Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine

Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------- NGÔ MINH TOÀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 4-(NAPHTHALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC 2013 Luận văn đại học i Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------- NGÔ MNH TOÀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 4-(NAPHTHALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC Cán bộ hướng dẫn TS. NGUYỄN TRỌNG TUÂN CN. LÊ HOÀNG NGOAN 2013 Luận văn đại học ii Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lập - Tự do - Hạnh phúc  BỘ MÔN HÓA HỌC NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN 1. Cán bộ hướng dẫn: TS. Nguyễn Trọng Tuân CN. Lê Hoàng Ngoan 2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(NAPHTHALENE-6YLOXY)BENZENAMINE 3. Sinh viên thực hiện: Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 Lớp: Hóa Dược - Khóa 36 4. Nội dung nhận xét: a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: ……………………………………………………………………………… …………………………………………………………………… b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………… c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài: ……………………………………………………………………………… …………………………………………………………………… d. Kết luận, đề nghị, điểm: ……………………………………………………………………………… …………………………………………………………………… Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán bộ chấm hướng dẫn Luận văn đại học iii Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lập - Tự do - Hạnh phúc BỘ MÔN HÓA HỌC  NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN 1. 2. 3. 4. Cán bộ phản biện:………………………………………………………... . Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(NAPHTHALENE-6YLOXY)BENZENAMINE Sinh viên thực hiện: Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 Lớp: Hóa Dược - Khóa 36 Nội dung nhận xét: a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: ……………………………………………………………………………… …………………………………………………………………… b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………… c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài: ……………………………………………………………………………… …………………………………………………………………… d. Kết luận, đề nghị, điểm: ……………………………………………………………………………… …………………………………………………………………… Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán bộ chấm phản biện Luận văn đại học iv Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 LỜI CẢM ƠN  Đầu tiên tôi xin gởi lời cảm ơn chân thành đến thầy Lê Hoàng Ngoan, người đã tận tình chỉ dạy và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này. Mặc dù thầy bận nhiều công việc nhưng thầy vẫn dành chút thời gian quý báu để giúp tôi hoàn thành tốt luận văn. Đó là một động lực to lớn giúp tôi vượt qua những khó khăn trong khi thực hiện đề tài này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Hóa đã tận tình giảng dạy tôi trong suốt những năm đại học để tôi có đủ kiến thức thực hiện đề tài này. Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Phạm Quốc Nhiên đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện đề tài này. Tôi xin cảm ơn các anh, chị và các bạn đã động viên, cổ vũ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Và cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình và người thân đã luôn quan tâm, lo lắng và là chỗ dựa tinh thần vững chắc để tôi có thể thực hiện tốt đề tài này. CHÂN THÀNH CẢM ƠN Cần Thơ, ngày tháng 12 NGÔ MINH TOÀN Luận văn đại học v năm 2013 Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 TÓM TẮT  Nhóm hợp chất diaryl ether được biết đến có nhiều hoạt tính sinh học đáng quan tâm như: kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa,... Các dẫn xuất diaryl ether có thể được tổng hợp bằng các phương pháp đơn giản, điều kiện dễ thực hiện, có thể ứng dụng ở Việt Nam. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(naphthalene-6yloxy)benzenamine”. Mục tiêu chính của đề tài là tổng hợp một dẫn xuất diaryl ether, 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine, từ các chất đơn giản là bromobenzene và -naphtol, và thử nghiệm hoạt tính sinh học của chất tổng hợp được. Đề tài được thực hiện qua ba giai đoạn. Giai đoạn một là nitro hóa tạo hợp chất 1-bromo-4-nitrobenzene (2) từ bromobenzene (1). Giai đoạn tiếp theo là tổng hợp 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) bằng phản ứng tổng hợp ether Williamson. Cuối cùng là khử hợp chất 3 để tạo thành hợp chất 4-(naphthalene-6yloxy)benzenamine (4). Đề tài đã đạt được các kết quả khả quan như sau: Tổng hợp được chất 2 với hiệu suất 59,27%, tổng hợp được chất 3 với hiệu suất 96,02%, tổng hợp được chất 4 với hiệu suất 82,77%. Chất 4 được thử nghiệm hoạt tính kháng sinh trên 6 dòng vi khuẩn và một dòng nấm. Kết quả cho thấy chất 4 có hoạt tính yếu trên các chủng thử nghiệm. Tóm lại, nhóm hợp chất diaryl ether có nhiều tiềm năng được tổng hợp bằng các phương pháp đơn giản với hiệu suất khá cao. Vì vậy, quy trình này có thể được áp dụng để tổng hợp diaryl ether từ các phenol và aryl halide khác trong những nghiên cứu tiếp theo. Mặt khác có thể phát triển các dẫn xuất khác dựa trên khung sườn chất 4 để tăng hoạt tính của nó. Luận văn đại học vi Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 ABSTRACT  Diaryl ethers are well-known compounds with a lot of notable activities, such as: antibacterial, antifungal, antioxidant,... These compounds can be synthesized by simple methods and easy conditions, which can be applied in Vietnam. Therefore, the research “Synthesis and bioactivity assay of 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine” was carried out. This is aim to synthesize 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine from bromobenzene and -naphtol and evaluate the bioactivity of synthesized product. The research consists of three stages. The first stage is the nitration of bromobenzene (1) lead to the formation of 1-bromo-4-nitrobenzene (2). The next stage is the preparation of 2-(4nitrophenoxy)naphthalene (3) by Williamson’s ether synthesis. The final stage is the reduction of 3 to form 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4). The research obtained some positive results: synthesizing 2 in the yield of 59,27%, 3 in the yield of 96,02%, 4 in the yield of 82,77%. Compound 4 was tested the antibiotic activity in six species bacteria and one strain of fungi. The obtained results show that compound 4 has weak activity to surveyed ones. In conclusion, it is potential to synthesize the derivatives of diaryl ethers by simple methods at the good yield. Therefore, the synthesis of diaryl ethers from other phenols and other aryl halides should be considered in further researches. On the other hand, the studies to increase the activity of 4 are also necessary to obtain. Luận văn đại học vii Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN  Năm học 2013-2014 Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(NAPHTHALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE LỜI CAM ĐOAN …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Luận văn tốt nghiệp đại học chuyên ngành: Hóa Dược Mã số: Đã bảo vệ và được duyệt Hiệu trưởng…………………………………. Trưởng khoa………………………………… Trưởng chuyên ngành Luận văn đại học Cán bộ hướng dẫn viii Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ......................................................................................................... v TÓM TẮT .............................................................................................................. vi ABSTRACT.......................................................................................................... vii LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................ viii MỤC LỤC ............................................................................................................. ix DANH MỤC BẢNG ............................................................................................ xii DANH MỤC HÌNH ............................................................................................. xiii DANH MỤC PHỤ LỤC ....................................................................................... xv DANH MỤC TỪ VIẾT TẮC .............................................................................. xvi CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU ........................................................................................................... 1 1.1. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .......................................................................... 2 1.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .......................................................................... 2 CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................................................... 4 2.1. DIARYL ETHER ........................................................................................... 4 2.1.1. Sơ lược về diaryl ether .................................................................................. 4 2.1.2. Các phương pháp tổng hợp diaryl ether ...................................................... 4 2.2. NITRO HÓA .................................................................................................. 6 2.2.1. Đại cương ....................................................................................................... 6 2.2.2. Cơ chế phản ứng nitro hóa các hợp chất nhân thơm ................................. 6 2.2.3. Các sản phẩm phụ .......................................................................................... 7 2.2.4. Một số tác nhân nitro hóa ............................................................................. 8 2.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ........................................................... 8 2.2.6. Ứng dụng của các hợp chất nitro ................................................................. 9 2.3. KHỬ HÓA ................................................................................................... 10 Luận văn đại học ix Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 2.3.1. Đại cương ..................................................................................................... 10 2.3.2. Tác nhân khử hóa ......................................................................................... 10 2.3.3. Khử hóa các hợp chất nitro ......................................................................... 11 2.3.4. Các phản ứng phụ, sản phẩm phụ .............................................................. 12 CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................................ 14 3.1. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM ............................ 14 3.1.1. Thiết bị và dụng cụ ...................................................................................... 14 3.1.2. Hóa chất ........................................................................................................ 15 3.2. BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM ................................................................................ 15 3.2.1. Tổng hợp 1-Bromo-4-nitrobenzene (2) và khảo sát điều kiện phản ứng......... ..................................................................................................................... 15 3.2.2. Tổng hợp 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) và khảo sát điều kiện phản ứng...................................................................................................................... 17 3.2.3. Tổng hợp 4-(naphthalen-6-yloxy)benzenamine (4) và khảo sát điều kiện phản ứng ............................................................................................................. 19 3.2.4. Thử nghiệm hoạt tính sinh học chất 4 ....................................................... 21 CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................................. 23 4.1 TỔNG HỢP p-BROMONITROBENZENE (2) .......................................... 23 4.1.1. Điều kiện sơ bộ để tổng hợp chất 2 ........................................................... 23 4.1.2. Xác định cấu trúc sản phẩm ....................................................................... 25 4.1.3. Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng ..................................................... 25 4.2 TỔNG HỢP 2-(4-NITROPHENOXY)NAPHTALENE (3)........................ 28 4.2.1. Điều kiện sơ bộ tổng hợp chất 3 ................................................................ 28 4.2.2. Xác định cấu trúc sản phẩm ....................................................................... 30 4.2.3. Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng ..................................................... 31 4.3 TỔNG HỢP 4-(NAPHTALENE-6-YLOXY)BENZENAMINE (4) ........... 35 Luận văn đại học x Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 4.3.1. Điều kiện sơ bộ tổng hợp chất 4 ................................................................ 35 4.3.2. Xác định cấu trúc sản phẩm ....................................................................... 36 4.3.3. Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng ..................................................... 37 4.4. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM CỦA CHẤT 4................................................................................................................. 43 CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................................. 45 5.1. KẾT LUẬN .................................................................................................. 45 5.2. KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................... 46 PHỤ LỤC ............................................................................................................. 48 Luận văn đại học xi Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp chất 2 ........................................ 16 Bảng 3.2: Khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp chất 2....................................... 16 Bảng 3.3: Khảo sát tỷ lệ mol tác chất của phản ứng tổng hợp chất 2................... 17 Bảng 3.4: Khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp chất 3 ........................................ 18 Bảng 3.5: Khảo sát tỷ lệ tác chất và base của phản ứng tổng hợp chất 3 ............. 18 Bảng 3.6: Khảo sát sử dụng base cho phản ứng tổng hợp chất 3 ......................... 19 Bảng 3.7: Khảo sát tỷ lệ mol acid HCl:chất 3 của phản ứng tổng hợp chất 4 ...... 20 Bảng 3.8: Khảo sát tỷ lệ dung môi của phản ứng tổng hợp chất 4 ....................... 20 Bảng 3.9: Khảo sát tỷ lệ chất 3:bột sắt của phản ứng tổng hợp chất 4 ................. 21 Bảng 4.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của 1-bromo-4-nitrobenzene ............................ 25 Bảng 4.2: Kết quả khảo sát nhiệt độ của phản ứng tổng hợp 1-bromo-4nitrobenzene .......................................................................................................... 25 Bảng 4.3: Kết quả khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp 1-bromo-4nitrobenzene .......................................................................................................... 26 Bảng 4.4: Kết quả khảo sát tỷ lệ mol tác chất của phản ứng tổng hợp 1-bromo-4-nitrobenzene ....................................................................................... 27 Bảng 4.5: Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene ................. 30 Bảng 4.6: Dữ liệu phổ 1H-NMR của 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine ....... 37 Bảng 4.7 Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng sinh của chất 4 ............................ 44 Luận văn đại học xii Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tổng hợp 4-(naphtalene-6-yloxy)benzenamine (4) ................................. 2 Hình 2.1 Công thức chung của diaryl ether ............................................................ 4 Hình 2.2 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig.................................................... 5 Hình 2.3 Phản ứng ghép đôi Chan-Lam ................................................................. 5 Hình 2.4 Phản ứng Ullmann ................................................................................... 5 Hình 2.5 Phản ứng SNAr ......................................................................................... 6 Hình 2.6 Các giai đoạn của quá trình khử Bechamp ............................................ 12 Hình 4.1 Sản phẩm 1-bromo-4-nitrobenzene (2).................................................. 23 Hình 4.2 Bản mỏng giải ly chất 2 trong dung môi PE .......................................... 24 Hình 4.3 Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 2 .......................................................... 24 Hình 4.4 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát nhiệt độ phản ứng tạo chất 2 .......... 26 Hình 4.5 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp chất 2............................................................................................................................. 27 Hình 4.6 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát tỷ lệ mol tác chất phản ứng tổng hợp chất 2 ..................................................................................................................... 28 Hình 4.7 Sản phẩm 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) ....................................... 29 Hình 4.8 Bản mỏng chất 3 trong hệ dung môi PE:CHCl3 (7:3) ........................... 29 Hình 4.9 Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 3 .......................................................... 29 Hình 4.10 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở 50ºC ......................... 31 Hình 4.11 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở 70ºC ......................... 31 Hình 4.12 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở 90ºC ......................... 32 Hình 4.13 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở 100ºC ....................... 32 Hình 4.14 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất 2:β-naphtol:KOH = 1:1:1 ...................................................................................... 33 Hình 4.15 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất 2:β-naphtol:KOH = 1:1:2 ...................................................................................... 33 Luận văn đại học xiii Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 Hình 4.16 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất 2:β-naphtol:KOH = 1:1:3 ...................................................................................... 33 Hình 4.17 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất 2:β-naphtol:KOH = 1,1:1:2 ................................................................................... 34 Hình 4.18 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 ở tỷ lệ chất 2:β-naphtol:KOH = 1,2:1:2 ................................................................................... 34 Hình 4.19 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 3 sử dụng base NaOH ... 35 Hình 4.20 Sản phẩm 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) .......................... 36 Hình 4.21 Bản mỏng chất 4 trong dung môi CHCl3 ............................................. 36 Hình 4.22 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 với tỷ lệ mol acid HCl:chất 3 = 5:1 ................................................................................................. 38 Hình 4.23 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 với tỷ lệ mol acid HCl:chất 3 = 3:1 .................................................................................................... 38 Hình 4.24 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 với tỷ lệ mol acid HCl:chất 3 = 1:1 .................................................................................................... 39 Hình 4.25 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ EtOH:H2O = 3:1.................................................................................................... 40 Hình 4.26 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ EtOH:H2O = 4:1.................................................................................................... 40 Hình 4.27 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ EtOH:H2O = 5:1.................................................................................................... 41 Hình 4.28 Bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp chất 4 ở tỷ lệ EtOH:H2O = 6:1.................................................................................................... 41 Hình 4.29 Kết quả sắc ký bản mỏng khảo sát tỷ lệ chất 3:bột sắt của phản ứng tổng hợp chất 4...................................................................................................... 42 Hình 4.30 Bản mỏng theo dõi phản ứng khử hợp chất 4 theo phương pháp thứ hai ............................................................................................................................... 43 Hình 4.31 Tinh thể chất 4 kết tinh lại bằng hệ dung môi MeOH:H2O (95:5) ...... 43 Luận văn đại học xiv Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phổ 1H-NMR của 1-bromo-4-nitrobenzene (2) ................................... 49 Phụ lục 2. Phổ 1H-NMR của 1-bromo-4-nitrobenzene (2) (dãn rộng) ................. 50 Phụ lục 3. Phổ 1H-NMR của 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) ........................ 51 Phụ lục 4. Phổ 1H-NMR của 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) (dãn rộng) ...... 52 Phụ lục 5. Phổ 1H-NMR của 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) .............. 53 Phụ lục 6. Phổ 1H-NMR của 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) (dãn rộng) ............................................................................................................................... 54 Phụ lục 7. Phổ MS của hợp chất 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) ........ 55 Phụ lục 8. Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) ............................................................ 56 Luận văn đại học xv Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT δ Chemical shift d Doublet dd Doublet of doublet s Singlet m multiple DMSO Dimethyl sulfoxide h Giờ J Hằng số ghép cặp ppm Parts per million PE Petroleum ether EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol MeOH Methanol 1 Proton Nuclear Magnetic Resonance H-NMR Rf Retention factor UV Ultra Violet Ar Aryl IC50 Inhibition concentration at 50% min Minutes dba dibenzylideneacetone eq Equivalent MW Microwave MS Mass spectrometry MIC Minimum inhibitory concentration MBC Minimum bactericidal concentration Luận văn đại học xvi Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 TLC Sắc ký bản mỏng CFU Colony Forming Units đvC Đơn vị carbon Luận văn đại học xvii Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU Thế giới ngày càng phát triển, nền khoa học kỹ thuật của nhân loại cũng ngày càng tiến bộ, chất lượng cuộc sống của con người ngày càng được quan tâm đúng mức. Tuy nhiên, bên cạnh những tiến bộ đó thì trong vài thập kỷ gần đây, con người phải đối mặt với nhiều căn bệnh và vấn đề về sức khỏe. Các căn bệnh này đã làm đau đầu rất nhiều nhà khoa học. Khoa học kỹ thuật phát triển đã giúp cho con người tìm ra được cơ chế hoạt động của bộ máy sinh học bên trong cơ thể chúng ta. Chính vì thế mà việc tìm ra nguyên nhân gây bệnh và hướng điều trị không còn là vấn đề nan giải. Nhưng hiện nay với sự phát triển không ngừng của các loại bệnh mới lạ như: ung thư, các loại bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm virus kháng thuốc,…thì công việc này vẫn là bài toán khó cho các nhà khoa học. Việc tổng hợp các loại thuốc để trị các căn bệnh này vẫn không ngừng tiếp tục. Trong những thập kỷ gần đây, ngành hóa học, đặc biệt là hóa hữu cơ, đã có những bước tiến vượt bậc. Có nhiều hợp chất có cấu trúc phức tạp được các nhà khoa học tổng hợp thành công. Qua đó, các loại phản ứng mới cũng được tìm ra làm cho ngành hóa hữu cơ đóng góp một phần không nhỏ vào lĩnh vực y học. Bên cạnh các loại phản ứng mới thì các loại phản ứng cơ bản cũng vẫn được sử dụng rộng rãi để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học. Nhóm hợp chất có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn diaryl ether được biết đến có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng gốc tự do và chống oxy hóa [1-3]. Bên cạnh đó, các dẫn xuất diaryl ether có thể được tổng hợp từ nhiều phương pháp khác nhau. Không dừng lại ở đây, từ khung diaryl ether, chúng ta còn có thể nghiên cứu tổng hợp ra nhiều hợp chất mới như dẫn xuất triazole và những dẫn xuất khác có hoạt tính sinh học cao. Ngày nay với sự xuất hiện các loại vi khuẩn kháng thuốc thì việc tìm ra một loại kháng sinh mới là hết sức quan trọng. Chính vì thế mà các dẫn xuất diaryl ether mở ra cho chúng ta một hướng nghiên cứu về khả năng tìm ra một loại kháng sinh mới. Luận văn đại học 1 Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490 Từ những thực tế trên đây, chúng tôi đề xuất đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine”. Luận văn này là một phần trong đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt tính sinh học các dẫn xuất mới của 1,2,3-triazole”, luận văn tiến hành nghiên cứu tổng hợp 1 - 2 dẫn xuất diaryl ether để làm tiền chất trong tổng hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole, đồng thời tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học một dẫn xuất diaryl ether tổng hợp được. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1.1. Mục tiêu chính của luận văn là tổng hợp dẫn xuất amine có khung sườn diaryl ether là 4-(naphtalene-6-yloxy)benzenamine từ tiền chất là bromobenzene thông qua ba phản ứng: phản ứng nitro hóa, phản ứng tổng hợp ether Williamson và phản ứng khử Bechamp. Tổng hợp 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine theo sơ đồ sau: Br OH Br O HNO3, H2SO4 KOH/NaOH, DMSO, 90oC, 1-2h 55 - 60oC, 15 - 20 phút NO2 NO2 1 3 2 bromobenzene 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene 1-bromo-4-nitrobenzene Fe/HCl 100oC, 30 phút - 1h O NH2 4 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine Hình 1.1 Tổng hợp 4-(naphthalene-6-yloxy)benzenamine (4) 1.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Để thực hiện mục tiêu đặt ra, đề tài cần được thực hiện các nội dung sau:  Tổng hợp 1-bromo-4-nitrobenzene (2) và khảo sát điều kiện thích hợp cho quá trình tổng hợp. Luận văn đại học 2 Ngô Minh Toàn MSSV: 2102490  Tổng hợp 2-(4-nitrophenoxy)naphthalene (3) và khảo sát điều kiện thích hợp cho quá trình tổng hợp.  Tổng hợp 4-(naphthalen-6-yloxy)benzenamine (4) và khảo sát điều kiện thích hợp cho quá trình tổng hợp. Amine 4 sau khi tổng hợp sẽ được gửi đo hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm tại Phòng Hóa sinh ứng dụng, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam – Hà Nội. Luận văn đại học 3