Tài liệu Nghiên cứu xuất huyết do thiếu vitamin k ở trẻ 0 - 12 tháng và các yếu tố nguy cơ

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Xuất huyết do thiếu vitamin K là một bệnh nặng, thường gặp ở trẻ lứa tuổi từ 0 - 12 tháng, có tỷ lệ tử vong cao 18 - 40% hoặc để lại di chứng nặng nề [10], [21], [22]. Từ những năm 1960, vấn đề tiêm phòng vitamin K cho trẻ sơ sinh đã được đặt ra ở một số quốc gia phát triển như Mỹ, Đức, Hà Lan [35], [37] và đến thập niên 80 được khuyến cáo áp dụng trên phạm vi toàn thế giới[35],[37],[40]. Vấn đề được thống nhất trong nhận định “ Nếu không dùng vitamin K phòng ngừa, trẻ sơ sinh sẽ có nhiều nguy cơ tử vong hoặc sẽ chịu di chứng nặng nề do các tai biến xuất huyết não- màng não xảy ra trong 6 tháng đầu sau sinh”[8]. Cho đến nay, hiệu quả phòng bệnh bằng vitamin K đã được xác nhận. Bệnh hầu như hoàn toàn biến mất ở các nước có áp dụng chương trình [40], [57]. Ở nước ta xuất huyết não-màng não do thiếu vitamin K ở trẻ từ 0 - 12 tháng tuổi từ lâu đã là một băn khoăn của các nhà nhi khoa: -Bệnh thường gặp, dễ chẩn đoán và điều trị, nhưng tỷ lệ tử vong cao hoặc để lại di chứng nặng nề: Hà Nội có tỷ lệ mắc bệnh 110,5/100.000 trẻ sinh, Hà Tây 124,2/100.00 trẻ sinh. Tỷ lệ này gấp 20 lần tỷ lệ của các nước Đức, Hà Lan gấp và 2 - 4 lần so với Thái Lan [23], [33], [64]. - Nguyên nhân gây thiếu vitamin K và các yếu tố liên quan chưa được rõ ràng [39], [41], vấn đề phòng bệnh chưa được quan tâm [21], [22]. Cho đến nay vẫn chưa có văn bản chính thức nào về tiêm phòng vitamin K cho trẻ sơ sinh trong chương trình chăm sóc sức khỏe trẻ em. Tại một số bệnh viện của tỉnh, Thành phố tuy có áp dụng phương pháp tiêm phòng nhưng liều lượng không thống nhất, không theo dõi và không tiến hành đánh giá kết quả [1], [21]. - Bệnh tuy đã được một số tác giả nghiên cứu nhưng phần lớn chỉ quan tâm đến bệnh cảnh xuất huyết não - màng não ở trẻ từ 0 - 2 tháng, chưa chú trọng đến 2 lứa tuổi lớn hơn, chưa nghiên cứu đến mối liên quan giữa các biểu hiện lâm sàng với sự biến đổi của tỷ lệ prothrombin. Theo các công trình nghiên cứu mới đây bệnh xuất huyết do thiếu vitamin K có xu hướng gia tăng [21],[23], trong số đó có nhiều trẻ đã được tiêm phòng vitamin K [1],[11],[21],[50]. Như vậy đặt ra vấn đề là : Với một liều vitamin K được tiêm sau lúc sinh có lẽ chưa đủ để dự phòng xuất huyết cho trẻ được bú mẹ hoàn toàn hay có những yếu tố liên quan nào khác. Có cần tiêm nhắc lại một liều vitamin K lần thứ hai hay không, nếu cần thì vào thời điểm nào và ở trẻ nào? Vì các lý do nêu trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu xuất huyết do thiếu vitamin K ở trẻ 0 - 12 tháng và các yếu tố nguy cơ” với các mục tiêu: 1. Nghiên cứu các hình thái lâm sàng của bệnh xuất huyết do thiếu vitamin K. Khảo sát mối tương quan giữa các hình thái lâm sàng với sự biến đổi tỷ lệ prothrombin của bệnh nhân. 2. Tìm hiểu các yếu tố nguy cơ gây bệnh. Từ kết quả nghiên cứu đạt được đề xuất phương thức phòng ngừa thích hợp nhằm góp phần hạ thấp tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong và di chứng. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. SƠ LƢỢC LỊCH SỬ BỆNH XUẤT HUYẾT DO THIẾU VITAMIN K. Bệnh xuất huyết ở trẻ sơ sinh (Hemorrhagic disease of newborn:HDN) được Charles Townsend mô tả lần đầu tiên tại Boston năm 1894 ở 50 trẻ sơ sinh bị xuất huyết trong 2 tuần đầu sau sinh nhưng chưa giải thích được nguyên nhân [35],[54]. Năm 1929 trong khi quan sát sự chảy máu dưới da, trong cơ và các tổ chức khác ở những con gà được nuôi bằng chế độ ăn không chất béo, Henrick Dam đã phát hiện ra một chất tan trong mỡ có tác dụng chống chảy máu và đặt tên là vitamin K (Koagulation Vitamine) [54]. Năm 1936, Schonheyder khám phá ra bệnh chảy máu do thiếu prothrombin hoạt hóa trong máu [54]. Ngay sau đó Brinkhouse[35] và cộng sự đã tìm thấy tỷ lệ prothrombin giảm ở trẻ sơ sinh bình thường (1937). Năm 1939, Armand J.Quick một bác sĩ sinh hóa ở thành phố New York và cộng sự nghĩ ra một xét nghiệm định lượng prothrombin. Trong xét nghiệm này một yếu tố tổ chức mạnh thromboplastin được cho vào huyết tương có oxalate và sau đó thêm canxi vào. Xét nghiệm này (thời gian prothrombin) là phương pháp thường được thực hiện nhiều nhất trong các phòng xét nghiệm đông máu và đã làm sáng tỏ bệnh xuất huyết ở trẻ sơ sinh. Ngoài ra đo thời gian prothrombin cũng dẫn đến việc khám phá thêm những yếu tố đông máu gồm yếu tố dễ hỏng (yếu tốV), chất làm tăng sự biến đổi prothrombin của huyết thanh (yếu tố VII) và yếu tố Stuart - prower (yếu tố X) [2]. Hiệu quả của vit K trong việc điều trị bệnh xuất huyết ở trẻ sơ sinh được báo cáo lần đầu tiên năm 1939 bởi các tác giả Hellman, Shettles Nygard, Dam [ 35], [66]. Sau đó hội đồng dinh dưỡng Viện Hàn Lâm Nhi khoa Mỹ đã định nghĩa “ bệnh xuất huyết ở trẻ sơ sinh là xuất huyết trong những ngày đầu của đời sống do thiếu vit K và 4 được đặc trưng bởi sự thiếu prothrombin, proconvertin và có thể các yếu tố khác “ và quy định tiêm vit K dự phòng cho tất cả trẻ sơ sinh [38], [47],[54]. Năm 1966, Goldman và Deposito[35] báo cáo 5 bệnh nhi bị xuất huyết do thiếu vit K xảy ra ngoài thời kỳ sơ sinh. Từ đó đến nay nhiều nước trên thế giới đã báo cáo về bệnh xuất huyết muộn do rối loạn đông máu này. Năm1999 hội đồng của hiệp hội quốc tế về nghẽn mạch và huyết động (Committee of the International Society on Thrombosis and Hemotasis) [46] đã thay thế thuật ngữ “ bệnh xuất huyết ở trẻ sơ sinh” bằng thuật ngữ “Xuất huyết do thiếu vit K” (Vitamin K deficiency bleeding: VKDB) và định nghĩa” xuất huyết do thiếu vit K là bệnh xuất huyết gây ra do sự không hoạt động của các yếu tố đông máu (II, VII, IX, IX) và được điều chỉnh bằng vit K”. Bệnh được chẩn đoán khi PT kéo dài, tiểu cầu bình thường và xác định khi PT nhanh chóng phục hồi sau khi dùng vit K [55]. Vào những năm 80 biện pháp tiêm phòng vit K cho trẻ sơ sinh được khuyến cáo áp dụng ở mọi quốc gia. Hiệu quả phòng bệnh bằng vit K đã được xác nhận [8],[53], [60], [62]. 1.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ CỦA BỆNH XUẤT HUYẾT DO THIẾU VITAMIN K Ở TRẺ 0 - 12 THÁNG. 1.2.1. Tỷ lệ mắc bệnh ở các nƣớc phát triển. Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ của bệnh xuất huyết do thiếu vit K đã được thực hiện ở nhiều nước phát triển. Theo các báo cáo số liệu dựa trên quần thể, tỷ lệ mắc bệnh ở các nước phát triển có giới hạn từ 5- 25 /100.000 trẻ sinh, trung bình là 7,1/ 100.000 trẻ sinh [34], [64]. - Ở Nhật Bản, đánh giá tình hình mắc bệnh xuất huyết do thiếu vit K ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ được dựa trên các cuộc điều tra quốc gia. Nakayama và cộng sự đã xác định tỷ lệ mắc bệnh từ năm 1978 - 1980 là 25/100.000 trẻ sinh. Nhật Bản đã áp dụng chương trình phòng bệnh với 3 lầìn uống 1 mg vit K1 (ngay sau sinh, 7 ngày tuổi, 1 tháng tuổi) và đã có hiệu quả rõ rệt, tỷ lệ mắc bệnh chỉ còn 6/100.000 trẻ sinh[40]. 5 - Hà Lan có tỷ lệ mắc bệnh trước dự phòng vit K là 7/ 100.000 trẻ sinh và sau dự phòng là 1,1/100.000 trẻ sinh [34]. Đức có tỷ lệ mắc bệnh trước dự phòng, là 7,1/100.000 trẻ sinh, sau dự phòng là 0,25/100.000 trẻ sinh [58]. Ở Thụy Điển chương trình phòng chống thiếu vit K cho trẻ sơ sinh được thực hiện từ năm 1960, bệnh xuất huyết sơ sinh kinh điển hầu như không xảy ra. Giữa những năm 80 phong trào nuôi con bằng sữa mẹ tăng lên, bệnh xuất huyết muộn đã được chú ý. Ekelud điều tra từ năm 1987 - 1989 có 17 trường hợp xuất huyết muộn [23]. 1.2.2. Tỷ lệ mắc bệnh ở các nƣớc đang phát triển. Tỷ lệ mắc bệnh dựa trên quần thể xác định khó thực hiện vì các nước đang phát triển điều kiện kinh tế và trình độ văn hóa xã hội còn thấp. Trẻ sơ sinh có thể tử vong tại nhà không đến bệnh viện do đó không xác định được chính xác tỷ lệ mắc bệnh. - Ở Thái Lan có tỷ lệ 71 trẻ mắc /100.000 trẻ sinh[33], Ấn Độ 1/14.000 [47] - Ở Việt Nam hiện tại chưa có công trình nghiên cứu toàn bộ nào về xuất huyết do thiếu vit K nên không có số liệu chính thức, chỉ có một vài số liệu của một số vùng như khoa thần kinh bệnh viện bảo vệ sức khỏe trẻ em trong 10 năm (1985 - 1995) có 1038 bệnh nhân [23] , Hà Nội ước tính có tỷ lệ mắc bệnh 110/100.000 trẻ sinh, Bệnh viện nhi đồng I (TPHCM) trong 2 năm (1995 - 1996) có 229 bệnh nhân [13]. Bệnh viện Trung ương Huế trong 9 năm (1986 - 1994) có 396 bệnh nhân[11]. 1.2.3. Một số yếu tố nguy cơ của xuất huyết do thiếu vitamin K ở trẻ 0 -12 tháng tuổi. * Tuổi mắc bệnh. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy bệnh xuất huyết muộn thường xảy ra ở tuổi từ 1 - 3 tháng, tuổi mắc bệnh trung bình là 45 - 50 ngày tuổi [13], [16],[31], [41], [50]. Sutor AH [57] cho giới hạn trên của thể bệnh tự phát là 6 tháng tuổi. Đối với các thế bệnh thứ phát, tuổi mắc bệnh muộn hơn giới hạn trên là 12 tháng. McNich(Anh) [22 ] thông báo 27 trường hợp mắc XHN-MN (1987 - 1990) có tuổi mắc bệnh từ 2 - 60 ngày trong đó có 15/27 trường hợp tuổi từ 16 - 60 ngày thuộc thể xuất huyết muộn. 6 * Giới tính. Trẻ trai thường mắc bệnh nhiều hơn trẻ gái với tỷ lệ là 2/1 [17], có nghiên cứu là 3/1[22], Hanawa Y [40 ]có tỷ lệ mắc bệnh trai/ gái là 2,03.. * Mùa: bệnh thường xảy ra vào mùa nóng hơn là mùa lạnh. Nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy bệnh xảy ra vào mùa hè gấp 2,5 lần mùa đông[41]. * Chế độ dinh dƣỡng của trẻ mắc bệnh. Trẻ bú sữa mẹ có nguy cơ mắc bệnh xuất huyết nhiều hơn, đặc biệt là xuất huyết muộn. Điều này đã được nêu lên trong nhiều báo cáo của các tác giả trong và ngoài nước[11],[16],[21],[22],[31] [32], [33], [58], [55]. Vào những năm 1940, bệnh xuất huyết sơ sinh được dự phòng bằng cách cho trẻ bú sữa bò vào những ngày đầu sau sinh[35]. Các nghiên cứu ở Anh của McNich và Tripp[22] báo cáo nguy cơ tương quan giữa bú sữa mẹ và bú sữa bò là 12. Ở TháiLan, Isarangkura B [23 ] gặp 98% và ở Việt Nam gặp ở 95,7% trường hợp trẻ mắc bệnh được nuôi bằng sữa mẹ [11]. * Chế độ dinh dưỡng của mẹ: Các nghiên cứu ở Việt Nam và Thái Lan cho thấy xuất huyết do thiếu vit K thường gặp ở trẻ có mẹ ăn uống kiêng khem trong những tháng đầu sau sinh [11], [16], [24]. 1.2.4. Các công trình nghiên cứu về bệnh xuất huyết do thiếu vitamin K ở trẻ 0-12 tháng. 1.2.4.1. Các công trình nghiên cứu trong nước. Ở nước ta, bệnh xuất huyết do thiếu vit K đã được đề cập khá nhiều ở các hội nghị về nhi khoa trong khu vực hay toàn quốc. Nội dung nghiên cứu chủ yếu về tiêu chuẩn chẩn đoán, phác đồ điều trị, yếu tố tiên lượng, di chứng của bệnh. Vấn đề được nghiên cứu nhiều nhất vẫn là XHN- MN. Thái Quý, Hà Thị Tư (1975) nghiên cứu trên 121 trường hợp XHN-MN ở lứa tuổi từ 2 - 16 tuần nhận thấy trẻ bú sữa mẹ hoàn toàn là 109/121, xét nghiệm41 bệnh nhân có 38 bệnh nhân có tỷ phức hệ prothrombin giảm dưới 75%. Tác giả đã bàn luận nguyên nhân giảm tỷ phức hệ prothrombin có thể do thiếu vit K trong sữa mẹ [18]. Nghiên cứu của Ninh Thị Ứng [28] trên 354 trường hợp mắc bệnh XHN- MN ở viện nhi Hà Nội ( 83 - 90) thấy tuổi mắc bệnh từ 1 - 3 tháng chiếm tỷ lệ cao, tỷ lệ trẻ trai so với trẻ gái là 2,5/1. 7 Năm 1997, Trần Thị Minh Hương [11] nghiên cứu trong 369 trường hợp xuất huyết do thiếu vit K ở trẻ dưới 2 tháng tuổi có 109 trường hợp bị XHN- MN, tỷ lệ tử vong 42%, 98% trẻ bú sữa mẹ hoàn toàn. Tác giả cho rằng chế độü dinh dưỡng của mẹ trong 3 tháng đầu sau sinh có vai trò quan trọng trong việc xuất hiện bệnh. Nguyễn Văn Thắng nghiên cứu 38 bệnh nhân xuất huyết giảm tỷ lệ prothrombin thấy 97,57% các trường hợp XHN - MN có PT kéo dài, các yếu tố VII. IX, X giảm, riêng yếu tố II là yếu tố đông máu chủ yếu của phức hệ prothrombin giảm 100% trường hợp[25]. 1.2.4.2. Các công trình nghiên cứu ngoài nước. Tại các nước phát triển như Mỹ, Nhật, Đức, Pháp.. xuất huyết giảm tỷ lệ prothrombin do thiếu vit K đã được nghiên cứu từ rất lâu và đã được công bố trên nhiều ấn bản về Y học. Nhật Bản đã tổ chức 3 hội thảo toàn quốc chuyên đề về xuất huyết do thiếu vit K ở trẻ em. Các đề tài của Hanawa Y [41] “ Kinh nghiệm của Nhật bản trong bệnh thiếu hụt vit K ở trẻ em”, của Nakagawa (1992) [40] “dự phòng thiếu vit K ở trẻ em ”, “ Hội thảo lần II về thiếu vit K ở trẻ em” đã nêu lên tỷ lệ mắc bệnh ở Nhật Bản giảm rõ rệt sau khi có chương trình quốc gia phòng thiếu vit K cho trẻ em với 3 lần uống 1mg vit K1 (chỉ có 6/100.000 trẻ sinh bị mắc bệnh so với trước là 25/100.00 trẻ sinh) và nhận thấy nguyên nhân gây thiếu vit K có thể do trẻ bú mẹ hoàn toàn và không được tiêm phòng vit K. Chuansumrit A, Isarangkura B [33] báo cáo tổng kết 32 năm nghiên cứu bệnh xuất huyết do thiếu Vit K ở thái Lan cho thấy: Trong tổng số 830 bệnh có 799 trường hợp thuộc thể tự phát và 32 trường hợp thứ phát. Thể bệnh tự phát thường gặp ở trẻ bú mẹ hoàn toàn(92%) và không được tiêm phòng Vit K (90%). Saga K, Terao T[55] nghiên cứu nồng độ Vit K trong sữa mẹ nhận thấy nếu cho mẹ dùng Vit K thì nồng độ của nó trong sữa và plasma cao có ý nghĩa . 8 Puckett RN, Offiringa M[50] nhận xét là khi tiêm một mũi Vit K cho trẻ mới sinh có thể phòng được thể xuất huyết sơ sinh kinh điển, nếu lặp lại vài lần bằng đường uống có thể phòng được cả thể xuất huyết muộn. 1.3. CẤU TRÖC - VAI TRÕ CỦA VITAMIN K TRONG ĐÔNG MÁU. 1.3.1. Cấu trúc. Vit K được xếp vào hàng các vitamin tan trong chất béo. Cấu trúc cơ bản của vit K là 1 nhân napthoquinone dính với 1 chuỗi bên (side chain) gọi là chuỗi R. O R Sự khác nhau cơ bản giữa các vit K tùy thuộc vào cấu trúc chuỗi R. Người O ta phân biệt 3 loại Vit K : - Vitamin K1: có nguồn gốc thực vật, thường được gọi là phylloquinon. O C31H46O2 phylloquinone - Vitamin K2: do các vi khuẩn tổng hợp được, (3) thường gọi là Menaquinone O O C41H56O2 Menaquinone Chuỗi bên của Vitamin K2 tùy thuộc vào số đơn vị (n) prenyl tham gia vào vị trí (3) (n) Vitamine K3: có chuỗi bên được gọi là O là nhóm vitamin tổng hợp không Menadione C11H8O2 O CH3 O Menadione 9 1.3.2. Vai trò sinh học của vitamin K trong đông máu. Vit K tham gia tổng hợp các yếu tố đông máu II, VII, IX, X [ 52], các yếu tố này có cấu trúc và đặc tính sinh học gần giống nhau, chúng sẽ hoạt động khi gắn với màng phospholipide thông qua sự trung gian của ion canxi. Các yếu tố II, VII, IX, X do tế bào gan tổng hợp với sự có mặt bắt buộc của vit K. Vit K tham gia vào giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp các yếu tố này [8],[29],[38]. Cụ thể vit K carboxyl hóa gốc glutamic biến các tiền chất đông máu thành các chất có tác dụng sinh học. Khi thiếu vit K, quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vit K giảm, thời gian prothrombin máu kéo dài và gây xuất huyết [8]. Ngoài 4 yếu tố đông máu kinh điển (II, VII, IX, X), người ta còn tìm thấy một số yếu tố khác tham gia quá trình cầm máu phụ thuộc vit K là protein C,S,Z,M. Protein C có vai trò là chất chống đông được hoạt hóa bởi thrombin IIa với sự có mặt của thrombomodulin, protein S có trong huyết tương dưới dạng tự do và kết hợp bố thể, giả định nó có vai trò điều hòa đông máu ở giai đoạn sau.Chức năng sinh học của protein M và Z chưa được biết rõ [8],[69]. Trong các trường hợp thiếu vit K các chất tiền thân của các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vit K sẽ bị biến đổi và được phóng thích trong huyết tương dưới dạng protein gọi chung là PIVKA (protein induced by vitamin K absence) [38]. Các PIVKA không có khả năng làm đông máu và đôi khi còn ngăn cản tiến trình đông máu. Như vậy PIVKA là hậu quả của tình trạng thiết vit K và có thể được xem là dấu chứng của tình trạng thiếu vit K trong cơ thể (markers of vitamin K deficiency)[8],[38],[66],[70]. 10  -Carboxy glutamic acid Peptid glutamic acid Carboxylase peptide Vitamin K Hydroquine Vitamin K Epoxide reductase NADP Vitamin K Ty laûp thãø cuía tãú baìo gan NADPH Sơ đồ1.1 : Hoạt tính của Vitamin K trong sự chuyển đổi các yếu tố đông máu chưa hoàn chỉnh ( có gốc Glu) thành các yếu tố đông máu hoàn chỉnh ( có gốc ? -carboxy glutamyl) đổi các chất tiền thân của các yếu tố đông máu phụ thuộc vit K thành các yếu tố đông máu thực sự hoàn chỉnh. Bçnh thæåìng Vit. K HCO3- phuû thuäüc Vit.K Yãúu täú âäng maïu bçnh thæåìng Cháút tiãön thán CH2 CH2 CH2 CH Sơ đồ1.2: Bình thƣờng trong các microsomes của tế bào gan có sự biến COOH Glutamyl residues HOOC COOH  carboxy glutamyl residue 11 THIÃÚU VITAMIN K Vit. K Cháút tiãön thán HCO3- phuû thuäücVit.K CH2 PIVKA CH2 CH2 COOH CH2 Yãúu täú âäng maïu bçnh thæåìng COOH   Sơ đồ1.3: Trong trường hợp thiếu Vitamin K, các yếu tố đông máu không hoàn chỉnh (phụ thuộc vào vitamin K ) sẽ được phóng thích. Các chất này được gọi chung là PIVKA ( protein Induced by Vitamin K Absence). 1.4. NHU CẦU VÀ NGUỒN CUNG CẤP VITAMIN K Ở TRẺ SƠ SINH VÀ NHỦ NHI. Nhu cầu hàng ngày của con người về vit K thay đổi từ 1- 2 ?g /kg , phần lớn được cung cấp từ nguồn vit K trong khẩu phần dinh dưỡng (vit K1). Nguồn dự trữ vit K trong cơ thể lại là vit K2 chiếm khoảng 90% tổng số vit K dự trữ [7],[36]. Các công trình nghiên cứu mới đây đều xác định nguồn dự trữ vit K của cơ thể là không đáng kể (310 - 1350pg/ml) [7]. Cho nên khó có thể lường được tầm quan trọng của các vit K2 do các vi khuẩn đường ruột tổng hợp được, mặt khác cũng rất khó biết tỷ lệ hấp thu của cơ thể một người đối với vitamin này [7]. 1.4.1. Nguồn cung cấp vitamin K từ mẹ qua rau thai. Trẻ sơ sinh không có đủ dự trữ vitamin K. Rất nhiều trẻ thiếu vit K ngay lúc mới sinh. Các nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ vit K ở máu con thấp hơn máu mẹ. Shearer và cộng sự [25] đã không định lượng được vit K ở máu cuống rốn của trẻ sơ sinh đủ tháng, trong khi nồng độ vit K ở máu mẹ là 0,13 - 0,19g/ml. Mahasamdana [14 ] đã nghiên cứu 1220 mẫu máu rốn của trẻ mới sinh cho thấy 7/1220 trường hợp yếu tố PIVKA II và PT là 3,1 - 7,2% và 22- 62,55%. Công 12 trình cho thấy sự thiếu vit K có thể xảy ra ngay ở trẻ sơ sinh khỏe mạnh và cần thiết phải dự phòng vit K cho trẻ ngay từ khi mới sinh ra. Shiharata A [22]định lượng philloquinone, Menaquinone trong huyết thanh, trong phân su, trong sữa, trong mô gan đã nhận xét: - Rau thai là một tổ chức có khả năng vận chuyển lipid kém, do đó lượng VitK (tan trong dầu) được vận chuyển từ mẹ qua rau thai cho thai nhi dưới lượng rất thấp so với nhu cầu sinh lý. - Gan trẻ sơ sinh chưa trưởng thành đặc biệt với sự tổng hợp prothrombin. - Nồng độ vit K trong sữa mẹ rất thấp (1,5 - 4?g/l) Ruột trẻ sơ sinh vô trùng trong những ngày đầu của cuộc sống nên lượng vit K có trong phân su rất thấp do đó không hy vọng cung cấp đủ vit K cho trẻ sơ sinh bằng sự tổng hợp từ vi khuẩn [7], [35]. 1.4.2. Nguồn cung cấp vitamin K từ chế độ ăn và từ sự tổng hợp của vi khuẩn ruột. Chế độ ăn là nguồn cung cấp quan trọng vit K1, điều này đã được xác nhận năm 1932 [35]. Sự cung cấp sớm thức ăn có vit K có thể giảm được bệnh xuất huyết sơ sinh. Vit K1 chủ yếu có trong rau xanh và dầu thực vật. Hầu hết sữa công nghiệp sản xuất tại Mỹ có lượng vit K1 vào khoảng 50?g/l. Tỷ lệ vit K trong sữa mẹ và sữa bò là 1/4. Sự hấp thu vit K1 được thực hiện ở ruột non với vai trò của acide mật [7], [38], [67]. Các quần thể vi khuẩn ở ruột tham gia tổng hợp vit K2 (Menaquinone) là bacteroides, Frogidis một số chủng E. Coli [52]. Vi khuẩn ruột ở trẻ bú sữa mẹ sản xuất ít vit K2 hơn vi khuẩn ruột có trong trẻ được nuôi bằng sữa nhân tạo. Vì vậy sự tổng hợp vit K đường nội sinh không đủ có thể làm tăng tỷ lệ mắc bệnh xuất huyết do thiếu vit K ở trẻ bú sữa mẹ [ 35]. 1.5. SINH LÝ BỆNH HỌC THIẾU VITAMIN K Ở TRẺ SƠ SINH VÀ NHỦ NHI. Ở trẻ sơ sinh nồng độ vit K1 trong huyết thanh rất thấp, dự trữ ở gan không đáng kể, lại không có nguồn vit K nội sinh(K2) vì sự tổng hợp vit K2 của vi khuẩn ruột chỉ bắt đầu vào cuối tuần đầu tiên của đời sống do đó ở trẻ sơ sinh bình thường người ta ghi nhận hiện tượng giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vit K sau sinh. Nồng độ của các yếu tố này giảm rõ rệt từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 5, sau 13 đó tăng dần từ ngày thứ 7 đến ngày thứ 14 và đạt nồng độ gần giống người lớn vào tháng thứ 3. Hiện tượng giảm các yếu tố động máu phụ thuộc vit K sau khi sinh vẫn thường được coi là một hiện tượng sinh lý do hoạt động của gan chưa hoàn chỉnh và do tình trạng thiếu vit K. Bình thường tình trạng này không gây ra hội chứng xuất huyết ở trẻ sơ sinh. Chỉ trong một sốï trường hợp các yếu tố này bị giảm nặng và nguồn bổ sung chậm trễ, thiếu hụt, hiện tượng xuất huyết mới xảy ra mà thôi. Các yếu tố nguy cơ gây thiếu vitamin K ở trẻ nhỏ: - Trẻ sơ sinh thiếu tháng nhạy cảm với vit K hơn trẻ đủ tháng. - Trẻ bú sữa mẹ hoàn toàn. - Trẻ con của các bà mẹ dùng thuốc là chất đối kháng với vit K - Trẻ bị bệnh tiêu chảy, kém hấp thu, tắc mật. - Trẻ dùng kháng sinh đường uống kéo dài. - Tự phát không rõ nguyên nhân: thường gặp ở trẻ không được tiêm phòng vit K và bú sữa mẹ hoàn toàn. Nguäön Vitamin K1 ngoaûi sinh Bãûnh gan Àn kiãng Prothrombin Factors VII, IX, X Gan Thuäúc Coumarin tàõc máût HC keïm háúp thu Bãûnh XH tuáön hoaìn treí så sinh nhau thai Khaïng sinh phäø räüng Nguäön Vitamin K2 näüi sinh Sơ đồ 1.4 Sơ đồ về quá trình hấp thu, chuyển hóa Vit K và sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vào Vit K. Những nguyên nhân đưa đến thiếu Vit K. 14 1.6. NGUYÊN NHÂN, LÂM SÀNG CỦA BỆNH XUẤT HUYẾT DO THIẾU VITAMIN K Ở TRẺ SƠ SINH VÀ NHỦ NHI. Khác hẳn với thiếu vit K ở người lớn, hiện tượng xuất huyết ở trẻ 0 - 12 tháng xảy ra sớm và đột ngột. Cho đến thập niên 60, bệnh xuất huyết do thiếu vit K vẫn được coi là “ Vấn đề của tuần lễ đầu của thời kỳ chu sinh”. Ngày nay tùy theo khởi điểm của hội chứng xuất huyết người ta phân biệt 3 thể lâm sàng xuất huyết do thiếu vit K là: bệnh xuất huyết sơ sinh sớm, bệnh xuất huyết sơ sinh kinh điển, bệnh xuất huyết muộn [8], [38], [57]. Bảng 1.1.Phân loại thể xuất huyết do thiếu vit K ở trẻ 0 - 12 tháng Thể bệnh Tuổi mắc bệnh Vị trí xuất huyết Nguyên nhân Bệnh xuất - Xuất huyết não - Mẹ dùng thuốc huyết sơ sinh - Xuất huyết phổi chống co giật, - Xuất huyết tiêu hóa chống lao. sớm 0 - 24 giờ - Warfarin - Tự phát Bệnh xuất huyết sơ sinh kinh điển 1 - 7 Ngày - Xuất huyết tiêu hóa (hay - Tự phát gặp nhất) - Mẹ dùng thuốc - Xuất huyết da, niêm mạc chống co giật, - Xuất huyết rốn Bệnh xuất huyết muộn 7 ngày - 12 Tháng - XHN - MN (hay gặp - Tự phát nhất) - Thứ phát - Xuất huyết da, niêm mạc - Warfarin - Xuất huyết tiêu hóa 1.6.1. Bệnh xuất huyết sơ sinh sớm. 1.6.1.1. Nguyên nhân. - Bệnh xảy ra tự phát (Forme idiopathique) ở một số trẻ sơ sinh mà không giải thích được nguyên nhân ngoài hiện tượng thiếu vit K sinh lý ở trẻ sơ sinh. Thể bệnh 15 này rất hay gặp ở trẻ em châu Phi, Atkinson đã phát hiện ra một tỷ lệ rất lớn trẻ sơ sinh da đen có PIVKA II nhưng chưa giải thích được nguyên nhân [66]. - Bệnh xảy ra thứ phát ở những trẻ sơ sinh mà mẹ đã dùng các thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa vit K như: Warfarin, thuốc chống co giật (hydantoin, barbiturat), Rifammycin, Isoniazit. Những thiếu hụt vit K ở trẻ sơ sinh này có thể được dự phòng bằng cách tiêm vit K cho mẹ trước khi sinh [7], [66], [69]. Tuy nhiên các bà mẹ đang mắc một bệnh tiến triển hoặc có các tai biến sản khoa, ngôi thai bất lợi, khung chậu hẹp, thời gian chuyển dạ kéo dài cũng dễ gây nên xuất huyết ở trẻ sơ sinh[5]. 1.6.1.2. Lâm sàng. Bệnh xảy ra đột ngột trong vòng 24 giờ đầu sau sinh. Bệnh diễn tiến nặng và hay gây tử vong [5],[50]. Bệnh nhi bị các tụ máu lớn ở dưới da đầu, chảy máu rốn, chảy máu tiêu hóa, XHN - MN [35]. Nghiên cứu con của 111 phụ nữ có thai thấy 20 trẻ có tỷ lệ Prothrombin dưới 20% trong 12 giờ đầu sau sinh, 8 trẻ trong số này có xuất huyết trên lâm sàng, 3 trẻ tử vong, 1 trẻ có di chứng thần kinh [22]. 1.6.2. Bệnh xuất huyết sơ sinh kinh điển. 1.6.2.1. Nguyên nhân. - Bệnh thường xảy ra tự phát. Người ta nhận thấy sữa mẹ có vai trò quan trọng trong bệnh nguyên bệnh xuất huyết kinh điển. Von - krier đã tìm thấy PIVKA II ở 93/183 trẻ sơ sinh ở 96 - 120 giờ đầu của đời sống trong đó số có tỷ lệ PIVKA II cao là những trẻ được cho bú sữa mẹ [66]. Các nghiên cứu khoa học khác đánh giá tỷ lệ mắc bệnh xuất huyết ở trẻ bú sữa mẹ lớn hơn 15 - 20 lần số trẻ bú sữa bò [35]. Thể bệnh này hầu như biến mất hoàn toàn ở những nước có chương trình tiêm phòng vit K cho trẻ mới sinh [34] [40] [58]. Motohara[66] nghiên cứu ở trẻ sơ sinh 3 ngày tuổi nhận thấy tỷ lệ có PIVKA II ở 61% trẻ không bổ sung vit K sau sinh và chỉ có 18% ở trẻ có bổ sung vit K. - Một số trường hợp xảy ra ở trẻ có mẹ dùng thuốc chống động kinh [35], [66]. 16 2.6.2.2. Lâm sàng Bệnh thường xảy ra vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 5 sau sinh [35],[38],[42], [66]. Trẻ đẻ ra bình thường sau đó xuất hiện xuất huyết tiêu hóa hoặc xuất huyết da niêm mạc, chảy máu kéo dài sau tiêm chích. Xuất huyết não-màng não ít gặp nhưng có thể xảy ra sau đó 2 - 3 tuần tuổi nếu tình trạng thiếu vit K không được phát hiện. 1.6.3. Bệnh xuất huyết muộn. 1.6.3.1. Nguyên nhân: Bệnh xảy ra khắp nơi trên thế giới nhưng có một tần suất cao ở Đông Nam Á mà chưa rõ nguyên nhân. + Hầu hết các trường hợp xuất huyết muộn do thiếu vit K không xác định được nguyên nhân rõ ràng. Bệnh có tính tự phát (Forme idiopathique), những trẻ này thường được nuôi bằng sữa mẹ và không được bổ sung vit K sau sinh [30],[39]. Motohara[6] báo cáo 51 trường hợp tìm thấy PIVKA II trên tổng số 19029 trẻ 1 tháng tuổi được nuôi bằng sữa mẹ (2,6%). + Các trường hợp tự phát thường xảy ra ở trẻ 1 - 3 tháng tuổi, các trường hợp thứ phát xảy ra muộn hơn trong năm đầu tiên. Nguyên nhân thứ phát là các bệnh gây ra tình trạng thiếu vit K như: - Tiêu chảy kéo dài - Thiếu ?1 Antitrypsin - Bệnh xơ nang tụy - Mẹ dùng thuốc chống co giật ??Dùng kháng sinh - Nuôi dưỡng bằng đường TM kéo dài - Dùng Warfavin:Trong số 741 trường hợp xuất huyết do thiếu vit K có177 trường hợp tử vong đã được báo cáo ở Việt Nam do dùng phấn rôm có chứa Warfavin (Coumadine)[66]. Không kể những trường hợp viêm gan, thiểu sản đường mật [69]. Bệnh xuất huyết hiếm xảy ra hơn ở những trẻ được dự phòng vitamin K lúc mới sinh [30], [31], [50]. 17 1.6.3.2. Lâm sàng: Bệnh thường xảy ra ở trẻ từ 1 - 3 tháng tuổi, biểu hiện là xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết dưới da, xuất huyết niêm mạc, đặc biệt hay gặp nhất là xuất huyết não - màng não với các triệu chứng: bỏ bú, thóp phồng, co giật, hôn mê, thiếu máu, bệnh được xác định nhờ chọc dịch não tủy có máu không đông hoặc phát hiện được các đám xuất huyết trong não thất hoặc trong tổ chức não nhờ siêu âm qua thóp. Bệnh gây tử vong cao và di chứng nặng ở hệ thần kinh [4],[9],[22],[26]. Vị trí xuất huyết thường là : trong tổ chức não (91%), khoang dưới nhện (46%), dưới màng cứng (27%), trong não thất (27%) [31]. 1.7. CÁC YẾU TỐ ĐÔNG MÁU PHỤ THUỘC VITAMIN K - CẬN LÂM SÀNG TRONG CHẨN ĐOÁN THIẾU VITAMIN K Ở TRẺ SƠ SINH VÀ NHỦ NHI: 1.7.1. Các yếu tố đông máu phụ thuộc vit K. 1.7.1.1. Prothrombin (Yếu tố II) Cấu trúc: Trọng lượng phân tử: 72.000 k DA gồm chuỗi ? hay ? Globulin (gồm hai đôi), chức năng là Zymogen (tiền enzym), thời gian bán hủy 60 giờ, nơi sản xuất là tế bào gan, nồng độ trong huyết tương 10 - 15 mg/dl, không có mặt trong plasma hút, không có mặt trong huyết thanh. Chức năng: Prothrombin Thrombin Fibrinogen fibrin 1.7.1.2. Yếu tố proconvertin (VII) Cấu trúc: trọng lượng phân tử 48.000 k DA gồm chuỗi ? Globulin được sản xuất tại tế bào gan, nồng độ trong huyết tương 0,1mg/dl, không có mặt trong plasma hút, có mặt trong huyết thanh. Thời gian bán hủy 2 - 6giờ Chức năng: Tiền enzym. 1.7.1.3. Yếu tố Stuart - prower (X) Cấu trúc: Trọng lượng phân tử 58.900 k DA gồm chuỗi ? Prealbumin, được sản xuất tại tế bào gan, thời gian bán hủy 24 giờ nồng độ trong huyết tương 0,75 mg/dl, không có mặt trong plasma hút , có mặt trong huyết thanh. Chức năng: Tiền enzym. 18 1.7.1.4. Yếu tố IX, yếu tố Christmas Yếu tố chống bệnh ưa chảy máu B, thời gian bán hủy 18 - 30giờ, đông máu nội sinh. 1.7.2. Cận lâm sàng trong chẩn đoán thiếu vitamin K: Các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vit K II, VII, IX, X, đã tham gia vào tiến trình đông máu trên cả 2 đường nội sinh và ngoại sinh. Tuy nhiên trong thiếu vit K, các yếu tố này đã không giảm đồng loạt. Hậu quả là kết quả xét nghiệm đông máu ở từng giai đoạn có khác nhau. Trên một người bị thiếu vit K, lần lượt các hiện tượng sau đây sẽ được ghi nhận: 1. Giảm dự trữ vit K. 2. Giảm nồng độ vit K trong huyết tương. 3. Tăng nồng độ các K1 epoxide và xuất hiện các PIVKA. 4. Giảm nồng độ các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vit K. 5. PT (prothrombin Time) kéo dài. 6. PTT (activated partial thromboplastin - time) kéo dài. Việc khảo sát dự trữ vit K, đo nồng độ vit K trong cơ thể và trong huyết tương, định lượng các vit K epoxide, khảo sát định tính, định lượng PIVKA, định lượng gamma Gla trong nước tiểu là các xét nghiệm tương đối mới chỉ có thể thực hiện trong phòng thí nghiệm có quy mô lớn. Các xét nghiệm này giúp cho việc nghiên cứu và phát hiện thiếu vit K ngay từ lúc mới bắt đầu. Do đó trong chẩn đoán bệnh xuất huyết do thiếu vit K các xét nghiệm đông máu cho đến nay vẫn còn được xem là các xét nghiệm cơ bản[8]. 1.7.2.1. Prothrombin time (PT) Trong thiếu vit K, yếu tố VII có thời gian bán hủy ngắn nhất sẽ bị giảm trước tiên. Khảo sát đông máu đường ngoại sinh prothrombin time kéo dài được ghi nhận sớm nhất. PT bình thường cho phép loại hẳn các nguyên nhân chảy máu do thiếu vit K [8]. - Thời gian Quick và tỷ lệ nhóm prothrombin [6] 19 Thời gian Quick là thời gian đông của huyết tương đã được chống đông bằng Natri oxalat nay đặt lại vào trong một môi trường có canxi, đồng thời có thừa thromboplastin . Thời gian Quick thăm dò tốc độ hình thành thrombin. Thời gian Quick phản ánh tình hình prothrombin (II), proconvertin (yếu tố VII) proaccelarin (yếu tố V) và yếu tố Stuart - prower (yếu tố X) gọi chung là nhóm prothrombin, ngoài ra còn thăm dò cả fibrinogen. Kết quả của thời gian Quick phụ thuộc vào mẫu Thromboplastin mỗi đợt xét nghiệm mỗi khác nên kết quả phải so sánh với kết quả làm với một người bình thường được chọn làm chứng. Quick đề nghị nên chọn mẫu thromboplastin nào cho kết quả với huyết tương của chứng từ 11 giây đến 16 giây, tốt nhất 12 giây 1/2. Thời gian Quick đó được coi như tương đương với tỷ lệ nhóm prothrombin là 100%. Từ kết quả của chứng đó , người ta pha loãng huyết tương trong dung dịch muối sinh lý với nhiều nồng độ khác nhau và làm xét nghiệm thời gian Quick với mỗi mẫu huyết tương đó, tất cả những kết quả này sẽ được ghi thành đường biểu diễn cho mỗi mẫu thromboplastin nhất định. Mỗi khi xét nghiệm cho một bệnh nhân chỉ cần đối chiếu kết quả vào đường biểu diễn sẽ thấy ngay tỷ lệ nhóm prothrombin cần tìm. Ở người bình thường, tỷ lệ nhóm prothrombin thay đổi trong phạm vi 80 100% nhưng mức thấp nhất có thể gặp là 70%. Ở trẻ sơ sinh tỷ lệ đó thông thường là 40%[6 ]. Sự trở lại bình thường của thời gian prothrombin sau khi dùng vit K là một test điều trị để xác định chẩn đoán thiếu vit K [3] 1.7.2.2. Activated partial Thromboplastine (PTT). PTT có thể bình thường hay kéo dài. Trong thiếu vit K, các yếu tố đông máu II, IX, X tham dự vào đường đông máu nội sinh bị giảm thiểu. PTT khảo sát đường nội sinh sẽ bị kéo dài. Tuy nhiên vì yếu tố VII giảm nhanh do thời gian bán hủy ngắn nên thời gian PT kéo dài sẽ được ghi nhận sớm hơn xáo trộn PTT. Mặt khác trong tiến trình đông máu của hệ nội sinh yếu tố VIII không bị ảnh hưởng sẽ có thể cho kết quả PTT bình thường. Trong trường hợp thiếu vit K trầm trọng thì PT và PTT đều kéo dài. 20 1.7.3.3. Thời gian Thrombin (TT: Thrombin time) Vì thời gian Thrombin là xét nghiệm được thực hiện do thrombin đưa trực tiếp từ ngoài vào và tác dụng trên fibrinogen không qua giai đoạn hoạt hóa các yếu tố đông máu nên tuy thiếu vit K thời gian thrombin bình thường. Ngoài ra còn có các xét nghiệm bổ sung khác như khảo sát máu ngoại vi, đếm tiểu cầu, khảo sát đông máu toàn bộ là những xét nghiệm để loại bỏ những nguyên nhân gây chảy máu khác (CIVD, xuất huyết giảm tiểu cầu). Trong chẩn đoán xuất huyết do thiếu vit K các xét nghiệm huyết học một mặt góp phần quan trọng trong việc tìm nguyên nhân gây bệnh mặt khác giúp theo dõi diễn biến của bệnh và đánh giá hiệu quả của việc sử dụng vit K và yếu tố đông máu, huyết tương đông lạnh trong điều trị. Xa hơn nữa việc cải thiện về mặt lâm sàng hội chứng xuất huyết kết hợp với sự cải thiện dần dần của các xét nghiệm đông máu sau khi sử dụng vit K cho phép xác nhận tình trạng thiếu vit K. 1.8. CÁC PHƢƠNG THỨC PHÕNG NGỪA BỆNH XUẤT HUYẾT DO THIẾU VITAMIN K Ở NƢỚC NGOÀI. 1.8.1. Các đặc tính của vitamin K [19]. - Vit K1 có từ thực vật, đã được dùng tại nhiều nước phản ứng có tính sinh học hơn và có hiệu quả nhanh hơn. - Vit K2 xuất phát từ động vật, chậm hiệu quả, có nhiều biến chứng: vàng da, choáng phản vệ, độc tính. Vit K tổng hợp (K3) như Menadion Natridiphophat không nên dùng cho trẻ sơ sinh vì có thể gây tác dụng phụ như tăng Bilirubin huyết, vàng da nhân ở trẻ sơ sinh. Các nước trên thế giới hiện nay thường lựa chọn vit K1 dùng phòng ngừa bệnh xuất huyết. 1.8.2. Phƣơng thức phòng ngừa bệnh xuất huyết do thiếu vitamin K ở nƣớc ngoài: Dùng vit K để phòng ngừa bệnh xuất huyết sơ sinh đã được khuyến cáo từ những năm 60. Nhiều nước đã áp dụng phương pháp này nhưng liều lượng và đường sử dụng không thống nhất. Sau đây là một số cách thức phòng ngừa.