TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
------
HUỲNH PHÚ YÊN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT
4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXYBENZALDEHYDE
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
Chuyên ngành CỬ NHÂN HÓA DƯỢC
2013
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
------
HUỲNH PHÚ YÊN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT
4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXYBENZALDEHYDE
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
Chuyên ngành CỬ NHÂN HÓA DƯỢC
Cán bộ hướng dẫn khoa học
TS. NGUYỄN TRỌNG TUÂN
CN. LÊ HOÀNG NGOAN
2013
Luận văn đại học
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lậ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Tự
Hạnh phúc
------
BỘ MÔN HÓA HỌC
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
1. Cán bộ hướng dẫn:
TS. Nguyễn Trọng Tuân
CN. Lê Hoàng Ngoan
2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3METHOXYBENZALDEHYDE
3. Sinh viên thực hiện:
Huỳnh Phú Yên
MSSV: 2102503
Lớp: Hóa Dượ
hóa 36
4. Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
d. Kết luận, đề nghị, điểm:
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
Cần Thơ, ngày
tháng
năm 2013
Cán bộ chấm hướng dẫn
Huỳnh Phú Yên
i
Luận văn đại học
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lậ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Tự
Hạnh phúc
------
BỘ MÔN HÓA HỌC
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN
1. Cán bộ phản biện:…………………………………………………………..
.
2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3METHOXYBENZALDEHYDE
3. Sinh viên thực hiện:
Huỳnh Phú Yên
MSSV: 2102503
Lớ : Hóa Dượ
hóa 36
4. Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
d. Kết luận, đề nghị, điểm:
…………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………
Cần Thơ, ngày
tháng
năm 2013
Cán bộ chấm phản biện
Huỳnh Phú Yên
ii
Luận văn đại học
LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắ đến thầy Lê Hoàng Ngoan. Mặc
dù thầy bận nhiều công việ nhưng thầy vẫn tận tình giảng dạy, hướng dẫn và
truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi trong thời gian thực hiện đề tài.
Đó là nguồn động viên lớn h tôi vượt qua những khó khăn tr ng quá trình
thực hiện đề tài này.
Tôi xin gởi lời cảm ơn đến thầy TS. Nguyễn Trọng Tuân. Thầy luôn
quan tâm và tạ điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện đề tài này.
Tôi xin cảm ơn quý thầy cô trong bộ môn Hóa học nói riêng và toàn thể
thầy cô khoa Khoa học Tự nhiên nói hung đã tạ điều kiện thuận lợi cho tôi
thực hiện tốt đề tài này.
Tôi xin cảm ơn á anh, hị và các bạn đã luôn giú đỡ và động viên tôi
trong quá trình học tậ ũng như nghiên ứu.
Sau cùng, tôi xin gởi lời cảm ơn đến gia đình và người thân luôn là chỗ
dựa tinh thần vững chắ h tôi vượt qua những khó khăn, thử thách, luôn ủng
hộ, động viên tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
CHÂN THÀNH CẢM ƠN
Cần Thơ, ngày 20, tháng 12, năm 2013
HUỲNH PHÚ YÊN
Huỳnh Phú Yên
iii
Luận văn đại học
TÓM TẮT
Hiện nay, các iaryl ether được biết đến như nhóm chất có nhiều hoạt
tính sinh họ và đồng thời là trung gian quan trọng để tổng hợp các hợp chất
có hoạt tính sinh học. Ng ài ra, iaryl ether òn được ứng dụng trong nhiều
lĩnh vực khá như kỹ thuật chất dẻo nóng và thuốc diệt cỏ.Vì thế, chúng tôi
tiến hành chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học
của hợp chất 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde”.
Trên ơ sở á hương há tổng hợp cổ điển, chúng tôi sử dụng phản
ứng nitro hóa, phản ứng thế SNAr và phản ứng khử nhóm nitr để tổng hợp
1-2 dẫn xuất diaryl ether và tiến hành thử hoạt tính kháng vi sinh vật của một
chất tổng hợ được.
Chúng tôi đã tổng hợ được 1-bromo-4-nitrobenzene (hiệu suất đạt
59,27%) và 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (hiệu suất đạt
85,24%). Ngoài ra, chúng tôi còn khảo sát sự ảnh hưởng của các yếu tố như:
nhiệt độ, tỉ lệ các tác chất, thời gian phản ứng và base sử dụng trong phản ứng
nhằm tìm điều kiện tốt nhất để tổng hợp các chất trên. Hơn nữa, chúng tôi còn
tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật của hợp chất 3-methoxy-4(4-nitrophenoxy)benzaldehyde. Kết quả cho thấy hợp chất 3-methoxy-4-(4nitrophenoxy)benzaldehyde kháng tốt chủng vi khuẩn Gram (+) là Bacillus
subtilis với IC50 = 97,684 μg/mL.
Từ kết quả thu được cho thấy diaryl ether là nhóm chất có hoạt tính
sinh học rất hấp dẫn. Vì thế chúng tôi có một số đề nghị h hướng nghiên cứu
tiếp theo của luận văn là tiến hành thử nghiệm hoạt tính hoạt hóa leukotriene
A4 hydrolase aminopeptidase của hợp chất 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)
benzaldehyde và tiếp tục nghiên cứu tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3methoxybenzaldehyde từ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde.
Từ khóa: Diary ether, phản ứng nitro hóa, phản ứng thế SNAr, phản
ứng khử nhóm nitro.
Huỳnh Phú Yên
iv
Luận văn đại học
ABSTRACT
Nowaday, diaryl ethers are known as potential pharmaceutics and
important building blocks to synthesize bioactive compounds. Futhermore,
diaryl ethers are applied in other fields such as engineering thermoplastics and
herbi i es. S we e i e t
h se subje t “Synthesis and bioactivity
evaluation of 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde”.
In base of classical synthesis methods, we use nitrosation reaction,
SNAr substitution reaction, and reduction reaction of nitro group to synthesize
some diaryl ethers. Then, we test anti-microorganism activity of a synthesized
compound.
We have synthesized 1-bromo-4-nitrobenzene (59,27% yield) and
3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (85,24% yield). In addition, we
also investigated on the effect of different factors on the obtained yield of
these compounds such as temperature, rate of reactants, reaction time and base
in reaction to establish the best conditions in reactions. Moreover, we also
tested anti-microorganism activity of 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)
benzaldehyde. The result shows that 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)
benzaldehyde inhibits Bacillus subtilis with IC50 = 97,684 μg/mL.
This result shows that diaryl ethers are interesting bioactive
m un s. S we have s me r
siti ns f r this essay’s further resear hes.
Activation of leukotriene A4 hydrolase aminopeptidase activity of 3-methoxy4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde will be tested and synnthezing of 4-(4aminophenoxy)-3-methoxy benzaldehyde from 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)
benzaldehyde will be continued to investigate.
Key words: Diaryl ether, nitrosation reaction, SNAr substitution
reaction, reduction reaction of nitro group.
Huỳnh Phú Yên
v
Luận văn đại học
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
-----Năm học 2013-2014
Đề tài:
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT
4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXYBENZALDEHYDE
LỜI CAM ĐOAN
…………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………
Cần Thơ, ngày 20, tháng 12, năm 2013
Sinh viên thực hiện
Luận văn tốt nghiệ đại học chuyên ngành: Cử nhân Hóa Dược
Mã số:
Đã bảo vệ và được duyệt
Hiệu trưởng………………………………….
Trưởng kh a…………………………………
Trưởng chuyên ngành
Huỳnh Phú Yên
Cán bộ hướng dẫn
vi
Luận văn đại học
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ................................................................................................... iii
TÓM TẮT ......................................................................................................... iv
ABSTRACT....................................................................................................... v
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. vi
MỤC LỤC ....................................................................................................... vii
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................ ix
DANH MỤC HÌNH ........................................................................................... x
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ......................................................................... xiii
CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU ..................................................................................... 1
CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3
2.1 DIARYL ETHER ..................................................................................... 3
2.1.1 Sơ lượ về iaryl ether ...................................................................... 3
2.1.2 Cá
hương há tổng hợ
iaryl ether ............................................ 4
2.2 AMINE ..................................................................................................... 5
2.2.1 Sơ lượ về amine .............................................................................. 5
2.2.2 Cá
hương há tổng hợ amine .................................................... 6
CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................... 9
3.1 THIẾT BỊ DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM ......................... 9
3.2 BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM .......................................................................... 10
3.2.1 Tổng hợ 1-bromo-4-nitrobenzene (2) ............................................ 10
3.2.2 Tổng hợ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4) ............ 11
3.2.3 Tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (5) ......... 13
CHƯƠNG 4: ẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................. 14
4.1 TỔNG HỢP 1-BROMO-4-NITROBENZENE (2) ................................ 14
4.1.1 hả sát nhiệt độ hản ứng ............................................................. 17
4.1.2 hả sát thời gian hản ứng ............................................................ 18
4.1.3 Khả sát tỉ lệ m l bromobenzene và acid nitric .............................. 19
4.1.4 ết luận điều kiện tổng hợ 1-bromo-4-nitrobenzene..................... 20
4.2 TỔNG HỢP 3-METHOXY-4-(4-NITROPHENOXY)
BENZALDEHYDE (4) ................................................................................ 20
Huỳnh Phú Yên
vii
Luận văn đại học
4.2.1 hả sát nhiệt độ hản ứng ............................................................. 24
4.2.2 hả sát tỉ lệ m l giữa 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde
và base (KOH) .......................................................................................... 27
4.2.3 hả sát tỉ lệ m l giữa 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde và
1-bromo-4-nitrobenzene .......................................................................... 29
4.2.4 hả sát sự ảnh hưởng ủa base ...................................................... 31
4.2.5 ết luận điều kiện tổng hợ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)
benzaldehyde từ 1-bromo-4-nitrobenzene và 4-hydroxy-3methoxybenzaldehyde............................................................................... 32
4.2.6 hả sát hản ứng giữa 1-fluoro-4-nitrobenzene (3) và 4-hydroxy-3methoxybenzaldehyde (6) ......................................................................... 32
4.3 TỔNG HỢP 4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXY
BENZALDEHYDE (5) ................................................................................ 34
4.4 ẾT QUẢ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH HÁNG VI SINH VẬT CỦA
HỢP CHẤT 3-METHOXY-4-(4-NITROPHENOXY)BENZALDEHYDE
(4).................................................................................................................. 36
CHƯƠNG 5: ẾT LUẬN VÀ IẾN NGHỊ ................................................... 38
5.1 ẾT LUẬN ............................................................................................ 38
5.2 IẾN NGHỊ............................................................................................ 38
TÀI LIỆU THAM HẢO ............................................................................... 39
PHỤ LỤC ........................................................................................................ 41
Huỳnh Phú Yên
viii
Luận văn đại học
DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1: Một số hợ
hất iaryl ether ó h ạt tính sinh họ đã đượ
ông bố .............................................................................................................. 3
Bảng 3.1: Bảng liệt kê thiết bị ụng ụ và hóa hất thí nghiệm ........................ 9
Bảng 4.1: Điều kiện sơ bộ để tổng hợ
hất 2 ................................................. 14
Bảng 4.2: Dữ liệu hổ 1H-NMR ủa hất ó Rf = 0,33 (PE:EA = 100:1) ...... 15
Bảng 4.3: ết quả khả sát nhiệt độ hản ứng ............................................... 17
Bảng 4.4: ết quả khả sát thời gian hản ứng .............................................. 18
Bảng 4.5: ết quả khả sát tỉ lệ m l chất 1 và acid nitric .............................. 19
Bảng 4.6: Điều kiện tối ưu tổng hợ
hất 2 .................................................... 20
Bảng 4.7: Điều kiện sơ bộ để tổng hợ
hất 4 ................................................. 21
Bảng 4.8: Dữ liệu hổ 1H-NMR ủa hất có Rf = 0,25 (PE:EA = 8:2) ........... 22
Bảng 4.9: Cá số liệu khả sát nhiệt độ hản ứng ........................................... 24
Bảng 4.10: Cá số liệu khả sát tỉ lệ m l giữa hất 6 và base (KOH) ............ 27
Bảng 4.11: Cá số liệu khả sát tỉ lệ m l giữa hất 6 và hất 2 ..................... 29
Bảng 4.12: ết quả khả sát sự ảnh hưởng ủa base ...................................... 31
Bảng 4.13: Điều kiện tối ưu tổng hợ
hất 4 ................................................... 32
Bảng 4.14: ết quả thử nghiệm h ạt tính kháng vi sinh vật ủa 3-methoxy-4(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4) (Phụ lụ 4)................................................ 36
Huỳnh Phú Yên
ix
Luận văn đại học
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợ
iaryl ether ................................................................ 2
Hình 1.2 Sơ đồ tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde ......... 2
Hình 2.1 Công thứ
hung ủa iaryl ether ....................................................... 3
Hình 2.2 Phản ứng ghé đôi Bu hwal -Hartwig............................................... 4
Hình 2.3 Phản ứng ghé đôi Chan-Lam ........................................................... 5
Hình 2.4 Phản ứng Ullmann .............................................................................. 5
Hình 2.5 Phản ứng thế SNAr .............................................................................. 5
Hình 2.6 Cấu trú
ủa amine ............................................................................. 5
Hình 2.7 Điều hế amine từ alkyl hali e ........................................................... 6
Hình 2.8 Điều hế amine từ a i
arboxylic ..................................................... 6
Hình 2.9 Điều hế amine và ẫn xuất ủa nó từ benzene .................................. 6
Hình 2.10 Điều hế amine bằng á h alkyl hóa ammonia ................................ 6
Hình 2.11 Cơ hế alkyl hóa amm nia .............................................................. 7
Hình 2.12 Tổng hợ amine từ azi e .................................................................. 7
Hình 2.13 Phương há tổng hợ Gabriel ......................................................... 7
Hình 2.14 Cơ hế tổng hợ Gabriel ................................................................... 8
Hình 2.15 Phản ứng tổng hợ amine từ sự amine hóa khử ............................... 8
Hình 4.1 Phương trình tổng hợ
hất 2 ........................................................... 14
Hình 4.2 Cơ hế hản ứng tổng hợ
hất 2 ..................................................... 14
Hình 4.3. ết quả SKLM ị h hiết sau hản ứng .......................................... 15
Hình 4.4 Sự sắ xế
r t n ủa hân tử hất tổng hợ đượ .......................... 15
Hình 4.5 ết quả sắ ký ột tinh hế hất 2 .................................................... 16
Hình 4.6 Sản hẩm sắ ký ột hất 2 ............................................................... 16
Hình 4.7 Tinh thể hất 2 .................................................................................. 16
Hình 4.8 ết quả S LM hất 2 đượ kết tinh lại ........................................... 17
Hình 4.9 ết quả SKLM á
hản ứng khả sát nhiệt độ hản ứng ............... 17
Hình 4.10 ết quả SKLM á
hản ứng khả sát thời gian hản ứng ............ 18
Hình 4.11 ết quả S LM á
hản ứng khả sát tỉ lệ m l chất 1 và
acid nitric ........................................................................................................ 19
Huỳnh Phú Yên
x
Luận văn đại học
Hình 4.12 Phương trình tổng hợ
hất 4 ......................................................... 20
Hình 4.13 Cơ hế hản ứng tổng hợ
hất 4 ................................................... 21
Hình 4.14 ết quả SKLM ủa hản ứng tổng hợ
Hình 4.15 Sự sắ xế
r t n trên hân tử hất tổng hợ đượ ....................... 22
Hình 4.16 Bản mỏng sắ ký ột ô lậ
Hình 4.17 Hợ
hất 4 sau 14 giờ.............. 21
hất 4 ................................................. 22
hất 4 đượ kết tinh lại từ sản hẩm thô ................................. 23
Hình 4.18 ết quả S LM ủa hợ
hất 4 ....................................................... 23
Hình 4.19 ết quả khả sát hản ứng ở 70 °C ................................................ 24
Hình 4.20 ết quả khả sát hản ứng ở 80 °C ................................................ 24
Hình 4.21 ết quả khả sát hản ứng ở 90 °C ............................................... 25
Hình 4.22 ết quả khả sát hản ứng ở 100 °C ............................................. 25
Hình 4.23 ết quả khả sát hản ứng ở 110 °C .............................................. 25
Hình 4.24 ết quả khả sát hản ứng ở 120 °C ............................................. 26
Hình 4.25 ết quả khả sát hản ứng ở 130 °C .............................................. 26
Hình 4.26 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1 ............................................. 27
Hình 4.27 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1,2 .......................................... 27
Hình 4.28 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1,5 .......................................... 28
Hình 4.29 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1,7 .......................................... 28
Hình 4.30 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:2 ............................................. 28
Hình 4.31 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:2,5 ......................................... 29
Hình 4.32 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ m l 1:1 ủa hất 6 và hất 2 ..... 30
Hình 4.33 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ m l 1:1,5 ủa hất 6 và hất 2 .. 30
Hình 4.34 ết quả SKLM hản ứng với KOH ............................................... 31
Hình 4.35 ết quả SKLM hản ứng với NaOH .............................................. 31
Hình 4.36 ết quả SKLM theo dõi hản ứng giữa hất 3 và hất 6 ............... 32
Hình 4.37 ết quả SKLM so sánh hất ó Rf = 0,25 với hất 4 đượ tổng hợ
từ hất 2 và hất 6 ............................................................................................ 33
Hình 4.38 Sơ đồ tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde ..... 34
Hình 4.39 Cơ hế hản ứng tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxy
benzaldehyde ................................................................................................... 34
Hình 4.40 ết quả SKLM hản ứng tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxy
benzaldehyde ................................................................................................... 35
Huỳnh Phú Yên
xi
Luận văn đại học
Hình 4.41 ết quả SKLM ị h hiết EA ủa hỗn hợ hản ứng tổng hợp 4-(4aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde........................................................ 35
Hình 4.42 Tinh thể sản hẩm hản ứng khử 3-methoxy-4-(4nitrophenoxy)benzaldehyde ............................................................................. 36
Huỳnh Phú Yên
xii
Luận văn đại học
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
δ
Chemical shift
d
Doublet
dd
Doublet of doublet
s
Singlet
DMSO
Dimethyl sulfoxide
h
Giờ
J
Hằng số ghép cặp
ppm
Parts per million
PE
Petroleum ether
EA
Ethyl acetate
1
Proton Nuclear Magnetic Resonance
H-NMR
Rf
Retention factor
UV
Ultra Violet
TĐ
Tố độ khuấy
Ar
Aryl
IC50
Inhibition concentration at 50%
tBu
tert-butyl
min
Minutes
Cu(OAc)2
Copper (II) acetate
dba
Dibenzylideneacetone
eq
Equivalent
MW
Microwave
LAH
Lithium Aluminium Hydride
HPLC
High Performance Liquid Chromatography
MS
Mass spectrometry
rpm
Revolutions per minute
SKLM
Sắc ký lớp mỏng
Huỳnh Phú Yên
xiii
Luận văn đại học
CHƯƠNG 1
MỞ ĐẦU
Ngày nay, thế giới ngày càng phát triển, sự tiến bộ của khoa học công
nghệ không ngừng tăng lên, cuộc sống n người ngày àng được cải thiện và
nâng cao. Tuy nhiên, cuộc sống càng phát triển thì càng nảy sinh ra nhiều
bệnh tật và vấn đề sức khỏe ở n người. Bên cạnh đó, với sự phát triển của
sinh học phân tử, n người hiểu biết ngày càng nhiều về ơ hế hoạt động của
các quá trình sinh hóa của ơ thể n người ũng như á sinh vật. Điều này
đã thú đẩy các nhà khoa học nghiên cứu tổng hợp và tách chiết ra nhiều hợp
chất để sử dụng trong việc can thiệ và á quá trình sinh hóa ơ thể người
ũng như các sinh vật để điều trị bệnh.
Trong những thập niên gần đây, hóa học ngày càng phát triển mạnh mẽ,
đặc biệt là hóa hữu ơ. Rất nhiều hợp chất đã được tổng hợ để phục vụ cho y
họ ũng như á lĩnh vực khác. Bên cạnh á hương pháp tổng hợp hiện đại,
cho phép thực hiện nhiều phản ứng phức tạp và cho hiệu suất tổng hợp cao thì
á hương há tổng hợp cổ điển vẫn được các nhà khoa học quan tâm
nghiên cứu và ứng dụng để tạo nên những hợp chất có hoạt tính sinh học cao,
đồng thời cho hiệu suất tổng hợp cao.
Ngày nay, các hợp chất iaryl ether được biết đến như là nhóm hất có
tiềm năng h ạt tính sinh học rất tốt. Hiện nay, trên thế giới có nhiều báo cáo
về hoạt tính sinh học của các hợp chất diaryl ether. The hướng nghiên cứu
này, các nhà khoa học tại trường đại họ Si huan đã tổng hợ được một số
hợp chất diaryl ether có hoạt tính sinh học. Một trong số đó ó h ạt tính kháng
khuẩn mạnh (IC50 = 0,5 μg/mL) [1]. Điều này một lần nữa minh chứng cho
sức hấp dẫn của nhóm hợp chất diaryl ether. Vì thế, nhằm góp phần nghiên
cứu tổng hợp các dẫn xuất diaryl ether bằng á hương há tổng hợp cổ
điển và thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất diaryl ether, chúng tôi
tiến hành chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học
của hợp chất 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde”.
Luận văn này là một phần tr ng đề tài “Nghiên ứu tổng hợp và thử
nghiệm hoạt tính sinh học các dẫn xuất mới của 1,2,3-triaz le”, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu tổng hợp 1-2 dẫn xuất iaryl ether để làm chất trung gian
trong tổng hợp các dẫn xuất 1,2,3-triaz le, đồng thời tiến hành thử nghiệm
hoạt tính sinh học một dẫn xuất diaryl ether tổng hợ được.
Huỳnh Phú Yên
1
Luận văn đại học
Mục tiêu nghiên cứu:
Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là:
Nghiên cứu điều kiện tổng hợp 1-2 dẫn xuất diaryl ether.
Thử nghiệm hoạt tính sinh học của một sản phẩm tổng hợ được.
Nội dung nghiên cứu:
Các dẫn xuất diaryl ether được tổng hợp bằng nhiều hương há khác
nhau, tuy nhiên thường được tổng hợp theo hương há sau: [2]
HO
R1
+
R2
X
2 eq. K2CO3
R1
O
R2
MW (300W)
DMSO, reflux, 5-10 min
X: F, Cl, Br
Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợp diaryl ether
Nội dung của luận văn là ùng hản ứng nitro hóa, phản ứng thế SNAr
và phản ứng khử nitr để tổng hợp 1-2 dẫn xuất diaryl ether và tiến hành thử
nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật của một chất tổng hợ được.
Tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde the sơ đồ sau:
Hình 1.2 Sơ đồ tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde
Huỳnh Phú Yên
2
Luận văn đại học
CHƯƠNG 2
TỒNG QUAN TÀI LIỆU
2.1
DIARYL ETHER
2.1.1 Sơ lược về diaryl ether [1, 3-7]
Diaryl ether có công thức chung là:
O
Ar
Ar
Hình 2.1 Công thức chung của diaryl ether
Hiện nay iaryl ether được biết đến là nhóm chất có nhiều hoạt tính
sinh họ và đồng thời là trung gian quan trọng để tổng hợp các hợp chất có
hoạt tính sinh học. Các diaryl ether có mặt trong nhiều sản phẩm tự nhiên và
ũng là á thả ược quan trọng. Các phân tử diayl ether không chỉ quan
trọng trong các hệ thống sinh học mà còn là những hợp chất quan trọng trong
các ngành khoa họ hóa ược, nông nghiệp, polyme và khoa học đời sống.
Bảng 2.1: Một số hợp chất diaryl ether có hoạt tính sinh họ đã được công bố
Hợp chất
Hoạt tính
Kháng khuẩn
Kháng khuẩn
Kháng khuẩn
Kháng khuẩn
Kháng khuẩn
Huỳnh Phú Yên
3
Luận văn đại học
Kháng khuẩn
Kháng khuẩn
Hoạt hóa Leukotriene A4
Hydrolase Aminopeptidase
Hoạt hóa Leukotriene A4
Hydrolase Aminopeptidase
háng ung thư
háng ung thư
2.1.2 Các phương pháp tổng hợp diaryl ether [2, 8-10]
2.1.2.1 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig
Phản ứng ghé đôi Bu hwal -Hartwig lần lượt được John F. Hartwig
và Stephen L. Buchwald công bố và năm 1999 và 2001 trên tạp chí Journal
of American Chemical Society.
Phản ứng được thực hiện bởi một aryl halide và một dẫn xuất của
phenol với sự có mặt của muối palladium làm xúc tác.
Br
ONa
+
O
Pd(dba)2
Toluene, 110 oC
Fe
O
P(tBu)2
O
Hình 2.2 Phản ứng ghé đôi Bu hwal -Hartwig
2.1.2.2 Phản ứng ghép đôi Chan-Lam
Phản ứng ghé đôi Chan-Lam cho phép tạo thành liên kết carbon dị
nguyên tử qua sự kết nối oxy hóa acid arylboronic, các stannane hoặc siloxane
Huỳnh Phú Yên
4
Luận văn đại học
có liên kết N H, O H tr ng hân tử. Phản ứng được xúc tác bằng muối đồng
(II).
HO
R1
+
B(OH)2
R2
Cu(OAc)2
R2
O
R1
Base
Hình 2.3 Phản ứng ghé đôi Chan-Lam
2.1.2.3 Phản ứng Ullmann
Phản ứng Ullmann trong tổng hợp diaryl ether sử dụng một aryl halide
để ghép nối với một phenol, phản ứng dùng muối đồng (I) làm xúc tác với sự
có mặt của N,N-dimethylglycine.
HO
Y
+
X
Z
CuI, N,N-dimethylglycine
Y
O
Z
Cs2CO3, dioxane, 90 oC
X: I, Br
Hình 2.4 Phản ứng Ullmann
2.1.2.4 Phản ứng thế SNAr
Diaryl ether đượ điều chế trực tiếp từ một phenol là một chất có chứa
nhóm thân hạch mạnh sẽ chuyển điện tử cho một aryl hali e tr ng môi trường
base. Phản ứng được thực hiện ưới sóng siêu âm cho hiệu suất cao và thời
gian phản ứng ngắn.
HO
R1
+
X
R2
2 eq. K2CO3
R1
O
R2
MW (300W)
DMSO, reflux, 5-10 min
X: F, Cl, Br
Hình 2.5 Phản ứng thế SNAr
Qua đó chúng tôi nhận thấy sử dụng phản ứng thế SNAr để tổng hợp
diaryl ether là phù hợp với điều kiện tr ng nướ . Điều kiện phản ứng dễ thực
hiện, hóa chất dễ tìm và giá thành hợ lí, đồng thời cho hiệu suất phản ứng
cao. D đó, phản ứng thế SNAr được chọn làm hương há để tổng hợp
iaryl ether tr ng đề tài này.
2.2
AMINE [11]
2.2.1 Sơ lược về amine
Amine là dẫn xuất của amm nia tr ng đó một hoặc nhiều r t n được
thay thế bởi nhóm akyl hoặc aryl.
Hình 2.6 Cấu trúc của amine
Huỳnh Phú Yên
5
- Xem thêm -