Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số 3 - axetylcoumarin galactopyranozyl thiosemicacbazon

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM  LÊ HẢI ĐĂNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ 3-AXETYLCOUMARIN GALACTOPYRANOZYL THIOSEMICACBAZON LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM  LÊ HẢI ĐĂNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ 3-AXETYLCOUMARIN GALACTOPYRANOZYL THIOSEMICACBAZON Chuyên ngành: Hóa học Hữu cơ Mã số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Nguyễn Đình Thành NCS-Th.s Vũ Ngọc Toán THÁI NGUYÊN - 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn i MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1. 1. TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARIT 2 1.1.1. Phân loại và danh pháp 2 1.1.1.1. Phân loại 2 1.1.1.2. Danh pháp 4 1.1.2. Cấu tạo và cấu hình của monosaccrit 4 1.1.2.1. Cấu tạo của monosaccarit 4 1.1.2.2. Cấu hình của monosaccarit 5 1.1.3. Cấu dạng của monosaccarit 6 1.1.3.1. Cấu dạng của pyranozơ và dẫn xuất 6 1.1.3.2. Cấu dạng của furanozơ và dẫn xuất 7 1.1.4. Sự tautome hóa của các monosaccarit 8 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOZYL ISOTHIOXYANAT 9 1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothioxyanat 9 1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycozyl isoxyanat và glucozyl isothioxyanat 10 1.2.3. Tính chất hoá học của glycozyl isoxyanat và glucozyl isothioxyanat 12 1.2.3.1 Phản ứng với amoniac và amin 12 1.2.3.2. Phản ứng với aminoaxit 13 1.2.3.3. Phản ứng với amit 13 1.2.3.4. Phản ứng với aminoaxeton hidroclorua 13 1.2.3.5. Phản ứng với 2-cloetylamin hidroclorua 14 1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazometan 14 1.3. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA THIOSEMICACBAZIT 15 1.3.1. Tổng hợp thiosemicacbazit 15 1.3.1.1. Phản ứng của isothioxyanat và hydrazin 15 1.3.1.2. Phản ứng khử thiosemicacbazon bằng NaBH4 15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ii 1.3.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của axit thiocacbamic 16 1.3.1.4. Phản ứng của xianohydrazin với hydrosunfua 16 1.3.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di và tri thiosemicacbazit từ các amin 16 1.3.2. Tính chất của thiosemicacbazit 16 1.3.2.1. Phản ứng với các andehyt 16 1.3.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicacbazit tạo thiadiazol 17 1.4. KHÁI LƯỢC VỀ COUMARIN VÀ DẪN XUẤT 18 1.4.1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất 18 1.4.2. Phương pháp tổng hợp coumarin và dẫn xuất 18 1.4.3. Tính chất hoá học cơ bản của coumarin và dẫn xuất. 20 1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT 22 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 26 2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT COUMARIN 26 2.1.1. Tổng hợp 4-metyl-6-hiđroxicoumarin 26 2.1.2. Tổng hợp 4-metyl-7-hiđroxicoumarin 27 2.1.3. Tổng hợp 4-metyl-6-etoxicoumarin 27 2.1.4. Tổng hợp 4-metyl-7-etoxicoumarin 28 2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-ACETYL COUMARIN 28 2.2.1. Tổng hợp 4-metyl-6-hiđroxi-3-axetylcoumarin 28 2.2.2. Tổng hợp 4-metyl-7-hiđroxi-3-axetylcoumarin 29 2.2.3. Tổng hợp 4-metyl-6-etoxi-3-axetylcoumarin 29 2.2.4. Tổng hợp 4-metyl-7-etoxi-3-axetylcoumarin 30 2.2.5. Tổng hợp 3-acetylcoumarin 30 2.2.6. Tổng hợp 6-clo-3-axetylcoumarin 30 2.2.7. Tổng hợp 6-nitro-3-axetylcoumarin 31 2.2.8. Tổng hợp 5-nitro-3-axetylcoumarin 31 2.3. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-α-DGALACTOPYRANOZYL THIOSEMICACBAZIT 32 2.3.1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-galactopyranozyl bromua 32 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn iii 2.3.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-galactopyranozyl sothioxyanat 33 2.3.3. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-galactopyranozyl thiosemicacbazit 33 2.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-AXETYLCOUMARIN 2,3,4,6TETRA-O-AXETYL--D-GALACTOPYRANOZYL 34 THIOSEMICACBAZON 2.4.1. Tổng hợp 4-metyl-6-hiđroxi-3-axetylcoumarin -(2,3,4,6-tetra-Oaxetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicacbazon 34 2.4.2. Tổng hợp 4-metyl-7-hiđroxicoumarin-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicacbazon 34 2.4.3. Tổng hợp 4-metyl-6-etoxi-3-axetylcoumarin -(2,3,4,6-tetra-Oaxetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicacbazon 35 2.4.4. Tổng 4-metyl-7-etoxi-3-axetylcoumarin -(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-βD-galactopyranozyl)thiosemicacbazon 35 2.4.5. Tổng hợp 3-axetylcoumarin-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicacbazon 35 2.4.6. Tổng hợp 6-clo-3-axetylcoumarin-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicacbazon 36 2.4.7. Tổng hợp 6-nitro-3-axetylcoumarin-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicacbazon 36 2.4.8. Tổng hợp 5-nitro-3-axetylcoumarin-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicacbazon 36 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 37 3.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA COUMARIN 37 3.2. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-AXETYL COUMARIN 37 3.3. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-DGALACTOPYRANOZYL THIOSEMICACBAZIT 38 3.3.1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-galactopyranozyl isothioxyanat Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 38 http://www.lrc-tnu.edu.vn iv 3.3.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-galactopyranozyl thiosemicacbazit 39 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DẪN XUẤT 3AXETYLCOUMARIN (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicacbazon 40 KẾT LUẬN 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 PHỤ LỤC 55 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn v DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ac Axetyl Cou Coumarin DMF Dimetylfomamit DMSO Dimetyl sunfoxit DMSO-d6 Dimetyl sunfoxit đã được deuteri hoá ĐC Điểm chảy Et Etyl EtO Etoxi FT-IR Phổ hồng ngoại biến đổi Fourie Gal Galactopyranozyl GalNHCSNHNH Galactopyranozylthiosimecacbazon Me Metyl HR-MS Phổ khối lượng phân giải cao IR Phổ hồng ngoại TL Tài liệu TN Thực nghiệm TMTD Tetrametylthiuram disunfua 1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton H-NMR 13 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13  Độ chuyển dịch hoá học η Hiệu suất phản ứng C-NMR Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn vi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1 Điểm sôi và hiệu suất của một số dẫn xuất coumarin Bảng 3.2 Điểm sôi và hiệu suất của một số dẫn xuất 3-axetylcoumarin đã tổng hợp Bảng 3.3 37 37 Hiệu suất, điểm nóng chảy và phổ hồng ngoại của các dẫn xuất thế 3-axetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicacbazon Bảng 3.4 43 Kết quả phổ khối phân giải cao của 4-Me-7-OH- 3axetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicacbazon Bảng 3.5 43 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H-NMR (ppm) của các dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicarbazon (phần nhân thơm) Bảng 3.6 47 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H-NMR (ppm) của các dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicarbazon (phần đường) Bảng 3.7 49 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C-NMR (ppm) của các dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicarbazon (phần nhân thơm) Bảng 3.8 50 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C-NMR (ppm) của các dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicarbazon (phần đường) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 51 http://www.lrc-tnu.edu.vn vii DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 3.1 Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglactopyranozyl isothioxyanat (với bột KBr) Hình 3.2 38 Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl thiosemicacbazit. Hình 3.3 40 Phổ IR của hợp chất 3-axetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-Oaxetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicacbazon (với bột KBr Hình 3.4 41 Phổ IR của hợp chất 4-Me-7-OH-3-axetylcoumarin (2,3,4,6tetra-O-axetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicacbazon (với bột KBr) Hình 3.5 42 Phổ IR của hợp chất 6-Cl-3-axetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-Oaxetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicacbazon (với bột KBr) Hình 3.6 42 Sự phân cắt cơ bản của các hợp chất 3-Axetylcoumarin 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozylthiosemicacbazon 44 Hình 3.7. Sự phân cắt của ion mảnh F4 45 Hình 3.8. Sự phân cắt của ion mảnh F8 46 Hình 3.9 Phổ HR-MS của hợp chất 4-Me-7-OH-3-axetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicacbazon Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 46 http://www.lrc-tnu.edu.vn 1 MỞ ĐẦU Hiện nay xu thế tổng hợp các dẫn xuất của monosacarit đã và đang thu hút được sự quan tâm của các nhà hoá học hữu cơ. Những dẫn xuất của chúng có hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử có hệ thống liên hợp Π, tiêu biểu là các hợp chất thuộc họ thiosemicacbazon của monosaccarit. Thiosemicacbazon là họ các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm [27], kháng virut [32], chống ung thư [16, 17], chống sốt rét [31], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23, 31]. Bên cạnh đó, hợp chất chúng còn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như tinh thể học, hóa học siêu phân tử [10] và ngành quang điện tử [30]. Ngoài ra, các hợp chất của thiosemicacbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại [13], [29]. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v.v... [19, 28]. Chính vì vậy mà ngày nay càng nhiều các hợp chất thiosemicacbazon đã được tổng hợp và nghiên cứu tính chất. Thiosemicacbazon của monosaccarit có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực monosaccarit làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong dung môi phân cực như nước, etanol… Mặt khác, các dẫn xuất của cacbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như axit nucleic, coenzym, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Để tổng hợp các thiosemicacbazon, trước đây thường tiến hành đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng. Phương pháp này đòi hỏi thời gian phản ứng khoảng 2-3 giờ và hiệu suất thường không cao. Gần đây một số các hợp chất thiosemicacbazon đã được tổng hợp bằng phương pháp lò vi sóng. Phản ứng được tiến hành trong thời gian chỉ khoảng 35- 40 phút, hiệu suất phản ứng đạt 68-90% [22, 23]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2 Với mục đích góp phần nghiên cứu về lĩnh vực hoá học của các monosacarit và hợp chất thiosemicacbazon, trong luận văn này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 3-axetylcoumarin-2,3,4,6-tetra-O-axetyl--Dgalactopyranozyl thiosemicacbazon khác nhau bằng phương pháp chiếu xạ sử dụng lò vi sóng gia dụng. Để đạt mục đích này, luận văn đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:  Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-axetyl coumarin.  Tổng hợp dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-galactopyranozyl bromua và chuyển hoá tiếp thành 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-galactopyranozyl isothioxyanat.  Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-galactoranozylthiosemicacbazit.  Tổng hợp một số hợp chất dẫn xuất của 3-axetylcoumarin 2,3,4,6- tetra-O-axetyl--D-galactopyranozylthiosemicacbazon.  Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thiosemicacbazon đã tổng hợp bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier (FT-IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13 C-NMR) và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS). Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1. 1. TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARIT 1.1.1. Phân loại và danh pháp 1.1.1.1. Phân loại Các hợp chất polyoxycacbonyl (polyoxyandehit và polyoxyxeton), được gọi chung là monosaccarit. Chúng là đại diện cơ bản của họ hợp chất cacbohydrat. Cacbohydrat hay gluxit là một nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng, phổ biến trong thiên nhiên, đặc biệt trong thực vật (chiếm trên 80% hàm lượng khô). Loại hợp chất này được tổng hợp từ thực vật bằng phản ứng quang hợp [11, 12]. nCO2 + nH2O  (CH2O)n + nO2 Quá trình quang hợp là một quá trình rất phức tạp, được xúc tác bằng các sắc tố xanh clorophyl (diệp lục) và các enzym khác nhau với năng lượng của ánh sáng mặt trời. Công thức tổng quát (CH2O)n có thể viết là Cn(H2O)n, giống như là dạng hydrat của cacbon, do đó lớp hợp chất này còn có tên gọi là hydratcacbon hay cacbohydrat. Hợp chất đơn giản nhất của gluxit hay hydratcacbon là các chất đường, gọi là các saccarit. Danh từ hydratcacbon xuất phát từ công thức của các hợp chất này, nhưng chỉ đúng với các chất đơn giản, còn các chất phức tạp hơn có nhiều sai lệch, còn danh từ gluxit chỉ chung cho những hợp chất đường hay giống như chất đường saccarit đơn giản nhất, không thể thuỷ phân thành những phân tử nhỏ hơn, gọi là monosaccarit, chẳng hạn như glucozơ, fructozơ… là đơn vị nhỏ nhất của gluxit. Xét về mặt nhóm chức, saccarit bao gồm hai loại: hydroxyandehit và hydroxyxeton. Saccarit là hydroxyandehit có nhóm andehit nên còn gọi là andozơ, còn hydroxyxeton có nhóm xeton nên gọi là xetozơ. Theo số lượng nguyên tử cacbon người ta phân biệt các monosaccarit thành triozơ, tetrozơ, pentozơ, hexozơ, v.v... Trong tự nhiên thường gặp những andozơ và xetozơ có 5 và 6 cacbon, gọi là andopentozơ và andohexozơ cũng như xetopentozơ và xetohexozơ. Các monosaccarit có nhiều hơn sáu nguyên tử cacbon được gọi tên chung là “đường Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 4 cao”. Nếu tính đến cả số nguyên tử cacbon và đặc tính của nhóm cacbonyl, người ta phân biệt thành andopentozơ, andohexozơ, xetopentozơ, xetohexozơ, v.v… Thông thường, các monosaccarit chứa mạch cacbon thẳng, song cũng tồn tại các monosaccarit có mạch phân nhánh gọi là đường “phân nhánh”. Các monosaccarit có ít nhóm hydroxy hơn so với các monosaccarit tương ứng được gọi là deoxysaccarit. Ngoài các nhóm cacbonyl và hydroxy trong phân tử monosaccarit còn có thể có các nhóm chức khác như nhóm cacboxyl, nhóm amino…. Monosaccarit có chứa một hay nhiều nhóm amino thay cho nhóm hidroxy được gọi là đường deoxyamin hay đơn giản là đường amino. Các monosaccarit trong đó nguyên tử cacbon nằm cách xa nhóm cacbonyl nhất tham gia vào thành phần của nhóm cacboxyl được gọi là các axit uronic. Các dẫn xuất trên của monosaccarit được tìm thấy trong tự nhiên. Bằng con đường tổng hợp người ta được các monosaccarit có chứa hai nhóm cacbonyl hoặc một hay một số nhóm nitro, thiol, halogen.… 1.1.1.2. Danh pháp Tên gọi chung của tất cả các monosaccarit đều có hậu tố “ozơ”. Riêng tên gọi của các xetozơ riêng biệt thường kết thúc bằng hậu tố “ulozơ” như xetopentozơ gọi là pentulozơ, xetohexozơ gọi là hexulozơ,v.v… Để biểu thị vị trí của các nhóm thế trong phân tử monosaccarit người ta đánh số các nguyên tử cacbon sao cho cacbon-cacbonyl có số nhỏ nhất, các nguyên tử oxy, hydro và các nguyên tử khác liên kết với nguyên tử cacbon này cũng nhận số thứ tự trên. Khi gọi tên các dẫn xuất, vị trí của các nhóm thế không những được chỉ ra mà cả nguyên tử và nhóm thế liên kết cũng được chỉ rõ: CH3 H2C OH C OH HC CH OCH 3 OH CH CHO NH2 2-deoxy-2-amino-4-O-metyl-5-metylhexozơ 1.1.2. Cấu tạo và cấu hình của monosaccarit 1.1.2.1. Cấu tạo của monosaccarit Công thức chung của monosaccarit ở dạng vòng mở đối với andozơ là CH2OH(CHOH)nCHO và CH2OH(CHOH)nCOCH2OH đối với xetozơ (ở đây n> 1). Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 5 Dạng hemiaxetal của monosaccarit có thể được biểu diễn như sau : 2 CH OH 2 CHOH 1 CHOH O (CHOH) O (CHOH) CH R CH m=2; 3; 4 R Xetoz¬ Andoz¬ Đa số monosaccarit chứa mạch cacbon không phân nhánh và một nhóm cacbonyl, song trong các xetozơ, nhóm cacbonyl trong mạch thường nằm ở vị trí 2. 1.1.2.2. Cấu hình của monosaccarit Nhóm >CHOH trong monosaccarit có chứa nguyên tử cacbon bất đối xứng, vì thế các monosaccarit tạo thành một dãy các dạng đồng phân quang học, số lượng của chúng là 2n (ở đây n là số nguyên tử cacbon bất đối xứng trong phân tử). Chẳng hạn, tồn tại 2 andotriozơ, 4 andotetrozơ, 8 andopentozơ, v.v... Để biểu diễn bằng hình học các dạng lập thể, người ta thường sử dụng công thức chiếu Fischer [3,4]. Công thức chiếu Fischer cho phép ta biểu diễn rất thuận lợi và chính xác về mặt hóa lập thể của các monosaccarit, tức là cấu hình tuyệt đối và cấu hình tương đối của các nguyên tử cacbon bất đối xứng trong monosaccarit. Ở các nguyên tử cacbon có cấu hình tương đối khác nhau, các nhóm thế nằm ở các phía khác nhau của liên kết cacbon-cacbon. Nhưng để kí hiệu cấu hình tuyệt đối cần phải sử dụng hệ thống xác định biểu diễn công thức chiếu. Người ta đã biết hai andehyt glyxeric là 2 đối quang của nhau, và được biểu diễn bằng công thức sau: CHO CHO H OH HO H CH2OH CH2OH D-Glixerandehyt L-Glixerandehyt Như vậy tất cả các nguyên tử cacbon bất đối xứng có nhóm hydroxy nằm bên phải và nguyên tử hidro nằm ở bên trái trong công thức chiếu đều có cấu hình D, còn các nguyên tử cacbon bất đối xứng với sự sắp xếp ngược lại của các nhóm thế thì có cấu hình L. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 6 Tất cả các monosaccarit (tetrozơ, pentozơ, hexozơ, v.v..) có thể điều chế được về mặt lí thuyết từ D-glyxerandehyt bằng cách kéo dài mạch cacbon từ phía nhóm andehyt (chẳng hạn, bằng tổng hợp xyanhydrin trực tiếp) được gọi là đường (monosaccarit) dãy D, không phụ thuộc vào cấu hình của các nguyên tử cacbon còn lại, còn các monosaccarit nhận được bằng cách tương tự từ L-glyxerandehit được gọi là các monosaccarit dãy L. Các monosaccarit thuộc dãy D nếu nguyên tử cacbon có số thứ tự lớn nhất có cấu hình như của D-glyxerandehit và các monosaccarit thuộc dãy L nếu nguyên tử cacbon có số thứ tự lớn nhất có cấu hình như của Lglyxerandehit. Năm 1883, Tollens đã đưa ra dạng hemi-axetal của monosaccarit, khi tạo hemi-axetal nhóm andehit của D-glucozơ có thể kết hợp với nhóm -OH ở cacbon C5 hoặc C4. Nếu việc tạo hemi-axetal ở C5 ta có dạng vòng pyranozơ, còn nếu tạo semi-axetal ở C4 ta có dạng vòng furanozơ: OH 4 HO OH 5 H OH O H H OH 3 H H 2 1 OH OH H O 4 H OH 3 H H 2 OH 1 OH 1.1.3. Cấu dạng của monosaccarit Về nguyên tắc, có thể có số lượng lớn các cấu dạng, song thường ta chỉ xem xét các cấu dạng nào đó có giá trị cực trị của năng lượng tự do. Các cấu dạng còn lại là trung gian giữa các cấu dạng cực trị này. Cấu dạng bền vững nhất tương ứng với cực tiểu năng lượng tự do sẽ chiếm ưu thế . Phân tử tham gia vào phản ứng không nhất thiết ở cấu dạng bền vững nhất của chúng nhưng giá trị của cấu dạng này rất quan trọng, vì nó cho phép đánh giá năng lượng cần thiết để đạt đến trạng thái chuyển tiếp. Các yếu tố cơ bản gây nên sự không bền của cấu dạng nào đó là sự đẩy nhau giữa các nguyên tử không liên kết trực tiếp bằng liên kết hoá học nhưng gần nhau trong không gian. 1.1.3.1. Cấu dạng của pyranozơ và dẫn xuất Tương tự xyclohecxan, cấu dạng bền vững nhất của tetrahydropyran là cấu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 7 dạng ghế và cấu dạng thuyền. Nhưng do có mặt nguyên tử oxy trong vòng đối với các dẫn xuất của tetrahydropyran có thể tồn tại hai cấu dạng ghế và 6 cấu dạng thuyền khác nhau. Cũng như trong xyclohexan, cấu dạng ghế bền hơn các cấu dạng thuyền. Các cấu dạng ghế được kí hiệu là 1C và C1 (C: chair = ghế), còn các cấu dạng thuyền được kí hiệu là #B và B# (B: boat = thuyền, # =1,2,3). 4 5 3 4 O 2 1 3 5 5 O 1C 4 1 2 C1 5 2 1 O 4 3 1B O 3 B1 2 3 3B 5 4 1 2 O 1 2B Các cấu dạng ghế bền hơn cấu dạng thuyền nên các pyranozơ thường nằm trong hai cấu dạng này. Song các cấu dạng thuyền cũng được xét đến khi bàn luận về hóa lập thể của các trạng thái chuyển tiếp có thể có trong một số dẫn xuất của monosaccarit. Sự có mặt của nguyên tử oxy trong vòng làm cho các cấu dạng thuyền của các dẫn xuất tetrahydropyran tương đối thuận lợi hơn so với xyclohexan, vì sự vắng mặt của nhóm thế ở vị trí của oxy dẫn đến làm yếu các tương tác mạnh xuất hiện ở xyclohecxan cấu dạng thuyền. Đối với các pyranozơ chỉ chấp nhận cấu dạng ghế thì có 2 khả năng lựa chọn: cấu dạng ghế 1C và C1 phụ thuộc vào sự sắp xếp không gian của các nhóm thế. Nói chung, cấu dạng có ít các nhóm thế ở vị trí axial nhất là bền hơn cả, trong trường hợp đó nếu nhóm thế có thể tích nhỏ nhất nằm ở vị trí axial thì cấu dạng đã cho kém bền hơn. Nhóm thế có thể tích lớn nhất trong các pyranozơ là -CH2OH thường nằm ở vị trí equatorial có ảnh hưởng đáng kể đến cấu dạng của hợp chất. Cũng như trong phân tử xyclohexan, tương tác đặc biệt mạnh có ảnh hưởng đến độ bền của các cấu dạng xảy ra giữa hai nhóm thế axial nằm ở vị trí 2,4 hay 1,3: H H R H 4 3 O 1 H OH OH H R 4 2 OH H OH HO HO H 3 H H O H 2 OH 1 OH 1.1.3.2. Cấu dạng của furanozơ và dẫn xuất Tương tự xyclopentan, vòng hydrofuran trong các dẫn xuất của furanozơ không phải hoàn toàn phẳng. Với tetrahydrofuran có thể có hai cấu dạng: cấu dạng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 8 với 4 nguyên tử đồng phẳng, gọi là cấu dạng T (twist). Vị trí của các nguyên tử nằm ngoài mặt phẳng chính của phân tử được chỉ rõ bằng chỉ số (số thứ tự của nguyên tử được đặt trong chỉ số). Nếu chỉ số nằm trên, có nghĩa là nguyên tử tương ứng nằm dưới mặt phẳng, đối với nguyên tử oxi của vòng người ta sử dụng chỉ số “o”. Tương tác mạnh nhất trong vòng furanozơ là tương tác giữa các nguyên tử hay nhóm nguyên tử ở cấu dạng khuất. Bởi vậy các cấu dạng trong đó các nguyên tử C1, C4 hay O của vòng tách ra khỏi mặt phẳng của phân tử cũng như có cặp nguyên tử che khuất nhau một phần hay hoàn toàn thì kém bền hơn cấu dạng trong đó C2 hay C3 hay cả hai nguyên tử này nằm ngoài mặt phẳng. O HOCH 2 OCH 3 OCH 3 OH O O HOCH 2 OH HO OH H3CO HOCH 2 OH HO 1.1.4. Sự tautome hóa của các monosaccarit Do nhiều tính chất hóa học của đường không giải thích được hoàn toàn nếu thừa nhận cấu tạo của các hợp chất polyoxycacbonyl hoặc thừa nhận công thức bán axetal nên dẫn đến kết luận là các monosaccarit có khả năng chuyển hóa lẫn nhau. Skraup đã giả thiết rằng trong dung dịch glucozơ tồn tại hai dạng tautome andehyit thẳng và vòng theo sơ đồ: H HOH2C (CHOH)4 d¹ng andehit C O +H2O -H2O H HOH2C (CHOH)4 C hydrat (trung gian) OH OH -H2O +H2O H CH2OH CHOH CH (CHOH)2 O C OH Những công trình nghiên cứu tiếp theo còn cho sự chuyển hóa tautome ở cấp độ cao hơn: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 9 OH OH O H H OH OH H OH H OH H OH HO OH H O OH OH H OH CH2OH OH H H OH OH OH O H H H OH H OH OH HO H H OH H CH=O H HO O OH H H OH H H OH H H Phụ thuộc vào điều kiện phản ứng và các chất phản ứng được sử dụng mà các monosaccarit tham gia phản ứng ở một trong các dạng tautome: pyranozơ, furanozơ hay dạng không vòng. Hiện tượng tautome hóa này chỉ thấy ở các monosaccarit và các hợp chất - và -oxycacbonyl đơn giản. Sự tồn tại hiện tượng tautome hóa này được xác nhận bằng phân tích quang hoạt, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ hồng ngoại, phổ khối lượng và phân tích cấu trúc bằng phổ tia X. Trong dung dịch các monosaccarit có thể tồn tại dưới dạng hỗn hợp cân bằng của tất cả các dạng, trong đó bền vững nhất về mặt nhiệt động học là dạng pyranozơ, mặc dù điều này còn phụ thuộc vào dung môi sử dụng. Thành phần cân bằng trong dung dịch nước của các monosaccarit được xác định bằng phương pháp sắc kí khí-lỏng sau khi trimetylsilyl hóa chúng và nhận thấy rằng chỉ trong trường hợp của ribozơ, altrozơ và talozơ là có mặt đáng kể dạng furanozơ. Mặc dù các dạng không vòng của heptanozơ và furanozơ có rất ít trong hỗn hợp cân bằng, nhưng các monosaccarit thường phản ứng chỉ ở một trong các dạng này tạo thành sản phẩm chuyển hóa tương ứng. 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOZYL ISOTHIOXYANAT 1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothioxyanat Isothioxyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothioxyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử cacbon mang điện tích dương (Độ âm điện của các nguyên tử N; C và S tương ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58 ) [26,34]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 10 N R + C S Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothioxyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS. R N C S + HX R NH C X S Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothioxianat trong phân tử với một tác nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-; 1,3-; 1,4-. Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm -NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N. Chính nhờ khả năng này của nhóm isothioxianat mà đã mở ra một hướng nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lưu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất tương tự như nucleozit. Cơ chế phản ứng của anion thioxianat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng sự tấn công nucleophin của thioxianat là bởi nguyên tử lưu huỳnh, còn của isothioxianat là bởi nguyên tử nitơ. 1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp glycozyl isoxyanat và glucozyl isothioxyanat Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothioxyanat của monosaccarit bằng cách xử lí peraxetylglycozyl halogenua với thioxyanat vô cơ trong dung môi phân cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halogenua và điều kiện phản ứng, nhận được hoặc thioxyanat hoặc isothioxyanat. Glycozyl thioxyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành isothioxyanat tương ứng. Phản ứng giữa axetylglycozyl halogenua với thioxyanat vô cơ có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2. Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành thioxyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothioxyanat. Chẳng hạn, 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranozyl isothioxyanat được điều chế bằng cách cho 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranozyl bromua phản ứng với bạc thioxyanat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 11 chất thioxyanat tương ứng nhận được từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranozyl bromua và kali thioxyanat trong axeton: OAc H AcO AcO AgSCN OAc H AcO AcO H H H H H  O OAc N=C=S OAc H H O H OAc H Br AcO AcO KSCN H H O H S C OAc N H Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-axetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ hydrobromua phản ứng với bạc thioxyanat tạo thành sản phẩm 2-axetamido-3,4,6tri-O-axetyl-2-deoxy--D-glucopyranozyl isothioxyanat, trong phản ứng này xảy ra sự chuyển dịch O-axetyl  N-axetyl: OAc H AcO AcO H H H OAc H O AgXCN AcO AcO H Br NH 3 Br H H H OAc H O AgXCN AcO AcO H H H Br NHAc H O H Cl NH 3 Cl Một phương pháp khác để tổng hợp glycozyl isothioxyanat là bằng cách sử dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thioxyanat không no: N C S OMs OMs O H H H H H OEt  H H H O NCS H H OEt Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-axyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2dietoxycacbonylvinyl)--D-glucopyranozylamin để điều chế glycozyl thioxyanat. Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clo (với R = Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi trường bazơ, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn