Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 3 acetyl và 4 formylcoumarin glycopyranosyl thiosemicarbazon

I HỌ QU TRƢ NG I HỌ GI H N I HO HỌ TỰ NHI N VŨ NGỌC TOÁN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC 3-ACETYL- VÀ 4-FORMYLCOUMARIN GLYCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓ HỌC H N i - 2015 I HỌ QU TRƢ NG I HỌ GI H N I HO HỌ TỰ NHI N VŨ NGỌC TOÁN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC 3-ACETYL- VÀ 4-FORMYLCOUMARIN GLYCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON huy n ng nh: Hóa hữu cơ M số : 62440114 LU N N TIẾN S H HỌ NGƢỜI HƢỚNG N KHO HỌ GS.TS. Nguyễn Đình Th nh H N i - 2015 L I M O N Tôi xin cam đoan đây l công trình nghi n cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu nêu trong Luận án là trung thực v chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Tác giả luận án Vũ Ngọc Toán L I CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Đình Th nh, ngƣời đ định hƣớng nghiên cứu, giao đề tài và tận tình hƣớng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện Luận án. Em xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô trong Bộ môn Hoá Hữu cơ, Khoa Hóa học, Phòng Sau đại học, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhi n, Đại học Quốc gia Hà Nội; các anh chị và các bạn trong Phòng Tổng hợp Hữu cơ I đ luôn tạo điều kiện, động vi n, trao đổi v giúp đỡ em trong thời gian thực hiện Luận án. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới Đảng ủy, Thủ trƣởng Viện Hoá học- Vật liệu, Viện Khoa học- Công nghệ quân sự, Bộ Quốc phòng v các đồng chí, đồng nghiệp trong đơn vị đ giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và công tác. Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Bố mẹ, gia đình, anh em họ hàng và bạn bè đ luôn tin tƣởng, động viên em trong suốt quá trình học tập, công tác và hoàn thành Luận án. Nghiên cứu sinh Vũ Ngọc Toán MỤC LỤC MỞ ẦU .................................................................................................................. 17 HƢƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................... 20 1.1. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN VÀ D N XUẤT ......................................20 1.1.1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất .............................................20 1.1.2. Một số tính chất quan trọng của coumarin .............................................20 1.1.3. Tổng hợp coumarin .................................................................................26 1.2. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA THIOSEMICARBAZIDE ..................31 1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazide ...................................................................31 1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazide ............................................................33 1.3. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE ..........37 HƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM V PHƢƠNG PHÁP NGHI N ỨU ............ 41 2.1. TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZIDE ...........................................................44 2.1.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazide (3) ...........................................................................................................44 2.1.2. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazide (4) ...........................................................................................................46 2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT CỦA 3-ACETYLCOUMARIN ..........47 2.2.1. Tổng hợp 5-nitro-3-acetylcoumarin (5a) ................................................47 2.2.2. Tổng hợp 6-nitro-3-acetylcoumarin (5b) ................................................47 2.2.3. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin (5c) ...............................................48 2.2.4. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin (5d) ............................................48 2.2.5. Tổng hợp 3-acetylcoumarin (5e).............................................................48 2.2.6. Tổng hợp 4-methyl-3-acetylcoumarin (5f) ..............................................49 2.2.7. Tổng hợp 4-methyl-7-hydroxy-3-acetylcoumarin (5g) ...........................49 2.2.8. Tổng hợp 6-methyl-3-acetylcoumarin (5h) .............................................49 2.2.9. Tổng hợp 7-methyl-3-acetylcoumarin (5i) ..............................................50 1 2.2.10. Tổng hợp 8-methoxy-3-acetylcoumarin (5j) .........................................50 2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT ALKOXYCOUMARIN ......................50 2.3.1. Tổng hợp 4-methyl-6-ethoxycoumarin (6’a) ...........................................51 2.3.2. Tổng hợp 4-methyl-6-propoxycoumarin (6’b) ........................................51 2.3.3. Tổng hợp 4-methyl-6-isopropoxycoumarin (6’c) ....................................51 2.3.4. Tổng hợp 4-methyl-6-butoxycoumarin (6’d)..........................................51 2.3.5. Tổng hợp 4-methyl-6-isobutoxycoumarin (6’e) ......................................51 2.3.6. Tổng hợp 4-methyl-6-pentoxycoumarin (6’f) .........................................51 2.3.7. Tổng hợp 4-methyl-6-isopentoxycoumarin (6’g) ....................................51 2.3.8. Tổng hợp 4-methyl-7-alliloxycoumari (6’h) ...........................................52 2.3.9. Tổng hợp 4-methyl-7-ethoxycoumarin (6’i) ............................................52 2.3.10. Tổng hợp 4-methyl-7-propoxycoumarin (6’j) .......................................52 2.3.11. Tổng hợp 4-methyl-7-isopropoxycoumarin (6’k) .................................52 3.3.12. Tổng hợp 4-methyl-7-butoxycoumarin (6’l) .........................................52 2.3.13. Tổng hợp 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m) ...................................52 2.3.14. Tổng hợp 4-methyl-7-pentoxycoumarin (6’n).......................................52 2.3.15. Tổng hợp 4-methyl-7-isopentoxycoumarin (6’o) ..................................53 2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN ........................................................................................53 2.4.1. Tổng hợp 6-ethoxy-4-formylcoumarin (6a) ............................................53 2.4.2. Tổng hợp 6-propoxy-4-formylcoumarin (6b) ..........................................53 2.4.3. Tổng hợp 6-isopropoxy-4-formylcoumarin (6c) .....................................53 2.4.4. Tổng hợp 6-butoxy-4-formylcoumarin (6d) ............................................54 2.4.5. Tổng hợp 6-isobutoxy-4-formylcoumarin (6e) ........................................54 2.4.6. Tổng hợp 6-pentoxy-4-formylcoumarin (6f) ...........................................54 2.4.7. Tổng hợp 6-isopentoxy-4-formylcoumarin (6g) ......................................54 2.4.8. Tổng hợp 7-methyl-4-formylcoumarin (6h) ............................................54 2.4.9. Tổng hợp 7-ethoxy-4-formylcoumarin (6i) .............................................54 2.4.10. Tổng hợp 7-propoxy-4-formylcoumarin (6j).........................................54 2 2.4.11. Tổng hợp 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k) ...................................54 2.4.12. Tổng hợp 7-butoxy-4-formylcoumarin (6l) ...........................................54 2.4.13. Tổng hợp 7-isobutoxy-4-formylcoumarin (6m) ....................................54 2.4.14. Tổng hợp 7-isopentoxy-4-formylcoumarin (6n) ...................................55 2.5. TỔNG HỢP CÁC N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN THẾ .........................55 2.5.1. Tổng hợp 5-nitro-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7a).............................................................55 2.5.2. Tổng hợp 6-nitro-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7b).............................................................55 2.5.3. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7c) .................................................................................56 2.5.4. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7d).............................................................56 2.3.5. Tổng hợp 3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7e) .............................................................56 2.5.6. Tổng hợp 4-methyl-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7f) .............................................................56 2.5.7. Tổng hợp 4-methyl-7-hydroxy-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7g).............................................................56 2.5.8. Tổng hợp 6-methyl-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7h) ............................................................56 2.5.9. Tổng hợp 7-methyl-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D- glucopyrano-syl)thiosemicarbazon (7i) ............................................................56 2.5.10. Tổng hợp 8-methoxy-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7j) ..........................................................................57 2.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ACETYLCOUMARIN N-(TETRA-OACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ .......57 3 2.6.1. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) .........................................................57 2.6.2. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) .........................................................58 2.6.3. Tổng hợp 4-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) ..........................................................58 2.6.4. Tổng hợp 4-methyl-7-hydroxy-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) .......................................58 2.6.5. Tổng hợp 6-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) ..........................................................58 2.6.6. Tổng hợp 7-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8f) ..........................................................58 2.6.7. Tổng hợp 4-hydroxy-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicarbazon (8g) .........................................................58 2.6.8. Tổng hợp 4-hydroxy-8-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicarbazon (8h) .......................................58 2.6.9. Tổng hợp 8-methoxy-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) ..........................................................59 2.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................................................59 2.7.1. Tổng hợp 6-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9a).............................................................59 2.7.2. Tổng hợp 6-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9b).............................................................60 2.7.3. Tổng hợp 6-isopropoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9c).........................................................60 2.7.4. Tổng hợp 6-butoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9d).............................................................60 4 2.7.5. Tổng hợp 6-pentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9f) .............................................................60 2.7.6. Tổng hợp 6-isopentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9g) ........................................................60 2.7.7. Tổng hợp 7-methyl-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9h) ............................................................60 2.7.8. Tổng hợp 7-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9i) .............................................................60 2.7.9. Tổng hợp 7-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9j) .............................................................61 2.7.10. Tổng hợp 7-isopropoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9k) ........................................................61 2.7.11. Tổng hợp 7-butoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9l) .............................................................61 2.7.12. Tổng hợp 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9m) .......................................................61 2.7.13. Tổng hợp 7-isopentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9n) ........................................................61 2.8. TỔNG HỢP MỘT SỐ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................................................61 2.8.1. Tổng hợp 6-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10a) .......................................................62 2.8.2. Tổng hợp 6-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10b) .......................................................62 2.8.3. Tổng hợp 6-butoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10d) .......................................................62 2.8.4. Tổng hợp 6-pentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10f) ........................................................62 5 2.8.5. Tổng hợp 7-methyl-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (10h) ..........................................................62 2.8.6. Tổng hợp 7-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10i) ........................................................63 2.8.7. Tổng hợp 7-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10j) ........................................................63 2.8.8. Tổng hợp 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10m) ......................................................63 2.9. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN ...................................................................63 2.9.1. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (11’e) ..........................64 2.9.2. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-ethoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (12’a) .........64 2.9.3. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-butoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12d) .............65 2.9.4. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-pentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12’f).........65 2.9.5. Tổng formylcoumarin hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-isopentoxy-4- N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicar- bazon (12’g) ......................................................................................................65 3.9.6. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 7-ethoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (12’i)..........65 2.9.7. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12’m) .......65 2.9.8. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 7-isopentoxy-4- formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12’n) ..........................................................................................................65 6 2.10. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ N(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBA-ZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN ........................................................................................66 2.10.1. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 6-cloro-3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (13b) ..........66 2.10.2. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 6-bromo-3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (13c) ..........67 2.10.3. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13e) ....................................67 2.10.4. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 6-pentoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14f) ..............67 2.10.5. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 7-methyl-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14h) .............67 2.10.6. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14m) ............67 2.10.7. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 7-isopentoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14n) .............68 2.11. DEACETYL HOÁ MỘT SỐ N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN THẾ VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN......................68 2.11.1. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 6-cloro-3acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (15c) ..................................................................................................................69 2.11.2. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ acetylcoumarin 6-bromo-3- N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicar- bazon (15d)........................................................................................................69 2.11.3. Tổng acetylcoumarin hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 3- N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (15e) ..................................................................................................................69 7 2.11.4. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 6-butoxy-4formylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (16d) ..................................................................................................................69 2.11.5. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazon từ 6-pentoxy-4formylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (16f) ...................................................................................................................69 2.11.6. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 7-isobutoxy-4formylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (16m) .................................................................................................................69 2.11.7. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 7-isopentoxy-4formylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (16n) ..................................................................................................................69 2.12. THĂM Ò HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP .......................................................................................................................70 2.12.1. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ....................................70 2.12.2. Thăm dò hoạt tính chống oxy hóa bằng phương pháp bắt gốc tự do DPPH ................................................................................................................70 2.13. PHƢƠNG PH P NGHIÊN ỨU ......................................................72 2.13.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ..............................................................72 2.13.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết ...................................72 2.13.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ...........................................................73 HƢƠNG 3. ẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ......................................................... 75 3.1. VỀ TỔNG HỢP CÁC N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZIDE (3 và 4) ..............................................................75 3.2. VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ACETYLCOUMARIN THẾ ............80 3.3. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT ALKOXYCOUMARIN ................82 3.3.1. Phổ IR......................................................................................................83 3.3.2. Phổ NMR .................................................................................................84 3.3.3. Phổ ESI-MS .............................................................................................89 8 3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN .........................................................................................................89 3.4.1. Phổ IR......................................................................................................90 3.4.2. Phổ NMR .................................................................................................91 3.4.3. Phổ ESI-MS .............................................................................................95 3.5. VỀ TỔNG HỢP CÁC 3-ACETYLCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ................96 3.5.1. Phổ IR......................................................................................................98 3.5.2. Phổ NMR ...............................................................................................100 3.5.3. Phổ EI-HRMS........................................................................................108 3.6. VỀ TỔNG HỢP CÁC 3-ACETYLCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ......113 3.6.1. Phổ IR....................................................................................................114 3.6.2. Phổ NMR ...............................................................................................115 3.6.3. Phổ MS ..................................................................................................123 3.7. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ..................................................................................................125 3.7.1. Phổ IR....................................................................................................126 3.7.2. Phổ NMR ...............................................................................................128 3.7.3. Phổ ESI-MS ...........................................................................................134 3.8. VỀ TỔNG HỢP CÁC 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................................................................135 3.8.1. Phổ IR....................................................................................................136 3.8.2. Phổ NMR ...............................................................................................137 3.8.3. Phổ ESI-MS ...........................................................................................144 3.9. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC N(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA MỘT SỐ 3-ACETYLCOUMARIN THẾ VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN THẾ ........................................................145 9 3.9.1. Phổ IR....................................................................................................149 3.9.2. Phổ NMR ...............................................................................................150 3.9.3. Phổ ESI-MS ...........................................................................................157 3.10. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN THẾ..............................................................................158 3.10.1. Phổ IR..................................................................................................161 3.10.2 Phổ NMR ..............................................................................................162 3.10.3 Phổ ESI-MS ..........................................................................................165 3.11. VỀ PHẢN ỨNG DEACETYL HOÁ CỦA MỘT SỐ N-(TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA 3ACETYLCOUMA-RIN VÀ 6-ALKOXYHOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN THẾ..............................................................................166 3.11.1. Phổ IR..................................................................................................166 3.11.2. Phổ NMR .............................................................................................169 3.11.3. Phổ ESI-MS .........................................................................................171 3.12. THĂM Ò HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH V T KIỂM ĐỊNH VÀ CHỐNG OXY HÓA ...........................................................................................172 3.12.1. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................172 3.12.2. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicar- bazon (9a-n) ....................................................................................................174 3.12.3. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (10a-m) ............................................................................................................174 3.12.4. Hoạt tính sinh học cuả một số hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (11, 12) ............................................................................................................174 10 3.12.5. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13, 14) .........................................................................................................................175 3.12.6. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất deacetyl (15, 16)..................175 KẾT LUẬN ............................................................................................................176 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ..................................178 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ẾN LUẬN ÁN .....................................................................................................179 TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................181 11 D NH MỤ SƠ Ồ V HÌNH VẼ Sơ đồ 3.1. Tổng hợp các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazide 3 và 4. ................................................................75 Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat (với bột KBr). ......................................................................................76 Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazide (KBr). ..........................................................................................77 Hình 3.3. Phổ 1H NMR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazide (3). .....................................................................78 Hình 3.4. Phổ IR của dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazide (4). ...............................................................................................79 Hình 3.5. Phổ 1H NMR của hợp chất 4. ....................................................................80 Hình 3.6. Phổ IR của hợp chất 8-methoxy-3-acetylcoumarin (5j)............................82 Hình 3.7. Phổ IR của hợp chất 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m). ...................84 Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m). .........85 Hình 3.9. Phổ 13C NMR của 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m). ........................85 Hình 3.10. Phổ ESI-MS của hợp chất 6’m................................................................89 Hình 3.11. Phổ IR của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k). ..................91 Hình 3.12. Phổ 1H NMR của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k). ........93 Hình 3.13. Phổ 13C NMR của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k). .......93 Hình 3.14. Phổ ESI-MS của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k)...........96 Sơ đồ 3.2. Tổng hợp các 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (7a-j). ...........................................................97 Hình 3.15. Phổ IR của hợp chất 7j............................................................................99 Hình 3.16. Phổ 1H NMR của hợp chất 7d. ..............................................................102 Hình 3.18. Phổ tương tác gần HSQC của hợp chất 7d...........................................107 Hình 3.19. Phổ tương tác xa HMBC của hợp chất 7d. ...........................................107 Hình 3.20. Sự phân cắt cơ bản của hợp chất 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ........................................................109 Hình 3.21. Sự phân cắt ion mảnh F4. ......................................................................110 Hình 3.22. Sự phân cắt của ion mảnh F7. ...............................................................111 Hình 3.23. Phổ EI-HRMS của hợp chất 7e. ............................................................111 Sơ đồ 3.3. Tổng hợp các 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon thế .................................................................113 Hình 3.24. Phổ IR của hợp chất 7-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8f). .............................................115 12 Hình 3.25. Phổ 1H NMR của hợp chất 8f. ..............................................................117 Hình 3.26. Phổ 13C NMR của hợp chất 8f. .............................................................123 Hình 3.27. Phổ EI-HRMS của hợp chất 8b. ............................................................125 Hình 3.28. Phổ IR của hợp chất 9m........................................................................128 Hình 3.29. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 9i (vùng đường). ................................131 Hình 3.30. Phổ 13C NMR của hợp chất 9i...............................................................131 Hình 3.31. Phổ 1H-1H COSY giãn của hợp chất 9i. ................................................132 Hình 3.32. Phổ HSQC của hợp chất 9i (vùng đường). ...........................................132 Hình 3.33. Phổ HMBC của hợp chất 9i (vùng thơm). ............................................133 Hình 3.34. Phổ HMBC của hợp chất 9i (vùng đường). ..........................................133 Hình 3.36. Phổ IR của hợp chất 10i........................................................................138 Hình 3.37. Phổ 1H NMR của hợp chất 10a. ............................................................140 Hình 3.38. Phổ 13C NMR của hợp chất 10a. .........................................................140 Hình 3.39. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng thơm) của hợp chất 10a. ....141 Hình 3.40. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng đường) của hợp chất 10a...141 Hình 3.41. Tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất 10a. ..................................142 Hình 3.42. Tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất 10a. ..................................142 Hình 3.43. Tương tác xa 1H-13C HMBC của hợp chất 10a (vùng đường)..............143 Hình 3.44. Tương tác xa 1H-13C HMBC của hợp chất 10a. ..................................143 Hình 3.45. Phổ ESI-MS của hợp chất 10a. .............................................................145 Hình 3.46. Phổ IR của hợp chất 11’e......................................................................150 Hình 3.47. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 12’m. .................................................151 Hình 3.48. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 12’m. .................................................152 Hình 3.49. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng đường) của hợp chất 4,5dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m)..............................................................................154 Hình 3.50. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng thơm) của hợp chất 4,5dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m)..............................................................................154 Hình 3.51. Phổ tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4thiadiazol (12’m). ....................................................................................................155 Hình 3.52. Tương tác xa C-H trong phổ HMBC của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4thiadiazol (12’m). ....................................................................................................155 Hình 3.53. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m) (vùng thơm). ............................................................................................................156 Hình 3.54. Phổ 13C NMR giãn của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol ...........................156 (12’m) (vùng đường). ..............................................................................................156 Hình 3.55. Phổ ESI-MS của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m). .........158 13 Hình 3.56. Phổ IR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (14m). ...........................162 Hình 3.57. Phổ 1H NMR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13e). ...................163 Hình 3.58. Phổ 13C NMR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13e). ..................164 Hình 3.59. Phổ giãn 13C NMR của hợp chất 2,3-dihyro-1,3-thiazol (13e). ............164 Hình 3.60. Phổ ESI-MS của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13e). ....................165 Hình 3.61. Phổ IR của hợp chất 3-acetylcoumarin N-(β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (15e). ..........................................................................................167 Hình 3.62. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 16n. ...................................................169 Hình 3.63. Phổ 13C NMR của hợp 16n. ..................................................................170 Hình 3.64. Phổ ESI-MS của hợp chất 16n. .............................................................171 14 D NH MỤ BẢNG Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-acetylcoumarin thế (5a-j)....................80 Bảng 3.2. Kết quả phổ IR của một số hợp chất 3-acetylcoumarin thế (5a-j) ...........81 Bảng 3.3. Một số dẫn xuất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7-alkoxycoumarin (6’a-o)......86 Bảng 3.6. Phổ MS của một số hợp chất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6’) ..................................................................................................89 Bảng 3.4. Kết quả phổ 1H NMR của một số hợp chất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7alkoxycoumarin (6’) ..................................................................................................87 Bảng 3.5. Kết quả phổ 13C NMR của một số hợp chất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7alkoxycoumarin (6’) ..................................................................................................88 Bảng 3.7. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6a-n) ..............................................................................................92 Bảng 3.8. Phổ 1H NMR của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6) ...................................................................................................94 Bảng 3.9. Phổ 13C NMR của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6) ...................................................................................................95 Bảng 3.10. Kết quả phổ MS của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6) ...................................................................................................95 Bảng 3.11. Kết quả tổng hợp các 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (7a-j) ............................................................98 Bảng 3.12. Phổ IR của các hợp chất 3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (7a-j) ..........................................................103 Bảng 3.13. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7) .................................................................................................................................104 Bảng 3.14. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của hợp chất 6-bromo-3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7d) ..........................................................................................................................106 Bảng 3.15. Kết quả phổ khối phân giải cao của các hợp chất 3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (7a-j) ..................112 Bảng 3.16. Kết quả tổng hợp, phổ IR các 3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon thế .................................................................116 Bảng 3.17. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8) ............................................................................................................................119 15 Bảng 3.18. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazon (8) ............................................................................................................................122 Bảng 3.19. Kết quả phổ khối phân giải cao của các hợp chất 3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) ................123 Bảng 3.20. Kết quả tổng hợp, phổ IR của các hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ...........127 (9a-n).......................................................................................................................127 Bảng 3.21. Các pic ion phân tử và các mảnh trong phổ MS của các hợp chất 9a-n (m/z) .........................................................................................................................134 Bảng 3.22. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (10a-m) .............................................................................................................136 Bảng 3.23: Các pic ion phân tử và các mảnh trong phổ MS của các hợp chất 10a-m .................................................................................................................................144 Bảng 3.24. Kết quả tổng hợp và phổ IR của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (11, 12) ....................................................................................................................148 Bảng 3.25. Phổ MS của các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol tổng hợp .......157 Bảng 3.26. Kết quả tổng hợp, phổ IR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13, 14) .................................................................................................................................161 Bảng 3.27. Phổ MS của một số hợp chất 2,3-dihyro-1,3-thiazol (13, 14) ..............165 Bảng 3.28. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các N-(β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (15, 16).............................................................168 Bảng 3.29. Dữ kiện phổ MS của các hợp chất N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (15, 16) .......................................................................................171 16