BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
ĐOÀN NGUYỄN THÀNH ĐẠT
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ
THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ
DẪN CHẤT CỦA ACID
3-(BENZIMIDAZOL-2-YL)PROPANOIC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI-2013
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
ĐOÀN NGUYỄN THÀNH ĐẠT
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ
THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ
DẪN CHẤT CỦA ACID
3-(BENZIMIDAZOL-2-YL)PROPANOIC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Ngƣời hƣớng dẫn:
PGS. TS.
DS.
u n
n
u n
u n T ị T an Phúc
Nơi thực hiện:
Bộ môn Côn n
Trườn
HÀ NỘI-2013
i p Dược
ại ọc Dược Hà ội
LỜI CẢM ƠN
Trước hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến thầy PGS. TS.
u n
n
u n, người đã trực tiếp hướng dẫn, cho tôi những lời khuyên quý
báu, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa
luận tốt nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Công Nghiệp Dược,
đặc biệt là DS. Nguyễn Văn Giang, DS. Phạm Thị Hiền, DS. Nguyễn Thị Thanh
Phúc và CN. Phan Tiến Thành của Tổ môn Tổng hợp Hóa dược đã nhiệt tình giúp
đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Trong quá trình thực hiện khóa luận tôi đã nhận được sự giúp đỡ của các
thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội, cán bộ Phòng Phân tích phổ- Viện Hóa họcViện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Phòng Phân tích hữu cơ- Viện
Hợp chất thiên nhiên- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam cùng thư
viện Trường Đại học Dược Hà Nôi, tôi xin chân thành cảm ơn.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến bố mẹ và bạn bè, những người luôn
động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống và học tập.
Hà Nội, Ngày 21 tháng 5 năm 2013.
Sinh viên
Đoàn Nguyễn Thành Đạt
MỤC LỤC
Trang
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN...................................................................................
2
1.1. Khái quát chung về benzimidazol và dẫn chất……………………………. 2
1.2. Tổng quan về tác dụng sinh học của benzimidazol.......................................
3
1.2.1. Tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn.............................................................
3
1.2.2. Tác dụng sinh học khác……………………………………………………..
9
1.3. Xác định hƣớng đề tài nghiên cứu………………………………………….
14
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU…………………………………………………………………….
15
2.1. Nguyên liệu và thiết bị……………………………………………………….. 15
2.1.1. Nguyên liệu, dung môi, hóa chất…………………………………………..
15
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ …………………………………………………………….
16
2.2. Nội dung nghiên cứu…………………………………………………………. 17
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu.............................................................................
18
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………..
20
3.1. Tổng hợp hóa học…………………………………………………………….
20
3.1.1. Tổng hợp acid 3-(benzimidazol-2-yl)propanoic (1)....................................
21
3.1.2. Tổng hợp ethyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2a)………………………….
22
3.1.3. Tổng hợp methyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2b)………………………..
22
3.1.4. Tổng hợp 3-(benzimidazol-2-yl)propanhydrazid (3a-1)……………………….
23
3.1.5. Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl)propanoat
(3a-2)…………………………………………………………………………………………
24
3.1.6. Tổng hợp ethyl 3-(1-benzyl-benzimidazol-2-yl)propanoat (3a-3)…………….
25
3.1.7. Tổng hợp methyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl)propanoat
(3b-1)…………………………………………………………………………………………
26
3.2. Kiểm tra độ tinh khiết của các dẫn chất tổng hợp đƣợc…………………... 27
3.3. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp đƣợc ……………………………. 29
3.3.1. Kết quả phân tích phổ các chất trung gian (1, 2a, 2b)...............................
29
3.3.2. Kết quả phân tích phổ các chất sản phẩm (3a-1, 3a-2, 3a-3, 3b-1)……….
32
3.4. Thử tác dụng sinh học……………………………………………………….
35
3.4.1. Thử hoạt tính kháng khuẩn………………………………………………….
35
3.4.2. Thử hoạt tính kháng nấm……………………………………………………. 38
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN………………………………………………………...
41
4.1. Về tổng hợp hóa học………………………………………………………….
41
4.2. Vế tác dụng sinh học…………………………………………………………
43
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ …………………………………………………… 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
1
H-NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear magnetic
resonance)
AcOH
Acid acetic
BuOH
n-Butanol
CTCT
Công thức cấu tạo
DMF
N,N-dimethylformamid
EC50
Nồng độ tác dụng 50% (half maximal effective concentration)
ECA
Ethylcloroacetat
EtOH
Ethanol
g
Gam
h
Giờ
HEPG2
Dòng tế bào ung thư gan ở người (human hepatocellular liver
carcinoma cell line)
IC50
Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (half maximal inhibitory
concentration)
IR
Phổ hồng ngoại (infrared)
MeOH
Methanol
MIC
Nồng độ ức chế tối thiểu (minimum inhibitory concentration)
MS
Phổ khối (mass spectroscopy)
MT
Môi trường
PC12
Dòng tế bào pheochromocytoma thượng thận chuột (rat adrenal
pheochromocytoma cell line)
Rf
Hệ số lưu giữ (retension of factor)
t0nc
Nhiệt độ nóng chảy
TLC
Sắc kí lớp mỏng (thin layer chromatography)
VSV
Vi sinh vật
ν
Dao động hóa trị
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1
MIC (μg/ml) của các chất trong nghiên cứu của T. Z. Taher
6
Bảng 1.2
Các dẫn chất 1H-benzimidazolcarboxamidin
8
Bảng 1.3
IC50 (mM) của các hợp chất trên dòng tế bào HEPG2 và PC12
10
Bảng 1.4
Hoạt động chống động kinh trên chuột DBA/2
13
Bảng 2.1
Danh mục nguyên liệu, dung môi và hóa chất
15
Bảng 2.2
Danh mục thiết bị, máy móc
16
Bảng 2.3
Công thức của các chất tổng hợp được
17
Bảng 3.1
Kết quả tổng hợp hóa học
27
Bảng 3.2
TLC của các chất trung gian 1, 2a, 2b
28
Bảng 3.3
TLC của các chất sản phẩm 3a-1, 3a-2, 3a-3, 3b-1
28
Bảng 3.4
Rf và t0nc của 7 chất tổng hợp được
29
Bảng 3.5
Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của 1, 2a, 2b
30
Bảng 3.6
Kết quả phân tích phổ khối lượng của 1, 2a, 2b
30
Bảng 3.7
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H của 1, 2a, 2b
31
Bảng 3.8
Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của 3a-1, 3a-2, 3a-3, 3b-1
32
Bảng 3.9
Kết quả phân tích phổ khối lượng của 3a-1, 3a-2, 3a-3, 3b-1
32
Bảng 3.10
Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 3a-1, 3a-2,
3a-3, 3b-1
33
Bảng 3.11
Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn
38
Bảng 3.12
Kết quả thử tác dụng kháng nấm
40
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Trang
Hình 1.1
5,6-dimethyl-1-( -D-ribofiranosyl)benzimidazol
2
Hình 1.2
Cấu trúc vòng benzimidazol
2
Hình 1.3
Hiện tượng hỗ biến ở benzimidazol
3
Hình 1.4
Một số dẫn chất benzimidazol được sử dung trong điều trị
3
Hình 1.5
Các chất benzimidazol-hydrazid được tổng hợp
4
Hình 1.6
Công thức cấu tạo của N1-alkyl-2-aryl-5(6)-R-1H-benzimidazol
trong nghiên cứu của Hakan Goeker
5
Hình 1.7
Công thức cấu tạo các chất trong nghiên cứu của T. Z. Taher
6
Hình 1.8
Dẫn chất 3-(2-methylbenzimidazol-1-yl)propanhydrazid
7
Hình 1.9
Các dẫn chất trong nghiên cứu của Z. M. Nofal
10
Hình 1.10
Dẫn chất 2-methylaminobenzimidazol tổng hợp bởi K. Achar
12
Hình 1.11
1H-pyrrolo[1,2-a]benzimidazol-1-on tổng hợp bởi A. Chimirri
13
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 3.1
Quy trình tổng hợp chung
Sơ đồ 3.2
Tổng hợp acid 3-(benzimidazol-2-yl)propanoic (1) từ o-
20
phenylendiamin
21
Sơ đồ 3.3
Tổng hợp ester ethyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2a)
22
Sơ đồ 3.4
Tổng hợp ester methyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2b)
22
Sơ đồ 3.5
Tổng hợp 3-(benzimidazol-2-yl)propanhydrazid (3a-1)
23
Sơ đồ 3.6
Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2yl)propanoat (3a-2)
24
Sơ đồ 3.7
Tổng hợp ethyl 3-(1-benzyl-benzimidazol-2-yl)propanoat (3a-3)
25
Sơ đồ 3.8
Tổng hợp methyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2yl)propanoat (3b-1)
26
Sơ đồ 4.1
Phản ứng đóng vòng benzimidazol
41
Sơ đồ 4.2
Phản ứng trùng hợp
41
Sơ đồ 4.3
Phản ứng ester hóa xúc tác H+
42
Sơ đồ 4.4
Phản ứng tổng hợp ester xúc tác SOCl2
42
Sơ đồ 4.5
Phản ứng alkyl hóa
42
Sơ đồ 4.6
Phản ứng tạo amoni bậc 4
43
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sức khỏe luôn là một trong những vấn đề được chú trọng nhất trong mỗi
quốc gia. Việc sử dụng trực tiếp các sản phẩm tự nhiên để chữa trị đã có từ lâu và
đạt được nhiều thành tựu, nhưng con đường tìm kiếm thuốc mới bằng phương pháp
tổng hợp luôn là cần thiết khi mà mô hình bệnh tật ngày càng phức tạp. Việc nghiên
cứu tìm ra thuốc mới là kết quả kết hợp của nhiều ngành khoa học như bào chế, hóa
dược, vi sinh, dược lâm sàng…, trong đó tổng hợp hóa dược đóng vai trò rất quan
trọng. Ngày nay, các thuốc có nguồn gốc tổng hợp hóa học ngày càng giữ vị trí
quan trọng trong công tác chăm sóc sức khỏe.
Xu hướng nghiên cứu và phát triển thuốc mới thường dựa vào cấu trúc của
các chất đang được dùng làm thuốc hoặc có triển vọng sinh học để tìm ra các hoạt
chất có thể ứng dụng trong điều trị lâm sàng.
Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy dẫn chất benzimidazol là nhóm hợp
chất dị vòng có tác dụng sinh học rất đa dạng như: kháng khuẩn, kháng nấm, chống
ung thư, chống co giật, giảm đau, chống viêm, hạ huyết áp….
Để góp phần làm phong phú thêm các nghiên cứu về tổng hợp và tác dụng
sinh học của dẫn chất benzimidazol, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên
cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất của acid 3(benzimidazol-2-yl)propanoic” với các mục tiêu sau:
1. Tổng hợp và một số dẫn chất ester 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat với các
nhóm thế khác nhau ở vị trí N1 và tổng hợp hydrazid
2. Thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của hydrazid và một số dẫn chất ester
3-(benzimidazol-2-yl)propanoat tổng hợp được.
2
CHƢƠNG 1.
TỔNG QUAN
1.1. Khái quát chung về benzimidazol và dẫn chất
Năm 1944, Wooley suy đoán rằng benzimidazol có thể hoạt động
tương tự như purin để thể hiện tác dụng sinh học [24]. Năm năm sau, Brink
xác định 5,6-dimethylbenzimidazol là sản phẩm phân hủy của vitamin B12 và
sau đó tìm thấy một số các dẫn xuất của nó có hoạt động như vitamin B12 [7].
Hình 1.1. 5,6-dimethyl-1-( -D-ribofiranosyl)benzimidazol
Cấu trúc benzimidazol là một hệ vòng bicyclic mà benzen kết hợp với
vị trí 4- và 5- của imidazol. Các hợp chất benzimidazol nói chung, và
benzimidazol carbamat nói riêng là những chất rắn kết tinh với điểm nóng
chảy khá cao và tương đối khó tan trong nước [23].
Hình 1.2. Cấu trúc vòng benzimidazol
Bezimidazol có chứa một nguyên tử hydro được gắn với nitơ ở 1 vị trí
dễ dàng hỗ biến:
3
Hình 1.3. Hiện tượng hỗ biến ở benzimidazol
Hiện tượng này cũng được tìm thấy tương tự trong imidazol và amidin
[15,25].
1.2. Các nghiên cứu về tác dụng sinh học của benzimidazol
Hình 1.4. Một số dẫn chất benzimidazol đã được sử dụng trong điều trị
1.2.1. Tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn
Năm 2011, Yusuf Ozkay cùng cộng sự đã tổng hợp được một số
benzimidazol-hydrazon (1a÷ 1n); các dẫn chất này thể hiện tính kháng khuẩn
yếu nhưng hoạt tính kháng chủng Candida rất đáng chú ý ở nồng độ không
độc hại [20].
4
Hình 1.5. Các chất benzimidazol-hydrazid được tổng hợp
Các chất tổng hợp 1a÷ 1n được thử tác dụng ức chế in vitro vi sinh vật
theo kĩ thuật pha loãng liên tiếp. Tác dụng kháng khuẩn được thử với dòng vi
khuẩn Gram(+) là: Staphylococcus aureus ATCC (American Type Culture
Collection) 25923, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Bacillus subtilis và
Listeria monocytogenes, đồng thời thử với vi khuẩn Gram(-) là: Klebsiella
pneumoniae ATCC 13883, Escherichia coli ATCC 35218, E. coli ATCC
25922, Salmonella thyphimurium NRRL (Agricultural Research Service
Culture Collection) B-4420; Proteus vulgaris NRRL B-123 và nấm men:
Candida albicans, Candida tropicalis và Candida glabrata ATCC 3658.
Cloramphenicol và ketoconazol được sử dụng làm thuốc đối chiếu.
Hầu hết các dẫn chất trên không có hoạt tính chống lại các chủng vi
khuẩn, tuy nhiên chúng vẫn có hoạt tính trung bình với E. coli khi so sánh với
cloramphenicol. Trái lại với hoạt tính kháng khuẩn yếu, các hợp chất 1a, 1k,
1l, 1m, 1n ức chế mạnh với C. albicans, C. glabrata và C. tropicalis trong
khoảng MIC= 12,5÷ 400 µg/ml. Chất 1k và 1m cho thấy hiệu lực gấp 2 lần
(MIC= 25 µg/ml) so với ketoconazol (MIC= 50 µg/ml) đối với tất cả các
chủng nấm. Bên cạnh đó, hoạt tính kháng nấm với C. tropicalis của 1a, 1l, 1n
cũng khá cao so với các tài liệu khác. Các hợp chất khác 1b÷ 1j thể hiện hoạt
5
tính kháng nấm ngang bằng với ketoconazol. Nghiên cứu về liên quan cấu
trúc đến tác dụng sinh học (SAR- structure activity relationship) cho thấy mật
độ điện tử trên vòng benzen là yếu tố quan trọng liên quan đến tác dụng
kháng nấm tối ưu. Các hợp chất 1k÷ 1n với nhóm thế hút điện tử (nitro,
triflomethyl, cyano và carboxyl) cho thấy tác dụng hoạt tính kháng nấm tốt
nhất [20].
Năm 2009, Hakan Goeker cùng cộng sự đã tổng hợp và thử các hoạt
tính kháng nấm Candida in vitro của một số N1-alkyl-2-aryl-5(6)-R-1Hbenzimidazol, theo phương pháp pha loãng ống. Các hợp chất được thử
nghiệm in vitro cho hoạt tính kháng nấm: C. albicans (ATCC 10231), C.
krusei (ATCC 6258), C. parapsilosis (ATCC 22019), và C. glabrata với các
MIC là: 3,12 µg/ml; 6,25 µg/ml; 12,5 µg/ml và 50 µg/ml.
R1=-butyl,-propyl,-pentyl
R2=-Cl,-CN,-Br,-F
R3=-Cl,-CN,-F,-Cl,-Br,-NC
R4=-CF3,-F,-Cl,-Br,-I,-CCH,-NO2,-NH2,CHO, MeO-N=CH-, CH3CO-, NH2C(NOH)CH2R5=-Cl,-CN
R5’=-F,-OH
X,Y,Z= CH, N
Hình 1.6. Công thức cấu tạo của N1-alkyl-2-aryl-5(6)-R-1H-benzimidazol trong
nghiên cứu của Hakan Goeker
Kết quả thử tác dụng sinh học cho thấy các benzimidazol này đều có
hoạt tính tốt trên một số loài Candida. Trong đó 1-butyl-2-(pyridin-3-yl)benzimidazol-5-carbonitril
và
1-butyl-2-(pyridin-4-yl)-benzimidazol-5-
carbonitril thể hiện tác dụng lớn nhất với giá trị MIC là 6,25÷ 3,125 µg/ml
[11].
Năm 2012, T. A. Taher cùng cộng sự đã tổng hợp và đánh giá khả năng
kháng khuẩn, kháng nấm của một số benimidazol-2-yl. Tất cả các chất đều
6
được thử tác dụng in vitro trên các vi khuẩn Gram(-): Pseudomonas
aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella typhi; vi khuẩn Gram(+):
Staphylococcus aureus và nấm Candida albicans bằng phương pháp thạch
pha loãng (tobramycin và voriconazol được sử dụng là thuốc đối chiếu). Đánh
giá các hợp chất thử nghiệm cho kết quả khả quan, đặc biệt với vi khuẩn
Gram(-) và Candida albicans với MIC rất thấp (< 0,016 μg/ml). Ngược lại, vi
khuẩn Gram(+) (Staphylococcus aureus) lại có khả năng kháng tất cả các chất
thử nghiệm với MIC > 256 μg/ml [22].
Hình 1.7. Công thức cấu tạo các chất trong nghiên cứu của T. Z. Taher
Bảng 1.1. MIC (μg/ml) của các chất trong nghiên cứu của T. Z. Taher
Hợp chất
Pseud
E.c.
Sal.
St.
Ca.
3a
< 0,016
< 0,016
< 0,016
>256
< 0,016
3b
< 0,016
< 0,016
< 0,016
>256
< 0,016
3c
< 0,016
< 0,016
< 0,016
>256
< 0,016
3d
< 0,016
< 0,016
< 0,016
>256
< 0,016
4a
< 0,016
< 0,016
< 0,016
>256
< 0,016
7
4b
< 0,016
< 0,016
< 0,016
>256
< 0,016
5a
< 0,016
< 0,016
< 0,016
>256
< 0,016
5b
< 0,016
< 0,016
< 0,016
>256
< 0,016
Tobramycin
1
1,29
-
1
-
Voriconazol
-
-
-
-
0,12
Pseud: Pseudomonas aeruginosa, E.c.: Escherichia coli, Sal.: Salmonella typhi,
St.: Staphylococcus aureus, Ca.: Candida albicans.
Nghiên cứu của Afaf H. El-masry cùng cộng sự trong việc tổng hợp và
đánh giá tác dụng của các dẫn chất 3-(2-methylbenzimidazol-1yl)propanhydrazid (năm 2000) trên chủng vi khuẩn Gram(+) (Bacillus
cereus), Gram(-) (Escherichia coli), nấm men (Saccharomyces cerevisae) và
nấm mốc (Aspergillus niger), thực hiện theo phương pháp khuếch tán đĩa
(gentamycin, ampicillin được dùng là chất đối chiếu) [10].
Hình 1.8. Dẫn chất 3-(2-methylbenzimidazol-1-yl)propanhydrazid
Kết quả cho thấy 6a là chất có hoạt động rất mạnh chống lại vi khuẩn
Bacillus cereus, nhưng có tác dụng yếu trên Escherichia coli. Các hợp chất
6c, 6d hoạt động tốt chống lại Bacillus cereus, trong khi hợp chất 6b, 6g chỉ
có tác dụng yếu trên Bacillus cereus. Nhưng tất cả hợp chất đã được thử
nghiệm cho thấy không có tác dụng chống lại Saccharomyces cerevisae và
Aspergillus niger [10].
8
Năm 2012, nhận thấy tỷ lệ đề kháng thuốc của các cầu khuẩn Gram(+)
bao gồm cả Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), tụ cầu
Coagulas kháng methicillin (MR-CNS), Pneumoniea kháng penicillin, và
Enterococcus kháng vancomycin (VRE) tiếp tục tăng [21], trong đó đáng chú
ý là S. aureus khi nhiều trường hợp chủng này đã kháng lại methicillin [12],
Hacer Karatas cùng cộng sự đã tổng hợp 1 dãy các chất 1Hbenzimidazolcarboxamidin và đánh giá tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm in
vitro trên Staphylococcus aureus ATTC 25923, Candida albicans ATTC
10231, Candida krusei ATCC 6258, MRSA ATTC 43300 (Staphylococcus
aureus kháng methicillin) theo phương pháp pha loãng.
Bảng 1.2. Các dẫn chất 1H-benzimidazolcarboxamidin
CTCT
Chất
R
7a
H
7b
H
7c
H
7d
n-butyl
7e
n-butyl
7f
n-butyl
7g
p-Cl-benzyl
7h
p-Cl-benzyl
R’
9
8a
1-naphtyl
NHEt
8b
Phenyl
NHEt
8c
p-Cl-phenyl
NHEt
8d
p-Cl-phenyl
NH-isopropyl
8e
p-Cl-phenyl
NH(Me)2
9a
Cl
H
9b
Cl
Cl
Kết quả thử nghiệm cho thấy 8a, 8c, 8d, 8e, 9a, 9b có hoạt tính kháng
khuẩn tốt: chống MRSA (MIC < l µg/ml), hợp chất 9a, 9b có hoạt tính vừa
phải chống lại nấm Candida. Các chất còn lại 7a÷ 7h, 8b cho thấy tác dụng
yếu hoặc không có tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn.
Thí nghiệm còn cho thấy nhóm amidin thơm (trong 9a, 9b) của 1Hbenizimidazol đóng vai trò quan trọng trong hoạt động trong hoạt động kháng
khuẩn [16].
1.2.2. Tác dụng khác của benzimidazol
Năm 2011, Z. M. Nofal cùng cộng sự đã tổng hợp được 1 dãy các dẫn
chất của 1-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-R-2-propen-1-on và thử hoạt tính chống
ung thư trên HEPG2 (dòng tế bào ung thư biểu mô gan), PC12 (tế bào tủy
thượng thận chuột). Dưới đây là một số dẫn chất thuộc nhóm này:
10
Hình 1.9. Các dẫn chất trong nghiên cứu của Z. M. Nofal
Kết quả nghiên cứu tác dụng in vitro của các hợp chất 10÷ 15 ức chế sự
phát triển của 2 dòng tế bào ung thư người được trình bày ở bảng 1.3. Nghiên
cứu cho thấy, chất 11 có triển vọng tác dụng cao đối với cả PC12 (IC50= 2,4
mM) và HEPG2 (IC50= 0,268 mM), trong khi chất 10a, 10b, 14, 15a, 15b
chỉ hoạt động duy nhất trên tế bào PC12 và có hoạt tính in vitro yếu chống lại
HEPG2 ở nồng độ thấp. Nghiên cứu cũng chỉ ra α,β-ceton không no ở 10a là
yếu tố tích cực nhất chống lại dòng tế bào PC12 (IC50= 0,103 mM), dẫn xuất
isoxazol 11 của nó cho hoạt động kép trên cả 2 dòng tế bào này. Các dẫn xuất
acetohydrazid có hoạt tính rõ ràng trên dòng PC12 và hoạt tính yếu trên
HEPG2, trong đó 15a cho thấy hoạt tính rõ ràng nhất trên PC12 (IC50= 0,251
mM) do có sự hiện diện của lưu huỳnh trong chuỗi đính kèm bên [19].
11
Bảng 1.3. IC50 (mM) của các hợp chất trên dòng tế bào HEPG2 và PC12
Hợp chất
IC50 (mM)
HEPG2-24h
PC12-24h
10a
>30 mM
0,103 mM
10b
>30 mM
5mM
11
2,4 mM
0,268 mM
12
>30mM
18 mM
13
>30 mM
3 mM
14
>30 mM
0,954 mM
15a
>30 mM
0,251 mM
15b
>30 mM
1,5 mM
Năm 1982, trung tâm nghiên cứu dược phẩm tại Kanebo (Japan) đã
phát triển 1 dãy dẫn chất 2-(2-pyridinyl)benzimidazol từ 55 hợp chất và thử
tác dụng giảm đau, chống viêm. Kết quả cho thấy, 2-(5-ethyl-2pyridinyl)benzimidazol (KB-1043) là hợp chất có hoạt động chống viêm,
giảm đau hạ sốt tốt hơn phenylbutazon và tiaramid. Hơn nữa, hợp chất này có
tác dụng kích thích tiêu hóa thấp hơn và chỉ số điều trị cao hơn 2÷ 3 lần so với
nhóm hợp chất cùng nghiên cứu [14].
Năm 2010, một dãy các dẫn xuất 2-methylaminobenzimidazol được
tổng hợp bởi Kavitha Achar và được sàng lọc tác dụng giảm đau, chống viêm.
- Xem thêm -