau khi triệu chứng về thị giác xuất hiện [19]. Thông tin trong tài liệu AHFS Drug Infomation khuyến cáo không dùng ethambutol cho ngƣời bị giảm thị lực và trẻ nhỏ (vì trẻ không phát hiện đƣợc giảm thị lực) [12]. Viêm dây thần kinh ngoại vi: Đây là một phản ứng có hại hiếm gặp [4]. Phản ứng da: Phản ứng ở da cần ngừng thuốc xảy ra trên 0,2 - 0,7% bệnh nhân dùng ethambutol [35]. 1.2.2.5. Streptomycin Streptomycin là thuốc kháng lao đầu tiên đƣợc đƣa vào sử dụng chủ yếu qua đƣờng tiêm bắp. Liều khuyến cáo là 12 - 18 mg/kg (tƣơng đƣơng với 0,75 - 1 g/lần 10 tiêm cho bệnh nhân 40-60 kg) với phác đồ hàng ngày, 2 hoặc 3 lần/tuần. Ở những bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân dƣới 35 kg, liều 0,5 g/mũi tiêm cũng mang lại hiệu quả và ít độc hại. Nồng độ trong huyết thanh của streptomycin đạt tối đa sau 1 giờ và sau khi tiêm nhiều giờ vẫn đảm bảo trên nồng độ ức chế tối thiểu. Thuốc đƣợc bài tiết gần nhƣ hoàn toàn qua thận, do đó có thể gây tích lũy và tăng độc tính trên thận ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm [35]. Streptomycin có thể gây viêm dây thần kinh số VIII, với nhánh tiền đình gây chóng mặt, ù tai, mất thăng bằng khi nhắm mắt, có thể phục hồi đƣợc. Khả năng độc tính với tiền đình ở trẻ em cao hơn ở ngƣời lớn. Khoảng 30% tai biến trên tiền đình xảy ra khi dùng liều 1g/ngày trong 4 tháng, 5% đến 15% trƣờng hợp bị suy giảm nhẹ khả năng nghe [4]. Streptomycin gây độc với thận do thuốc tích lũy ở tế bào ống thận, dẫn tới làm tăng ure và creatinin máu, làm giảm độ thanh thải creatinin. Tuy nhiên, trong hầu hết các trƣờng hợp, chức năng thận có thể phục hồi do các tế bào ống thận có khả năng tái sinh [6], [12]. Streptomycin gây dị ứng ở nhiều mức độ: nổi mẩn, sốt và có các ban đỏ da toàn thận, nặng nhất là sốc phản vệ có thể dẫn đến tử vong. Thuốc có thể gây tê quanh môi, cảm giác nhƣ kiến bò sau khi tiêm [4]. 1.3. Các phƣơng pháp theo dõi độ an toàn của thuốc 1.3.1. Phương pháp theo dõi thụ động – Hệ thống báo cáo tự nguyện Hệ thống báo cáo tự nguyện về ADR đƣợc định nghĩa là “Hệ thống báo cáo tự nguyện là hệ thống thu thập các báo cáo về phản ứng có hại của thuốc, đƣợc các cán bộ y tế cũng nhƣ các công ty sản xuất kinh doanh dƣợc phẩm báo cáo một cách tự nguyện về cơ quan có thẩm quyền quản lý về các phản ứng có hại của thuốc” [24]. Mục đích chính của hệ thống là phát hiện kịp thời các tín hiệu về an toàn thuốc, đƣa ra giả thuyết và cung cấp những thông tin quan trọng về các đối tƣợng 11 nguy cơ, yếu tố nguy cơ. Sau đó, những tín hiệu sẽ đƣợc đánh giá và phân tích sâu hơn để đƣa ra các can thiệp quản lý kịp thời. Báo cáo tự nguyện về các ADR nghi ngờ của thuốc đặc biệt có ích khi phát hiện những phản ứng hiếm gặp và xảy ra muộn, bởi vì hệ thống có khả năng theo dõi trong suốt vòng đời của thuốc [21], [24] Đây là hệ thống thu thập thông tin quan trọng nhất, chiếm vị trí hàng đầu trong hoạt động Cảnh giác Dƣợc và có thể nói rằng, sự thành công hay thất bại của hoạt động Cảnh giác Dƣợc phụ thuốc vào việc báo cáo các trƣờng hợp gặp biến cố bất lợi [7]. 1.3.2. Phương pháp theo dõi chủ động Theo dõi chủ động hay theo dõi tích cực/giám sát tích cực là phƣơng pháp đƣợc áp dụng để theo dõi các vấn đề về an toàn thuốc trọng tâm thông qua việc chủ động tìm kiếm mối quan hệ phơi nhiễm với thuốc hoặc phác đồ điều trị cụ thể và các biến cố bất lợi liên quan, có thể áp dụng tại một số cơ sở khám, chữa bệnh đƣợc lựa chọn (cơ sở trọng điểm), thông qua việc theo dõi tích cực bệnh nhân đã sử dụng thuốc cần đánh giá. Hệ thống này hƣớng tới thu thập dữ liệu một cách toàn diện hơn báo cáo tự nguyện, cho phép có đƣợc mẫu số (số bệnh nhân phơi nhiễm với thuốc cần theo dõi), từ đó có thể tính đƣợc các tần suất và tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi và thu thập đƣợc nhiều thông tin về an toàn thuốc hơn trên các đối tƣợng bệnh nhân đặc biệt nhƣ phụ nữ có thai, trẻ em hay ngƣời cao tuổi. Hiện đã có nhiều loại hình giám sát chủ động khác nhau nhƣ theo dõi thuần tập biến cố bất lợi của thuốc (Cohort Event Monitoring – CEM) hay hệ thống đăng ký (Registry) [7]. 1.4. Phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng của báo cáo ADR Vấn đề đánh giá chất lƣợng báo cáo ADR nói chung đã đƣợc đƣa ra thảo luận từ nhiều năm nay và đây cũng là một nhiệm vụ quan trọng của Cảnh giác Dƣợc. Trên thế giới, một số công cụ đã đƣợc đề xuất để đánh giá chất lƣợng các báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc. Trong đó, các phƣơng pháp đƣợc đề xuất bởi Tổ chức Y tế Thế giới và Trung tâm giám sát UMC (Uppsala Monitoring 12