Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của vài glucopyranosyl thioure có chứa dị vòng pyrimidin

MỤC LỤC MỞ ĐẦU .............................................................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................................................. 2 1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOURE ....................................................................................................... 2 1.2.1. Cấu trúc và các liên kết trong phân tử [46,55] ......................................................................... 2 1.2.2. Tính chất của thioure ............................................................................................................... 2 1.2.3. Ứng dụng của thioure ............................................................................................................... 5 1.2.4. Phương pháp điều chế của dẫn xuất thioure ........................................................................... 7 1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT ................................................................... 13 1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat ....................................................................................... 13 1.3.2. Tính chất hoá học của glycosyl isothioxyanat[70,71,83,84] .................................................. 13 1.3.3. Phương pháp tổng hợp glycosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat [83,101] ..................... 15 1.3. TỔNG QUAN VỀ DỊ VÒNG PYRIMIDIN................................................................................... 17 1.3.1. Tổng hợp vòng pyrimidin ........................................................................................................ 17 1.3.2. Tính chất của pyrimidin [7,9,86,96] ........................................................................................ 20 1.4. ỨNG DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT [14,56,75,88] .................... 22 1.5 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC HÓA HỌCVÀTÁC DỤNG SINH HỌC ............................ 25 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ...........................................................................................................30 2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO ....................................................................... 32 1. 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on (hay benzylidenaxetophenon) (3a1) ............................................... 33 2. 3-(4’-Fluorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-fluorobenzyliden)-axetophenon] (3b1) ..... 33 3. 3-(4’-Clorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-clorobenzyliden)-axetophenon] (3c1) ........ 33 4. 3-(3’-Clorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’-clorobenzyliden)-axetophenon] (3d1) ........ 33 5. 3-(4’-Bromophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-bromobenzyliden)-axetophenon] (3f1) ..... 33 6. 3-(4’-Metylphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4-metylbenzyliden)-axetophenon] (3g1) .......... 33 8. 3-(3’-Metoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’-metoxybenzyl-iden)axetophenon] (3j1) ... 34 9. 3-(3’,4’-Dioxymetylenphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’,4’-dioxymetylenbenzyliden)axetophenon] (3l1) ............................................................................................ 34 10. 3-(4’-Hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-hydroxy-benzyliden)axetophenon] (3m1)34 11. 3-(3’-Hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’-hydroxy-benzyliden)axetophenon] (3n1)34 12. 3-(2’-Hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (2’-hydroxy-benzyliden)axetophenon] (3o1)34 13. 3-[4’-(Dimetylamino)phenyl]-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-dimetylaminobenzyliden)axetophenon] (3p1) .............................................................................................. 34 15. 3-(4’-Clorophenyl)-1-(4-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-cloro-benzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3c2) ............................................................................................................... 35 i 16. 3-(3’-Clorophenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-cloro-benzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3d2)............................................................................................................... 35 17. 3-(2’-Clorophenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (2’-cloro-benzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3e2)............................................................................................................... 35 18. 3-(4’-Bromophenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-brom-obenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3f2)................................................................................................................ 35 19. 1-(4’-Metoxyphenyl)-3-(4”-metylphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-metylbenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3g2)............................................................................................................... 35 20. 1-(4’-Metoxyphenyl)-3- [4”-(propan-2-yl)phenyl]prop-2-en-1-on [hay (4’-isopropylbenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3h2)............................................................................................................... 35 22. 3-(3’-Metoxyphenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-metoxybenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3j2) ................................................................................................................ 36 23. 3- [4’-(Dimetylamino)phenyl]-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’dimetylaminobenzyliden)-4-metoxyaxetophenon] (3p2) .................................................................. 36 24. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-fluorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-fluorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3b3) ................................................................................................................ 36 25. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-clorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-clorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3c3) ................................................................................................................ 36 26. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(3”-clorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-clorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3d3) ................................................................................................................ 36 27. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(2”-clorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (2’-clorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3e3) ................................................................................................................ 36 29. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-metylphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4-metylbenzyliden)4bromoaxetophenon] (3g3) ................................................................................................................ 37 30. 1-(4’-Bromophenyl)-3- [4”-(propan-2-yl)phenyl]prop-2-en-1-on [hay (4’-isopropylbenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3h3) ................................................................................................................ 37 31. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-metoxybenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3i3) ................................................................................................................. 37 32. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(3”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-metoxybenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3j3) ................................................................................................................. 37 33. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(2”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (2’-metoxybenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3k3) ................................................................................................................ 37 34. 1-(4’-Bromophenyl)-3- [4”-(dimetylamino)phenyl]prop-2-en-1-on [hay (4’dimetylaminobenzyliden)-4-bromoaxetophenon] (3p3) .................................................................... 37 A-Phương pháp đun hồi lưu truyền thống (QTA1) ........................................................................... 37 B-Phương pháp sử dụng lò vi sóng (QTA2) ..................................................................................... 38 1. 2-Amino-4,6-diphenylpyrimidin (4a1) ........................................................................................... 39 2. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-fluorophenyl)pyrimidin (4b1). ................................................................. 39 ii 3. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-clorophenyl)pyrimidin (4c1). .................................................................. 39 4. 2-Amino-4-phenyl-6-(3”-clorophenyl)pyrimidin (4d1) ................................................................... 39 5. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-bromophenyl)pyrimidin (4f1) .................................................................. 39 7. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-metoxyphenyl)pyrimidin (4i1) ................................................................. 40 8. 2-Amino-4-phenyl-6-(3”-metoxyphenyl)pyrimidin (4j1) ................................................................. 40 9. 2-Amino-4-phenyl-6-(3”,4”-dioxymetylenphenyl)pyrimidin (4l1) ................................................... 40 10. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-hydroxyphenyl)pyrimidin (4m1) ........................................................... 40 11. 2-Amino-4-phenyl-6-(3”-hydroxyphenyl)pyrimidin (4n1) ............................................................ 40 13. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-dimetylaminophenyl)pyrimidin (4p1) .................................................... 41 14. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”- fluorophenyl)-pyrimidin (4b2) ............................................ 41 15. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”-clorophenyl)pyrimidin (4c2) ............................................... 41 16. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(3”-clorophenyl)-pyrimidin (4d2) .............................................. 41 17. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(2”-clorophenyl)-pyrimidin (4e2) .............................................. 41 19. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”-metylphenyl)-pyrimidin (4g2) ............................................. 42 20. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”- isopropylphenyl)-pyrimidin (4h2) ..................................... 42 21. 2-Amino-4,6-bis(4’-metoxyphenyl)pyrimidin (4i2) ...................................................................... 42 22. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(3”-metoxyphenyl)-pyrimidin (4j2) ........................................... 42 23. 2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”-dimetylaminophenyl)pyrimidin (4p2) .................................. 42 24. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-fluorophenyl)pyrimidin (4b3) ............................................... 42 26. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(3”-clorophenyl)pyrimidin (4d3)................................................. 43 27. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(2”-clorophenyl)pyrimidin (4e3)................................................. 43 28. 2-Amino-4,6-bis(4’-bromophenyl)pyrimidin (4f3) ........................................................................ 43 29. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-metylphenyl)-pyrimidin (4g3)............................................... 43 30. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-isopropylphenyl)-pyrimidin (4h3) ......................................... 43 31. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-metoxyphenyl)-pyrimidin (4i3) ............................................. 43 33. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(2”-metoxyphenyl)-pyrimidin (4k3) ............................................ 44 34. 2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-dimetylaminophenyl)-pyrimidin (4p3) .................................. 44 35. 2-Amino-4-(4’-isopropylphenyl)-6-phenylpyrimidin (Phản ứng ‘one-pot’ từ 3 cấu tử) (4h1) ...... 44 2.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCO-PYRANOSYL)-N’-(4’,6’DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE .............................................................................................. 44 A-Phương pháp đun hồi lưu ............................................................................................................. 44 B-Phương pháp không dung môi trong lò vi sóng ............................................................................ 44 1. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1) ... 45 2. N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-flurophenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6b1) ................................................................................................................................. 45 3. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-clorophenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6c1) .................................................................................................................................. 45 iii 4. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(3”’-clorophenyl) pyrimidin-2’yl]thioure (6d1) ................................................................................................................................. 45 5. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-bromophenyl)pyrimidin-2’yl]thioure(6f1) ................................................................................................................................... 45 6. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-metylphenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6g1) ................................................................................................................................. 45 7. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-isopropylphenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6h1) ................................................................................................................................. 46 8. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(-4”’-metoxyphenyl) pyrimidin-2’yl]thioure (6i1) ................................................................................................................................... 46 9. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(3”’- metoxyphenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6j1) ................................................................................................................................... 46 10. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-phenyl-6’-(2”’-hydroxyphenyl)pyrimidin2’-yl]thioure (6o1) ............................................................................................................................. 46 11. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl) - 6’-(4”’fluorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6b2) ......................................................................................... 46 12. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(4’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6c2) .......................................................................................... 46 13. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(3’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6d2) .......................................................................................... 47 14. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(2’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6e2) .......................................................................................... 47 15. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl) -6’-(4’”bromophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6f2) ......................................................................................... 47 16. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(4’”metyphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6g2) .......................................................................................... 47 17. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-metoxyphenyl)-6’-(4’”-isopropylphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6h2) .................................................................................................. 47 18. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’,6’-bis(4”-metoxy-phenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6i2) ................................................................................................................................... 47 20. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-metoxyphenyl) 6’-(4’”-dimetylaminophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6p2) .................................................................................................. 48 21. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-bromophenyl)-6’-(4’”fluorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6b3) ......................................................................................... 48 22. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl)-6’-(4’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6c3) .......................................................................................... 48 iv 23. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(3’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6d3) .......................................................................................... 48 25. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’,6’-bis(4”-bromo-phenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6f3) .................................................................................................................................. 49 26. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(4’”metylphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6g3) ......................................................................................... 49 27. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(4’”isopropylphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6h3) ................................................................................... 49 29. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(3’”metoxyphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6j3) ....................................................................................... 49 2.4. DEAXETYL HÓA CÁC DẪN XUẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUOPYRANOSYL)N’-(4’,6’-DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE................................................................................ 50 2.4.1. Hoạt hoá nhựa trao đổi ion Wofatit KPS ................................................................................ 50 2.4.2. Deaxetyl hoá một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucoyranosyl)-N’-(4’,6’diarylpyrimidin-2’-yl)thioure .............................................................................................................. 50 1. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenyl-pyrimidin-2’-yl)thioure (7a1) .. 50 3. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(3”-clorophenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’yl]thioure (7d1) ................................................................................................................................. 51 4. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4-bromophenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’yl]thioure (7f1) .................................................................................................................................. 51 5. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(-4”-metoxyphenyl) -6’-phenylpyrimidin-2’yl]thioure (7i1) ................................................................................................................................... 51 2.5. TỔNG HỢP 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON .............................................................................. 51 1. (Z)-2- [4”- phenyl-6’’-(4’”-Fluorophenyl)pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’,4’, 6’-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)thiazolidin-4-on (8b1) và (Z)-3- [4”-(4’”-fluorophenyl)-6”-phenylpyrimidin]-2”-yl)-2(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl-1’-imino)thiazolidin-4-on (8b1 và 8’b1) ..................... 51 5. (Z)-2-[4”-phenyl-6”-(2’”’-Hydroxyphenyl)pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’, 4’,6’-tetra-O-axetyl-β-Dgluco-pyranosyl)thiazolidin-4-on và (Z)-3-[4”-(2’”-hydroxyphenyl)-6”-phenylpyrimidin]-2”-yl)-3(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-D-gluco-pyranosyl-1’-imino)thiazolidin-4-on (8o1 và 8’o1) ................... 52 8. (Z)-2-[4”-(4’”- bromophenyl)-6”-(4””-Dimetylaminophenyl) ........................................................... 53 pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-D-gluco-pyranosyl)thiazolidin-4-on và (Z)-3- [4”(4’”-dimetylaminophenyl)-6”-(4””-bromophenyl)pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-βD-gluco-pyranosyl)thiazolidin-4-on (8p3 và 8’p3) ............................................................................ 53 2.6. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN VÀ CÁC HỢP CHẤT THIOURE TƯƠNG ỨNG ...................................................................................................... 53 2.6.1. Các chủng khuẩn và nấm dùng thử nghiệm. ......................................................................... 53 2.6.3. Phương pháp thử ................................................................................................................... 54 1. Nguyên tắc ................................................................................................................................... 54 v Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...........................................................................................55 3.1. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO ............................................................................. 55 3.2. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN…………………………………………... 58 3.2.2. Phổ IR .................................................................................................................................... 71 1 3.2.3. Phổ H-NMR ........................................................................................................................... 71 3.2.3. Phổ MS ................................................................................................................................... 75 3.3 TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL--D-GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’,6’DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE .............................................................................................. 77 3.3.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’yl)thioure. .......................................................................................................................................... 77 3.3.2. Phổ IR .................................................................................................................................... 78 3.3.3. Phổ NMR ................................................................................................................................ 83 3.3.4. Phổ MS ................................................................................................................................. 105 3.4. VỀ PHẢN ỨNG DEAXETYL HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-β-DGLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’,6’-DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE ....................................... 110 3.5. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON..................................... 112 3.6. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN VÀ CÁC HỢP CHẤT THIOURE TƯƠNG ỨNG .................................................................................................... 132 KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………………… 139 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN…………………………………….140 TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................................................142 vi MỤC LỤC BẢNG Bảng 3.1. Các xeton ,-không no 3 đã tổng hợp được ...................................................................56 Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-amino-4,6-diarypyrimidin (4).61 Bảng 3.3 (Tiếp theo) ………………………………………………………………………………61 Bảng 3.4. Mối tương quan giữa độ chuyển dịch hoá học NH2 và hằng số nhóm thế Hammett (σ) ở các hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin ......................................................................................72 Bảng 3.5. Một số thông số phân tử ở một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin .......................................74 Bảng 3.6. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-4’,6’diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6) ..........................................................................................................79 Bảng 3.7. Phổ IR của các hợp chất thioure ......................................................................................81 1 Bảng 3.8. Phổ H-NMR của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure ..........................................................................................................87 Bảng 3.8 (tiếp theo) ...........................................................................................................................90 Bảng 3.8 (tiếp theo) ...........................................................................................................................93 Bảng 3.9. Phổ 13 C-NMR của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’- diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure ..........................................................................................................96 Bảng 3.10. Phổ MS của một số hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure ....................................................................................................107 Bảng 3.11. Một số hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure 7 ........111 1 Bảng 3.12. Phổ H-NMR của hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenylpyrimidin-2’yl)thioure 7a1 ...................................................................................................................................111 Bảng 3.13. Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on ................................................ 1 Bảng 3.14. Số liệu phổ H-NMR của các 2-iminothiazolidin-4-on 8/8’ .........................................118 Bảng 3.15 Số liệu phổ 13 C-NMR của các 2-iminothiazolidin-4-on 8/8’ ...........................................126 Bảng 3.16. Hoạt tính sinh học ở hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin thế ....................................132 Bảng 3.17. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất 2-amino-4,6diarylpyrimidin thế ...........................................................................................................................133 Bảng 3.18. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin .................................................................................................134 vii Bảng 3.19. Hoạt tính sinh học của các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure ................................................................................................135 Bảng 3.20. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất N-(2,3,4,6 -tetra-Oaxetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure ...................................................135 Bảng 3.21. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của một số hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’yl)thioure ..........................................................................................................................................136 Bảng 3.22. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR của một số N-(-Dglucopyranosyl)-N’- [(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure ..................................................................137 Bảng 3.23. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất N--D-glucopyranosyl)-N’[(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure ..................................................................................................137 Bảng 3.24. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của một số hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’- [(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure ...........................138 viii MỤC LỤC HÌNH VẼ Hình 3.1. Cơ chế phản ứng giữa xeton ,-không no và guanidin. ..................................................59 Hình 3.2. Cơ chế phản ứng ‘one-pot’ giữa benzandehit, axetophenon và guanidin hydroclorua .....60 1 Hình 3.4. Phổ H-NMR của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin ....................................72 1 Hình 3.5. Phổ H-NMR của 2-amino-4-(4’-hydroxy-phenyl)-6-diphenylpyrimidin (4m1). ..................72 Hình 3.6 Mối tương quan tuyến tính giữa H và hằng số nhóm thế  Hammett ở các hợp chất 2amino-4,6-diarylpyrimidin (4d1-4l1). ..................................................................................................73 Hình 3.7. Mối tương quan tuyến tính giữa ZN và hằng số nhóm thế  Hammett ở các hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin (4 a1-p1). ..............................................................................................74 Hình 3.8. So sánh cấu trúc phẳng của các phân tử anilin (A), 2-aminopyridin (B) và 2-amino4,6-diarylpyrimidin (C) thế. ................................................................................................................75 Hình 3.9. Phổ HR-MS của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin (4f1). ............................76 Hình 3.10. Sự phân mảnh trong phổ MS của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin. (4f1). ..................................................................................................................................................76 Hình 3.11. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1) theo QTT1 (phổ dưới) và QTT2 (phổ trên). ............................78 1 Hình 3.12. Phổ H-NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4metoxyphenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’-yl]thioure (6i2). .......................................................................83 Hình 3.13. Phổ 13 C-NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4- metoxyphenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’-yl]thioure (6i2). .......................................................................84 Hình 3.14. Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1). ................................................................................................84 Hình 3.15. Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1) .................................................................................................85 Hình 3.16. Sự phụ thuộc của NHb (A) và H5’ (B) vào hằng số nhóm thế  Hammet ở các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1o1). ..................................................................................................................................................104 Hình 3.17. Mối tương quan tuyến tính của H5 (A), C1” (B) và C5’ (C) với  Hammett ở thioure (6 a2-o2). .........................................................................................................................................105 Hình 3.18. Hướng phân mảnh chung trong phổ MS của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--Dglucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6 a1-p1). ....................................................105 ix Hình 3.19. Sự phân mảnh của ion m/z 331 (F4). ............................................................................109 Hình 3.20. Sự tạo thành và phân mảnh của ion m/z 242/241. .......................................................110 + Hình 3.21. Sự phân mảnh của ion [Het-NH2] (F7). .........................................................................110 Hình 3.22. Cơ chế phản ứng chuyển hoá các hợp chất thioure thành các hợp chất 2iminothiazolidin-4-on. ......................................................................................................................113 Hình 3.23. Sắc kí đồ bản mỏng của hợp chất 8b1/8’b1 ..................................................................114 Hình 3.24. Phổ IR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1). ...............................................................116 1 Hình 3.25. Một phần phổ H-NMR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1). ......................................117 Hình 3.26. Phổ 13 C-NMR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1). ....................................................117 Hình 3.27. Phổ COSY của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1)..........................................................118 Hình 3.28. Phổ HSQC của 2-iminothiazolidin-4-on 8f1/8’f1. ...........................................................118 Hình 3.29. Phổ HMBC của 2-iminothiazolidin-4-on 8f1/8’f1............................................................118 x DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hoá lượng tử) Ac: Nhóm axetyl 13 C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (Cacbon-13 Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1H-1H (1H-1H Correlated Spectroscopy) DMF: Dimetylformamit DMSO: Dimetyl sunfoxit DMSO - d6: Dimetyl sunfoxit được deuteri hoá Đnc: Điểm nóng chảy Đs: Điểm sôi EI: Va chạm electron (Electron Impact) 1 H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetheronuclear Multiple Bond Coherence) HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất (Highest Occupied Molecular Orbital) HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Phổ tương tác gần Correlation) 13 C-1H (Hetheronuclear Single Quantum IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) Me: Nhóm metyl QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học (Quantitative Structure-Activity Relationship) qi : Mật độ điện tích trên nguyên tử i pi : Mật độ electron trên nguyên tử i xi TMTD: Tetrametylthiuram disulfua : Thông số ưa dầu Hansch : Momen lưỡng cực : Độ chuyển dịch hoá học : Độ âm điện của nguyên tố : Hằng số nhóm thế Hammett : Hằng số đối với phản ứng đã cho xii MỞ ĐẦU Thioure là một lớp chất có hoạt tính sinh học đa dạng, có mặt trong nhiều nhóm thuốc khác nhau như là thuốc ngủ, thuốc kháng khuẩn, kháng nấm [1,58], kháng virut, kháng lao, chống tăng huyết áp, kháng HIV, Helicobacter pylori [23,37,40,58, 64,81]…Bên cạnh đó, các hợp chất thioure còn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như khoa học tinh thể. Một số dẫn xuất thioure ở dạng dung dịch và dạng phân tán được dùng làm keo để hồ vải. Ngoài ra, các hợp chất của thioure còn có khả năng tạo phức với các muối kim loại, tồn tại ở hai dạng hỗ biến thioure và isothioure dùng làm chất dẻo hóa, chất tăng tốc quá trình lưu hóa.Trong nông nghiệp, các hợp chất này có tác dụng thúc đẩy cho mầm hoa phát triển đồng loạt, kích thích sự tăng trưởng của cây trồng. Do đó việc nghiên cứu, tìm phương pháp mới tối ưu hơn cả về kỹ thuật, kinh tế và đáp ứng đòi hỏi của yêu cầu bảo vệ môi trường luôn thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học trên thế giới. Để góp phần vào công cuộc nghiên cứu các hợp chất thioure, trong luận án này chúng tôi đã đưa ra mục đích nghiên cứu tổng hợp các hợp chất thioure có chứa dị vòng pyrimidin bằng phương pháp sử dụng lò vi sóng [14,56,81,88,]. Để thực hiện mục đích luận án chúng tôi thực hiện các nhiệm vụ sau:  Tổng hợp một số dẫn xuất xeton α,β- không no.  Tổng hợp các 2-amino-4,6-diarylpyrimidin.  Tổng hợp per-O-axetyl--D-glucopyranosyl isothioxyanat.  Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’- diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.  Deaxetyl hóa một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.  Chuyển hóa một số thioure bằng phản ứng với etyl bromoaxetat thành các dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on.  Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thioure bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13C-NMR) và phổ khối lượng phân giải cao, kết hợp với kỹ thuật phổ 2 chiều HMBC, HSQC, COSY.  Thăm dò hoạt tính sinh học của một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin và các hợp chất thioure tổng hợp được và mối liên quan định lượng giữa cấu trúc phân tử với hoạt tính sinh học bằng các phương pháp QSAR, như phương pháp FreeWilson, mô hình Hansch. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOURE 1.2.1. Cấu trúc và các liên kết trong phân tử [46,55] Thioure là lớp hợp chất có công thức phân tử chung là: R 1 R N 3 C N S R2 R4 o Phân tử thioure có cấu trúc phẳng, độ dài liên kết C=S vào khoảng 1,60  0,1  , là tác nhân rất dễ phản ứng trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ, thioure tồn tại ở 2 dạng tautome [48,57]: H2N S C H2N NH 2 + S H C NH Isothioure Thioure 1.2.2. Tính chất của thioure 1. Phản ứng với etyl axetat Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với etyl 2-clorotrifloroaxetoaxetat, thu được 2-amino-1,3-thiazol với hiệu suất 75% [24,46]: S O O O EtOH + NH2 H2N H2N OEt F 3C S OEt Hs: 75% N Cl CF 3 2. Phản ứng với ankyl triclorometylcacbinol Phản ứng giữa ankyl triclorometylcacbinol với thioure trong môi trường kiềm thu được các 2-iminothiazolidin-4-on [38,46]: S OH NaOH H2N NH2 + R CCl3 o S HN DME. 0 C. 20ph; rt, 12h N H R Hs: 41-81% O 3. Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với 1,3-dicloroaxeton Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với 1,3-dicloroaxeton tạo ra 2,7-diamino-1,6dithio-3,8-diazaspiro[4,4]nonan-2,7-dien. Nếu dùng ure thay cho thioure thì sản 2 phẩm tạo thành là 1,3,6,8-tetraazaspiro[4,4]nonan-2,7-dion. Điều đó cho thấy lưu huỳnh có ưu thế mạnh hơn oxy trong việc tránh tạo liên kết đôi với cacbon [45,46]: S S H2N NH2 H2N N N Cl H N Cl DMF, 100oC O H N N H O R/S: 78% S 60oC O NH2 O R/S: 39% N H NH2 H2N 4. Phản ứng với hemiaxetal Phản ứng của hemiaxetal với thioure thu được các 2-amino-1,3-thiazol-5cacboxylat. Hemiaxetal α-bromo-α-formylaxetat trung gian là sản phẩm của phản ứng giữa etyl β-etoxyacrylat với N-succinimit (NBS) [43,46]: OH O H2O, NBS OEt Dioxan -10oC/r.t., 0,5h EtO O EtO NH2 NH R R NH S 80 C, 1h OEt O S OEt o N Hs: 60-98% Br 5. Phản ứng với 1,2-diaza-1,3-butadien 1,2-Diaza-1,3-butadien phản ứng với các thioure chứa vòng N,N’-diaryl cho sản phẩm là các dẫn xuất 2-(arylamino)-2,3-dihydro-1,3-thiazol [46,52]: O S ArN O Ar NH NH S 1 Ar + R O OR O H N THF N O R N 63-93% NH 2 CH3 hay: O S ArN R2 1 94-96% OR 1 N Ar CH3 6. Phản ứng ngưng tụ của các thioure thế với DMSO Phản ứng ngưng tụ của các thioure thế ở vị trí N- trong dimetyl sunfoxit hay metanol với sự có mặt của DMSO-H+/X– tạo ra các dẫn xuất 1,2,4-thiadiazol [46]: 3 S + DMSO/H /X R NH NH2 S - NH N X=Cl, Br NR RHN Hs: > 90% 7. Phản ứng của thioure một lần thế với [bis(axycloxy)iodo]aren Các dẫn xuất 1,2,4thiadiazol thu được bằng phản ứng của [bis(axycloxy)iodo]aren với thioure một lần thế theo sơ đồ dưới đây [46, 65]: S S CH 3CN 1 R NH + PhI(OCOR )2 NH2 R N N rt, 2-4h R Hs: 41-75% 8. Phản ứng vòng hoá nội phân tử N-(2-Aminoaryl)thioure trải qua sự vòng hóa nội phân tử nhờ xúc tác CuCl để thu được 2-(N-amino)benzimidazol thế với hiệu suất tách cao [46]: H2N S R R 1 NH NH CuCl N 1 Toluen:CH3CN(4:1) R NH R N H o 80 C, 0.5h Hs: 74-90% 9. Phản ứng với ankyn và andehit thơm 2-Amino-4H-1,3-thiazin có thể thu được từ phản ứng ngưng tụ “one-pot” ba cấu tử là ankyn, thioure và andehit thơm [46, 61]: S H2N H2N NH2 + ArCHO + R S TFA, AcOH CH3CN R N Ar Hs: 50-75% 10. Phản ứng với oxiran Các oxiran được chuyển hóa thành thiiran tương ứng bằng thioure trong sự có mặt của xúc tác Ru(III) hoặc LiBF4 [46]: LiBF4 (0.2equiv ) S H2N NH2 + R O (Al 2O3:RuCl3 (5:1) (0.5equiv )) CH3CN, 10-180' 4 R S 11. Phản ứng khử hoá Niken clorua có tác dụng đẩy mạnh sự desunfua hóa và sự khử tách đối với thioure có chứa vòng N,N’-diaryl tạo ra các anilin và các N-metylanilin tương ứng. Bằng quá trình desunfua hóa, ta cũng có thể thu được fomamitin từ N,N’diankylthioure và benzimidazol từ benzimidazolin-2-thion [ 46,65]: S R N H NiCl2, NaBH4 R + NH2 MeOH, rt R R N H NH CH3 S R R N H NiCl2, NaBH4 N H RN=CHNHR MeOH, rt NR NR NiCl2, NaBH4 S N MeOH, rt N H 1.2.3. Ứng dụng của thioure 1. Ứng dụng làm sensor Vị trí các liên kết trong thioure giống như ở những phân tử antraquinon. Vì vậy, thioure được ứng dụng trong nhiều loại sensor khác nhau như sensor anion hay sensor florua. Thioure là cơ sở để tạo ra các sensor, các sensor này có khả năng nhận ra các anion thông qua liên kết hydro nội phân tử của nó [46]. 2.Ứng dụng làm phối tử Thioure được ứng dụng làm phối tử bất đối xứng, dùng trong các phản ứng có sử dụng xúc tác paladi nhằm thực hiện quá trình ghép đôi tạo muối aren diazoni. Các muối aren diazoni tương ứng được giải phóng một cách dễ dàng từ các anilin chỉ thông qua một giai đoạn. Phản ứng cacbonyl hóa đóng vòng xảy ra là nhờ sự có mặt của phức paladi-thioure và giải phóng ra benzo{b}furan-3-cacboxylat hoặc flavonon với nhiều sản phẩm đa dạng như sơ đồ sau [46]: CO/O2=4/1 PdCl2(2.5mol%), thioure(2.5mol%) R CO 2Me CuCl 2(20 mol%) o CO 2Me R MeOH, 50 C, 20h 22-90% 5 CO/O 2=4/1 Pd(OAc)2(1 mol%), L(1 mol%) R R=Ar, CO 2Me R Ar CuCl 2(20 mol%) Ar N2BF4 Hs: 26-99% MeOH, rt, 4h Ar' Ar Ar' B(OH) 2 L= H (R) (R) N N H S O I Pd, Et2NH, thioure, DBU, CO + R OAc R R o 1 R 40 C, 48h O Hs: 49-79% CO 2Me 1 Pd(II), thioure, CBr4, CO R R o MeOH, 40 C, 1h R 1 1 O OH Hs: 78-85% O TPSO TPSO thioure - CO o O O MeOH, 40 C, 1h O Hs: 80% TPS=tert-butyldiphenylsilyl O Trong phản ứng chọn lọc Michael bất đối xứng sử dụng thioure làm xúc tác, một phần thioure và một nhóm amin của chất xúc tác này được hoạt hóa thành một nitro olefin và 1,3-dicacbonyl với độ chọn lọc cao. Ở đây thioure đóng vai trò như một tác nhân có khả năng chọn lọc bất đối xứng với hiệu quả cao [46]. Thioure khử các peoxit thành dẫn xuất diol tương ứng. Chất trung gian của phản ứng là một epidioxit được phân lập ở -100ºC. Epidioxit giống như epoxit chỉ khác là epidioxit có 2 nguyên tử oxy. Chất trung gian này bị thioure khử về diol. H OH hv,O 2/ CH3OH o O Thioure O 100 C OH H Thioure cũng được sử dụng như tác nhân khử hóa trong phản ứng ozon phân để cho các sản phẩm cacbonyl. Dimetyl sunfua cũng là một tác nhân tốt trong phản ứng này. 6 O 1.O3 H H 2.thioure O Thioure cũng được dùng để chuyển hóa các dẫn xuất halogen thành thiol. Phản ứng xảy ra dựa vào tính nucleophin mạnh của lưu huỳnh và tính dễ bị thủy phân của muối isothiuroni: CS(NH2)2 + RX → RSC(NH2)2+XRSC(NH2)2+X- + 2 NaOH → RSNa + OC(NH2)2 + NaX RSNa + HCl → RSH + NaCl Các thioure cũng được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất của pyrimidin, khi đó thioure ngưng tụ với các hợp chất β-dicacbonyl. Lúc đầu, nhóm amino của thioure sẽ ngưng tụ với một nhóm cacbonyl, tiếp theo là sự vòng hóa và sự tautome hóa. Sản phẩm này khử lưu huỳnh thu được các pyrimidin [46, 71]: S O CH3OH,t + CO 2Et NH2 H2N OH o NaOCH3 N OH NiH2 N N N SH Ngoài ra, thioure cũng được sử dụng như là nguồn cung cấp lưu huỳnh để sản xuất các hạt nano bán dẫn cadmi sunfua: R1 R1 + 2 HN NH2 + I2 R2 R1 SH SH O SH O + NH2 HN + HN NH2 HI NH 2HI SH O R1 R2 + HN N NH2 SH S R1 + HN NH2 + H2O R2 Trong công nghiệp, thioure được dùng để sản xuất nhựa chống cháy, chất thúc đẩy lưu hóa cao su, làm chất phụ gia cho giấy diazo (giấy photocopy nhạy sáng) và cho hầu hết các loại giấy in khác [46,81]. 1.2.4. Phương pháp điều chế của dẫn xuất thioure Phần lớn các thioure được điều chế bằng phản ứng của isothioxyanat với amin. Nhiều tài liệu đã đề cập đến phương pháp điều chế thioure bằng phản ứng giữa amin hay cacbodiimit với tác nhân thio hóa, các thioure hai lần thế có chứa nhân dị vòng đã được phát triển thành các sensor, hoặc các chất xúc tác do chúng có 7 khả năng tạo ra liên kết hydro (do tạo thành 2 nhóm –NH). Phản ứng giữa isothioxyanat với amin còn có khả năng tạo thành sản phẩm là những chuỗi thioure hai lần thế có chứa nhân dị vòng liên kết với vòng đường [78,80]. 1. Phản ứng giữa isothioxyanat với amin Một trong những phương pháp thuận tiện nhất để tổng hợp các dẫn xuất thioure thế là thực hiện phản ứng cộng hợp của các amin với các dẫn xuất isothioxyanat hữu cơ. Phương pháp này có thể áp dụng để điều chế các dẫn xuất thioure một lần thế, hai lần thế đối xứng hoặc bất đối xứng và ba lần thế với hiệu suất cao. Phản ứng giữa isothioxyanat với amin tạo thành sản phẩm là các thioure tương ứng được thực hiện theo sơ đồ sau [46, 80]: R N C S + R 1 H N R R S R 1 N N H R2(H) 2 2. Phản ứng với cacbon disunfua Đây là phương pháp đơn giản để điều chế các dẫn xuất N,N’- hai lần thế đối xứng: 2 R NH2 + R NH C CS2 NH R H2 S + + 2S S Theo lý thuyết, một phân tử cacbon disunfua cần hai phân tử amin, nhưng trong thực tế do cacbon disunfua rất dễ bay hơi do đó ta phải dùng dư một lượng CS2. Phương pháp này cũng có thể dùng để điều chế các dẫn xuất thioure một lần thế, hai lần thế bất đối xứng và ba lần thế [48, 78] + NH3 R NH C NH2 S R NH2 + CS2 + R1NH2 R NH C NH R1 S + R1R2NH R NH C NR1R2 S Dithiocacbamat được điều chế từ phản ứng của cacbon disunfua với các amin một lần thế, hai lần thế hay ba lần thế. Với việc thêm DMF, cesi cacbonat và một 8