Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β-lactam (TT)

A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và β-lactam có hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược. Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất... Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị vòng bé. Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF3 và nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3 và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này. Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin và azetidin có chứa nhóm CF3. 2. Đối tượng và nhiệm vụ của luận án 2.1. Đối tượng nghiên cứu của luận án Các CF3-aziridin, CF3-azetidin và -lactam 2.2. Nhiệm vụ của luận án 2.2.1. Tổng hợp và các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và lactam - 1-(4-Clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin - 1-(4-Metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 1 cis-1-Tosyl-2-tosyloxymetyl-3-(triflometyl)aziridin 1-(3-Metoxibenzyl)-2-triflometylazetidin 1-(4-Metoxibenzyl)-2-triflometylazetidin 1-Benzyl-2-triflometylazetidin 1-(4-Metylbenzyl)-2-triflometylazetidin cis-1-Benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-phenoxi-β-lactam cis-1-Benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam cis-1-Benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam cis-1-Benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam cis-1-(3-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam cis-1-(3-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam cis-1-(4-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-metoxiphenoxi)-βlactam 2.2.2. Nghiên cứu khả năng phản ứng các hợp chất CF3-aziridin - Nghiên cứu mở vòng cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3(triflometyl)aziridin bằng các tác nhân mononucleophin (oxi nucleophin và lưu huỳnh nucleophin) và các tác nhân dinucleophin. + Các tác nhân mononucleophin gồm: phenol, 3-metylphenol, 4-allyl2-metoxiphenol, naphth-1-ol, benzenthiol và 2-metylbenzenthiol. + Các tác nhân dinucleophin gồm: benzen-1,2-diol; 3,5-di-tertbutylbenzen-1,2-diol; 2-aminophenol, benzen-1,2-dithiol, 2aminobenzenthiol, 2-mecaptophenol, 2-amino-4-clobenzenthiol. 2.2.3 Nghiên cứu khả năng phản ứng của hợp chất CF3-azetidin - Nghiên cứu mở vòng 1-(4-metylbenzyl)-2-triflometylazetidin bằng tác nhân ankyl halogen 3. Những đóng góp mới của luận án Luận án đã tổng hợp được 40 hợp chất mới có cấu trúc lý thú. Đã đưa ra phương pháp mới tổng hợp các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin với hiệu suất và độ chọn lọc cao từ các hợp chất imin chứa nhóm CF3. Các nhóm thế có hiệu ứng đẩy điện tử đã được sử dụng rất hiệu quả điều khiển tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất cis-β-lactam với độ chọn lọc d.e. ~98%. Đã phát hiện khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất CF3-aziridin bằng các tác nhân O-nucleophin và S-nucleophin tạo thành các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc lý thú. Các O-nucleophin (hard nucleophin) tham gia phản ứng mở vòng (phản ứng với hard electrophin) trong khi các S- 2 nucleophin (soft nucleophin) tham gia phản ứng thế SN1 với nhóm OTs (soft electrophin). Đã chứng minh ảnh hưởng lớn của nhóm thế CF3 đến mật độ điện tử trong vòng dẫn đến sự thay đổi cơ bản cơ chế mở vòng nhờ các kết quả thực nghiệm và tính toán lý thuyết. Luận án đã đưa ra phương pháp mới, lý thú tổng hợp các CF3azetidin bằng phản ứng mở vòng CF3-aziridin sử dụng tác nhân mono oxinucleophin, mở ra hướng mới hiệu quả tổng hợp nhiều hợp chất CF3azetidin. Lần đầu tiên đã chứng minh có sự khác biệt quan trọng của phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin và 2-CH3-azetidin bằng tác nhân ankyl halogenua. Nucleophin halogenua tham gia phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin tại C-4 tạo thành dẫn xuất halogen bậc 1 trong khi phản ứng với 2-CH3-azetidin tạo thành dẫn xuất halogen bậc 2 do nucleophin Cl- tấn công ở C-2. 4. Bố cục của luận án Luận án có 132 trang bao gồm: Mở đầu: 1 trang Chương 1: Tổng quan 23 trang. Chương 2: Thực nghiệm 46 trang Chương 3: Kết quả và thảo luận 48 trang. Kết luận: 2 trang. Phần tài liệu tham khảo có 76 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luận án, được cập nhật dến năm 2013. Phần phụ lục gồm 87 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp được. 5. Phương pháp nghiên cứu Các chất được tổng hợp theo các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại đã biết, có cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể. Sản phẩm phản ứng được làm sạch bằng phương pháp sắc kí cột và kết tinh lại. Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ như: IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, 19F-NMR, MS và X-ray phân tử. B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN Chương 1. TỔNG QUAN Tổng quan gồm 23 trang, tổng kết tài liệu về tình hình nghiên cứu 3 tổng hợp và mở vòng các hợp chất vòng bé aziridin, azetidin và β-lactam của các tác giả trong và ngoài nước. Chương 2. THỰC NGHIỆM Thực nghiệm gồm 46 trang, trình bày chi tiết về các phương pháp nghiên cứu, quy trình tổng hợp, tinh chế, các tính chất vật lý của các sản phẩm nhận được như: điểm chảy, hình thái, màu sắc, hiệu suất phản ứng và dữ liệu chi tiết các phổ MS, IR, 1HNMR, 13C NMR, 19F NMR, HSQC và HMBC. 1. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp và mở vòng các dãy hợp chất aziridin: • Tổng hợp các hợp chất 2-CF3-aziridin • Tổng hợp hợp chất 3-CF3-aziridin. • Nghiên cứu khả năng phản ứng của hợp chất 3-CF3-aziridin 2. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp và mở vòng các hợp chất CF3-azetidin. 3. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất βlactam. Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp 1-ankyl-2-(triflometyl)aziridin Các hợp chất vòng bé của nitơ có chứa nhóm triflometyl như 2(triflometyl)aziridin không chỉ chờ đợi có hoạt tính sinh học lý thú mà còn là những synthon quan trọng cho tổng hợp các hợp chất dị vòng mới; do các triflometylaziridin có sức căng vòng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng mở vòng bởi các tác nhân nucleophin. Vì vậy, nghiên cứu tổng hợp và khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất triflometylaziridin là hướng nghiên cứu mới, rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Các dẫn xuất mới 2-(triflometyl)aziridin được tổng hợp từ việc tổng hợp N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-ankyl amin 187a-b nhờ quá trình ngưng tụ 1,1,1-trifloaxeton (186) với ankyl amin tương ứng theo tỷ lệ 1:3 trong dietyl ete và xúc tác tittan(IV) clorua, sau đó imin 187a-b được α-clo hóa bằng N-closucxinimit (NCS) trong xiclohexan và phản ứng được đun hồi lưu trong thời gian 3 giờ. Tiếp theo, N-(1-clometyl-2,2,2trifloetyliden)-ankyl amin 188a-b được khử bằng natri borohydrua (tỷ lệ 1:4) trong metanol và phản ứng được đun hồi lưu tạo thành β-cloamin 189a-b với hiệu suất 54-58% (sơ đồ 3.1). 4 Sơ đồ 3.1. Quy trình chung tổng hợp 1-ankyl-2-triflometylaziridin Cấu trúc của các sản phẩm 190 được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại như IR, MS và NMR. Phổ 1H NMR của hợp chất 190a xuất hiện tín hiệu của proton đặc trưng của nhóm CHCF3 vòng aziridin ở δH 1,65 ppm; tín hiệu multiplet trong khoảng 2,09-2,17 (2H, m) được gán cho nhóm CH2 vòng aziridin, hai tín hiệu doublet tại 3,46 ppm (1H, d, J = 13,8 Hz) và 3,53 ppm (1H, d, J = 13,8 Hz) được gán cho nhóm CH2 liên kết với nhân thơm và tín hiệu ở 7,25-7,32 ppm (4H, m) là tín hiệu của 4H nhân benzen thế 1,4. Trên phổ 19F-NMR xuất hiện tín hiệu doublet tại δF 70,93 ppm (3F, d, J = 5,3 Hz) được gán cho nhóm CF3 liên kết với CH. Các dữ liệu phổ thu được khẳng định cấu trúc của 190a là 1-(4-clobenzyl)2-(triflometyl)aziridin. Như vậy, lần đầu tiên các aziridin 190a,b được nghiên cứu tổng hợp một cách thuận lợi với hiệu suất cao (78-80%) từ nguyên liệu dễ kiếm, rẻ là 1,1,1-trifloaxeton bốn bước phản ứng. Đây là kết quả lý thú cho phép tổng hợp nhiều hợp chất aziridin có các nhóm thế khác nhau làm nguyên liệu trong tổng hợp hữu cơ. 3.2. Tổng hợp cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin Như đã trình bày ở trên, các aziridin chứa nhóm thế CF3 có nhiều hoạt tính quý nên các hợp chất này được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Chúng tôi đã tổng hợp triflometylditosylaziridin 197 qua sáu bước, được trình bày trong sơ đồ 3.2. Trifloaxetandehit hemiaxetal 191 phản ứng ngưng tụ với benzyl amin 192a trong dung môi toluen và được đun hồi lưu 48h tạo thành imin 193 với hiệu suất 60%. Tiếp theo, imin 193 phản ứng với etyl diazoaxetat trong dung môi dietyl ete, xúc tác Lewis BF3.Et2O ở -78 oC trong 4 giờ [75], nhận được sản phẩm aziridin 194, hiệu suất phản ứng 94%. Cấu trúc của sản phẩm được nghiên cứu bằng các phương pháp phổ. 5 Sơ đồ 3.2: Quy trình tổng hợp ditosyl aziridin197 Phổ 1H NMR của hợp chất 194 có các tín hiệu cộng hưởng tại H 1,27 ppm (3H, t, J=7,1 Hz, CH3) và H 4,23 ppm (2H, dq, J=14,9; 7,1 Hz, CH2) đặc trưng cho nhóm metyl và metylen trong nhóm thế COOC2H5. Các tín hiệu đặc trưng cho nhóm thế benzyl tại δH 3,78 ppm (2H, s, CH2C6H5) và 7,28-7,41 ppm (5H, m, C6H5). Ngoài ra trong phổ 1H NMR của hợp chất 194 xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng proton đặc trưng của hợp chất aziridin tại H 2,43 ppm (1H, dq, CHCF3) với hằng số tương tác J = 6,6 Hz; 5,5 Hz và tín hiệu tại H 2,56 ppm (1H, d, CHCOOC2H5) với hằng số tương tác J = 6,6 Hz. Từ dữ liệu phổ 1H NMR khẳng định cấu trúc của sản phẩm là cis-aziridin 194 phù hợp với kết quả của tài liệu [75]. Cấu trúc cis-aziridin 194 được khẳng định lại trong phổ 19F NMR xuất hiện tín hiệu doublet tại -67,3 ppm với J=5,7 Hz đặc trưng cho CF3 gắn kết với CH. Cơ chế phản ứng tạo thành N-benzyl-2-(triflometyl)aziridin 194 từ Nbenzylimin 193 với etyl diazoaxetat được nêu trong sơ đồ 3.3: Sơ đồ 3.3: Cơ chế hình thành hợp chất aziridin 194 Khử hóa nhóm este của aziridin 194 bằng tác nhân khử LiAlH4 trong dung môi THF ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ, nhận được sản phẩm cis-1benzyl-3-hydroxylmetyl-(2-triflometyl)aziridin 195 [76]. Trên phổ 1H NMR của hợp chất 195 ngoài các tín hiệu proton của nhóm benzyl, CHCF3 6 và CHCHCF3 còn xuất hiện tín hiệu proton của nhóm hydroxymetyl tại H 3,73 ppm (2H, dt, J=6,6; 16 Hz, CH2OH). Tương tự trong phổ 19F NMR xuất hiện tín hiệu CF3 tại -64,5ppm (d, J=5,4 Hz) khẳng định cấu trúc của 195. Hợp chất 195 được khử nhóm benzyl bằng H2 trên xúc tác Pd(OH)2/C 20% trong dung môi CH2Cl2, trong khoảng 24h ở nhiệt độ phòng tạo thành sản phẩm cis-3-hydroxymetyl-2-(triflometyl)aziridin 196. Trên phổ 1H NMR của chất 196 xuất hiện tín hiệu proton của nhóm metylen tại H 3,74 ppm (2H, dt, J=6,6; 16 Hz, CH2OH) và hai tín hiệu proton H-2 và H-3 đặc trưng của dẫn xuất aziridin tại H 2,62 ppm (1H, dq, J=6,6; 5,4 Hz, CHCH2OH) và 2,78 ppm (1H, dq, J=6,6; 5,4 Hz, CHCF3). Phổ 19F NMR xuất hiện tín hiệu CF3 tại -65,3 ppm (d, J=5,7 Hz). Tiếp theo, aziridin 196 phản ứng với 2 đương lượng TsCl trong môi trường kiềm Et3N và xúc tác DMAP. Phản ứng được duy trì ở nhiệt độ phòng trong thời gian 2h, sau đó đun hồi lưu 3h nhận được sản phẩm triflometylditosylaziridin 197 với hiệu suất 47%. Trên phổ 1H NMR của chất 197 xuất hiện tín hiệu H 2,45 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhóm CH3 của tosyl liên kết với nitơ, H 2,47 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhóm CH3 của tosyl liên kết với oxi. Ngoài ra, các tín hiệu của hai nhân thơm thế 1,4 của hai vòng tosyl ở 7,34 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz) và tín hiệu của hai hidro trong vòng aziridin ở 4,07-4,19 ppm. Trong phổ 19F NMR xuất hiện tín hiệu CF3 tại -65,81 ppm (d, J=6,6 Hz). Các dữ liệu phổ cho phép khẳng định sản phẩm 197 là cis-triflometylditosylaziridin. Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp lập thể bốn hợp chất 3-CF3-aziridin từ nguyên liệu đầu đơn giản, trong đó ba hợp chất 195, 196 và 197 là các hợp chất mới. 3.3. Mở vòng ditosyl-3-(triflometyl)aziridin 197 bằng tác nhân mononucleophin Aziridin là hợp chất vòng ba chứa nitơ, có sức căng vòng lớn nên dễ dàng tham gia phản ứng mở vòng bằng các tác nhân nucleophin tạo thành các hợp chất dị vòng mới. Mặt khác, do gắn nhóm CF3 có khả năng hút điện tử mạnh làm thay đổi tính chất hóa học của aziridin như làm tăng tính electronphin của cacbon trong vòng aziridin. Với mục tiêu nghiên cứu tính chất hóa học của aziridin chứa nhóm CF3 và tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú, chúng tôi nghiên cứu phản ứng mở vòng của cis-1tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl) aziridin 197 với các tác nhân mở vòng là O-nucleophin và S-nucleophin. 7 3.3.1 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân O-nucleophin Chúng tôi đã nghiên cứu phản ứng mở vòng hợp chất ditosyl aziridin 197 bằng các tác nhân O-nucleophin như: phenol, 3-metylphenol, 4-allyl2-metoxiphenol, naphth-1-ol tạo thành các hợp chất 198a-d (sơ đồ 3.4) Sơ đồ 3.4: Sơ đồ chung mở vòng 3-CF3-aziridin bằng tác nhân Onucleophin Sau đây là kết quả xác định cấu trúc phổ của hợp chất 198a đại diện cho dãy: Phổ 1H-NMR của chất 198a (hình 3.1) có các tín hiệu đặc trưng của hidro nhân benzen thế 1,4 tại 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-2’, H-6’); 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-5’) và các tín hiệu của nhân thơm của nhóm phenoxi ở 7,26-7,29 (2H, m, H-3’’, H-5’’), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz, H-4’’’); 6,75 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-2’’, H-6’’). Ngoài ra, trên phổ còn xuất hiện các tín hiệu của các hidro trong vòng azetidin ở 5,06-5,11 (1H, q, H-3), 4,80-4,83 (1H, m, H-2), 4,44-4,48 (1H, q, H-4a) và 4,09-4,12 (1H, q, H4b). Tín hiệu singlet ở 2,46 ppm đặc trưng proton nhóm CH3 của vòng tosyl. 13 Hình 3.1: Phổ 1H NMR của hợp chất 198a Trên phổ C NMR của hợp chất 198a (hình 3.2) thể hiện các tín hiệu nhân thơm của tosyl ở 144,8 (C-1’); 134,2 (C-4’); 129,9 (C-2’, C-6’); 128 ppm (C-3’, C-5’); tín hiệu nhân thơm của nhóm phenoxi ở 156,4 (C-1”); 8 129,8 (C-5”); 123,3 (C-4”); 115,0 (C-2”); 111,6 (C-6”); tín hiệu của cacbon vòng azetidin tại 65,4 (C-3); 64,6 (C-2, q, 33 Hz), tín hiệu tại 123,0 (q, J = 285,8 Hz) là của cacbon nhóm CF3, 57,2 của cacbon C-4; tín hiệu của nhóm CH3 tosyl ở 21,7 ppm. Phổ 19F-NMR xuất hiện tín hiệu CF3 tại 71,24 ppm (3F, d, J = 7,9 Hz). Kết hợp các phương pháp phổ khác như IR, MS và HRMS cho phép khẳng định 198a là cis-2-CF3-azetidin. Hình 3.2: Phổ 13C NMR của hợp chất 198a Sự hình thành sản phẩm 198a được giải thích như sau: do vòng aziridin có nhóm thế CF3 hút điện tử mạnh làm tăng tính electronphin của cacbon trong vòng aziridin. Vì thế trung tâm nucleophin của phenol có thể tấn công vào cacbon ở nhóm CH2OTs của 197 theo hướng a hoặc tấn công vào vị trí C-2 của vòng aziridin theo hướng b hoặc tấn công vào C-3 của vòng aziridin theo hướng c để hình thành các sản phẩm tương ứng (sơ đồ 3.6). Khi tác nhân nucleophin tấn công vào vị trí C-2 (theo hướng b) tạo thành sản phẩm mở vòng trung gian TS1, khi tác nhân nucleophin tấn công vào C-3 (theo hướng c) tạo thành sản phẩm trung gian TS2 và khi oxi nucleophin tấn công theo hướng a tạo thành sản phẩm 198a'. Tuy nhiên, sản phẩm mở vòng hợp chất ditosyl 197 rất lý thú tạo thành azetidin 198. Như vậy, phản ứng mở vòng chỉ xảy ra khi có tấn công của phenol theo hướng b tạo thành sản phẩm 198a. Các sản phẩm 198a' và 198a'’ đều không thu được, điều này khẳng định phản ứng không xảy ra theo hướng a và c. Kết quả này khẳng định vai trò quan trọng của nhóm CF3 quyết định hướng mở vòng của aziridin 197. 9 Sơ đồ 3.5: Cơ chế mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng phenol Như vậy, phản ứng mở vòng 3-CF3-aziridin 197 bằng tác nhân Onucleophin tạo thành sản phẩm azetidin mới (198a-d) là kết quả rất lý thú. 3.3.2 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân S-nucleophin Mở vòng aziridin 197 bằng O-nucleophin tạo thành sản phẩm aziridin 198a-d có cấu trúc lý thú. Với mục tiêu nghiên cứu quy luật mở vòng và tìm kiếm các hợp chất có cấu trúc mới, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu mở vòng aziridin 197 bằng tác nhân S-nucleophin với các tỉ lệ khác nhau. Tuy nhiên, phản ứng thế xảy ra trước, sau đó phản ứng mở vòng xảy ra tạo thành các sản phẩm hoàn toàn khác so với phản ứng bằng tác nhân O-nucleophin (sơ đồ 3.7). Sơ đồ 3.6. Quy trình chung mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân S-nucleophin Cấu trúc của các sản phẩm được chứng minh bằng các phương pháp phổ. Sau đây là phân tích cấu trúc của hợp chất 199a làm đại diện. Phổ 1H NMR của hợp chất 199a xuất hiện các tín hiệu H (ppm) 2,44 (3H, s) là tín hiệu của 3H nhóm OCH3; 3,1-3,13 (2H,m) được gán cho tín hiệu của nhóm CH2; 3,16-3,32 (1H, m) là tín hiệu H của CH-CH2; 3,29 (1H, dq, J = 6,1, 6,1 Hz) được gán cho tín hiệu H của CHCF3 và tín hiệu của các 9H nhân thơm ở 7,21-7,36 (7H, m) và 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz). Phổ 13C NMR của hợp chất 199a xuất hiện c (ppm) 21,7 là tín hiệu của cacbon nhóm CH3; 31,1 là tín hiệu của cacbon nhóm CH-CH2; 41,1 (q, J = 41,2 Hz) là 10 tín hiệu của cacbon nhóm CH-CF3; 42,5 tín hiệu nhóm CH2; 122,8 (q, J = 231,9 Hz) tín hiệu nhóm CF3 và tín hiệu của các nguyên tử cacbon nhân thơm ở 127,2 (CH), 128,3 (2xCH), 129,2 (2xCH), 129,9 (2xCH), 130,4 (2xCH), 133,2 (C), 134,0 (C), 145,6 ppm (C). Trên phổ 19F NMR xuất hiện tín hiệu CF3 tại δ -65,18 ppm (3F, d, J = 6,6 Hz). Các dữ liệu phổ cho phép khẳng định 199a là cis-2-phenylthiometyl-1-tosyl-3(triflometyl)aziridin. đây: Hình 3.3: Phổ 1H NMR của hợp chất 199a Cơ chế hình thành các sản phẩm được giải thích trong sơ đồ 3.8 dưới Sơ đồ 3.7: Cơ chế mở vòng ditosyl 197 bằng tác nhân S-nucleophin Tác nhân S-nucleophin có ba khả năng tấn công như O-nucleophin, tuy nhiên sản phẩm nhận được chỉ có hợp chất 199, do đó, tác nhân S11 nucleophin tấn công theo con đường a, nghĩa là tác nhân S-nucleophin thế ở vị trí CH2OTs. Khi tăng ArSH lên 2,1 đương lượng, đầu tiên phản ứng thế xảy ra tạo thành 199 sau đó tác nhân S-nucleophin còn dư tấn công mở vòng ở vị trí C-2 của vòng aziridin. Cơ chế phản ứng mở vòng ditosyl 197 bằng các tác nhân Snucleophin có sự chọn lọc vị trí như trên được giải thích thêm nhờ tính toán bằng phần mềm hyperchem 8.04. Sử dụng phương pháp tính toán bán kinh nghiệm AM1 (một trong những phương pháp được coi là chính xác nhất) của phần mềm hyperchem tính toán mật độ điện tử trong vòng aziridin và vị trí cacbon của nhóm CH2 liên kết với OTs của ditosyl 197 và hợp chất CH3-aziridin 197’, chúng tôi thu được kết quả như sau: Hình 3.4: Mật độ điện tích của CH3-aziridin 197’ và CF3-aziridin 197 Hợp chất CH3-aziridin 197’ có điện tích tại vị trí C-2 và C-3 trong vòng aziridin đều có các giá trị dương, do đó tác nhân nucleophin có thể tấn công vào cả hai vị trí này để mở vòng, tạo hỗn hợp sản phẩm. Kết quả nghiên cứu mở vòng aziridin 197’ bằng tác nhân cacbon-nucleophin của Baldwin và cộng sự [58] phù hợp với tính toán này (sơ đồ 3.8) Sơ đồ 3.8: Phản ứng mở vòng aziridin 197’ Hợp chất CF3-aziridin 197 có điện tích tại C-3 của vòng azirindin âm và điện tích tại vị trí C-2 của vòng aziridin dương, do đó tác nhân nucleophin chỉ có thể tấn công vào vị trí C-2 của vòng. Kết quả này phù hợp với các dữ kiện thực nghiệm thu được. Giải thích sự khác nhau khi tấn công vào vòng aziridin 197 của hai tác nhân nucleophin ArS- và ArO-, chúng tôi dựa vào lí thuyết tương tác của nucleophin và electrophin là tương tác “hard-hard” và “soft-soft” chiếm ưu thế [59]. Nghĩa là các “hard nucleophin” tấn công vào các “hard 12 electronphin” và các “soft nucleophin” tấn công vào các “soft nucleophin”. Do nguyên tử oxi có độ âm điện lớn hơn lưu huỳnh, vì thế O-nucleophin (ArO-) sẽ là “hard nucleophin” và S-nucleophin (ArS-) là “soft nucleophin” [60]. Vị trí C-2 trong vòng aziridin do ảnh hưởng của nhóm thế CF3 ở vị trí C-3 của vòng nên có điện tích dương lớn hơn cacbon của nhóm CH2 liên kết với OTs, vì vậy vị trí C-2 là “hard electronphin” và cacbon của nhóm CH2Ots là “soft electronphin”. Vì thế, “hard nucleophin” ArO- tấn công vào “hard electronphin” C-2 của vòng aziridin, trong khi các “soft nucleophin” ArS- tấn công vào “soft electronphin” CH2OTs. Để chứng minh khả năng chọn lọc vị trí của các tác nhân nucleophin ở trên, chúng tôi tiếp tục thực hiện phản ứng mở vòng aziridin 197 với các tác nhân khác dinucleophin có chứa oxi và lưu huỳnh nucleophin. 3.4. Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin Tiếp tục các nghiên cứu mở vòng CF3-aziridin, chúng tôi nghiên cứu phản ứng mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin có chứa O-nucleophin (benzen-1,2-diol, 3,5-di-tert-butylbenzen-1,2-diol, 2aminophenol) và S-nucleophin (benzen-1,2-dithiol, 2-aminobenzenthiol, 2mecaptobenzenthiol, 2-amino-4-clobenzenthiol) (sơ đồ 3. 9) để nghiên cứu sâu hơn cơ chế mở vòng hợp chất này. SH OH XH Ts R21,1 S H H N X CF3 2 ng l îng R R1 R3 R1 Ts N S R2 H2N R1 R3 TS17 H H N O CF3 S S 202a, 80% OTs 197 2 Ts N H H N CF3 S N H Ts 202b, 76% O R3 CF3 201a, X= O, R1=R2=H (79%) 201b, X = O, R1=R2= t-Bu (55%) 201c, X= NH, R1=R2=H (71%) Ts XH 3 R TS16 O O CF3 201b(55%) Ts H N H H N O CF3 H H N 201c (71%) S O CF3 202c R1 O R Ts H H N X OTs 2 H H N R2 R3 ng l îng K2CO3 axeton, 4- 12h F3C O R1 ng l îng R 201a (79%) Ts 1,1 1 CF3 H H N R3 Ts N Ts F3C Ts R3 ng l îng K2CO3 F3C axeton, 4 h 2 202a, X = S, 80% 202b, X = NH, 76% 202c, X = O, 202d, X= NH XH Ts H H N CF3 S N H Cl 202d Sơ đồ 3.9: Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin Cấu trúc của các sản phẩm đã được chứng mình đầy đủ bằng các phương pháp phổ. Phổ đại diện của sản phẩm mở vòng bằng dinucleophin 13 có chứa O-nucleophin là hợp chất 201a.Trên phổ 1H NMR của hợp chất 201a xuất hiện tín hiệu δH ppm ở 2,44 (3H,s) là tín hiệu của 3H nhóm OCH3; 4,06 (1H, dd, J = 11,6, 9,4 Hz) là tín hiệu của H nhóm CH, 4,17 (1H, dq, J = 8,0, 8,0 Hz) là tín hiệu của H nhóm CHCF3, 4,29 (1H, dd, J = 11,6, 2,2 Hz) và 4,51 (1H, d, J = 9,2 Hz) là tín hiệu của 2H nhóm CH2 và 5,46 (1H, d, J = 9,7 Hz) là tín hiệu của H nhóm NH, tín hiệu của các 4H vòng benzen ở 6,86-6,88 (2H, m) và 6,89-6,90 (2H, m), tín hiệu của H nhân thơm tosyl ở 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz) và 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz). Trên phổ 13C NMR xuất hiện tín hiệu của cacbon nhóm CH3 ở 21,6 ppm, tín hiệu của cacbon nhóm CHCF3 ở 54,6 (q, J(C,F) = 30,7 Hz), tín hiệu của cacbon nhóm CH2 ở 65,2 ppm, tín hiệu của cacbon nhóm CH ở 69,1, các tín hiệu của 4 cacbon nhóm CH nhân benzen ở 117,4 (CH), 117,4 (CH), 121,9 (CH) và 122,5 (CH), tín hiệu của cacbon nhóm CF3 ở 123,6 (q, J(C,F) = 283,2 Hz), tín hiệu của 4 cacbon nhân thơm nhóm tosyl ở 127,0 (2xCH), 129,8 (2xCH) và tín hiệu của các cacbon bậc bốn ở 137,4 (C); 142,1(C); 142,7 (C) và 144,2 (C) ppm. Các sản phẩm mở vòng ditosyl aziridin 197 tiếp theo bằng các tác nhân dinucleophin chứa oxi nucleophin và lưu huỳnh nucleophin khác khẳng định cơ chế mở vòng ditosyl aziridin 197: tác nhân S-nucleophin tấn công vào vị trí CH2 của nhóm CH2OTs qua phản ứng thế SN1, trong khi tác nhân O-nucleophin tấn công vào vị trí C-2 của aziridin mở vòng theo cơ chế SN2. Kết quả mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin cho thấy nguyên tắc tương tác “hard – hard”, “soft-soft” giữa nucleophin và eletronphin đã được khẳng định. Trường hợp mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin chứa hai trung tâm nucleophin là oxi và nitơ, trung tâm O-nucleophin tấn công vào vị trí C-2 của vòng aziridin trước sau đó trung tâm N-nucleophin tấn công vào vị trí CH2 của nhóm CH2OTs. Do oxi có độ âm điện cao hơn nitơ (3,44 > 3,04) nên Onucleophin là “hard” nucleophin trong khi N-nucleophin là “soft” nucleophin. Như vậy, “Hard” nucleophin (O-nucleophin) tấn công vào “hard” electronphin (C-2), “soft” nucleophin (N-nucleophin) tấn công vào “soft” electronphin (CH2OTs) nên sản phẩm mở là 201c. Tương tự, mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin chứa hai trung tâm O-nucleophin và S-nucleophin, trường hợp này trung tâm O-nucleophin là “hard” nucleophin trong khi trung tâm S-nucleophin là “soft”, do oxi có độ âm điện lớn hơn lưu huỳnh (3,44 > 2,54) và nguyên tắc “hard-hard”, “soft-soft” vẫn được giữ nguyên nên sản phẩm mở vòng thu được là 202c. 14 Trường hợp mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin chứa hai trung tâm N-nucleophin và S-nucleophin, trung tâm N-nucleophin là “hard” nucleophin trong khi trung tâm S-nucleophin là “soft”, do nitơ có độ âm điện lớn hơn lưu huỳnh (3,04 > 2,54) nên sản phẩm mở vòng thu được là 202b và 202d. Như vậy, nghiên cứu phản ứng mở vòng ditosyltrifloaziridin bằng các tác nhân mononucleophin và dinucleophin, chúng tôi đã tổng hợp thành công nhiều hợp chất dị vòng mới có cấu trúc lý thú. Mặt khác, chúng tôi đã tìm ra qui luật mở vòng trifloaziridin với khả năng chọn lọc vị trí đặc trưng của tác nhân S-nucleophin và O-nucleophin. 3.5 Tổng hợp và mở vòng azetidin Các hợp chất azetidin đã được nghiên cứu tổng hợp từ lâu, nhưng azetidin có gắn với nhóm CF3 rất ít được quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là phản ứng mở vòng chọn lọc các hợp chất azetidin khi có chứa nhóm CF3 trong phân tử. Vai trò của việc gắn thêm nhóm CF3 vào các hợp chất dị vòng đã được nhắc đến ở phần tổng hợp trifloaziridin trước. Trong phần này, chúng tôi trình bày phương pháp mới để tổng hợp các azetidin có chứa nhóm CF3 ở vị trí α và nghiên cứu quy luật mở vòng các hợp chất này. 3.5.1 Tổng hợp azetidin Hợp chất 1-(3-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)azetidin 207a được tổng hợp qua bốn bước (sơ đồ 3.10). Đầu tiên enamin 204a được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ của etyl-4,4,4-trifloroaxetoaxetat 203 với 3metoxibenzyl amin trong axit axetic. Sơ đồ 3.10: Quy trình chung tổng hợp 1-ankyl-2-(triflometyl)azetidin Cấu trúc của sản phẩm được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại. Trên phổ 1H NMR (hình 3.6) của 204a có tín hiệu đặc trưng của 15 nhóm etyl ở δH ppm: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz, CH3CH2) và 4,14 (2H, q, CH2CH3), tín hiệu của nhóm OCH3 ở 3,80 (3H, s), tín hiệu của H nhóm CH2NH- ở 4,44 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH2), tín hiệu của H nhóm CH ở 5,17 (1H, s), tín hiệu của H nhóm NH ở 8,44 (1H, s) và tín hiệu của H nhân thơm ở 6,83 (2H, d, J = 6.5 Hz, H-3’ và H-6’), 6,88 (1H, d, J=7,5 Hz, H7’), 7,27 (1H, dd, J=1,5, 7,5 Hz, H-5’). Từ phân tích phổ trên khẳng định cấu trúc của 204a. Cơ chế hình thành sản phẩm 204a được thể hiện như sơ đồ 3.11. Sơ đồ 3.11: Cơ chế phản ứng ngưng tụ etyl-4,4,4-trifloaxetoaxetat Tiếp theo, enamin 204a được khử bằng 10 đương lượng NaBH4 trong THF/EtOH tạo thành 3-(3-metoxibenzyl)amino-4,4,4-triflorobutan1-ol 205a. Phổ 1H NMR (hình 3.6) của hợp chất 205a xuất hiện các tín hiệu tín hiệu của hai nhóm metylen multiple tại 1,82-2,04 (2H, m) và 3,873,93 ppm (2H, m). Điều này khẳng định nhóm axetat và nối đôi liên hợp đã được khử. Phổ 13C NMR xuất hiện đầy đủ tín hiệu của 12 nguyên tử cacbon, trong đó tín hiệu tại 55,22 ppm đặc trưng cho nhóm OCH3, tín hiệu nhân thơm ở 113,19 (C7’); 113,90 (C5’); 120,68 (C3’); 129,72 (C4’); 140,26 (C2’); 159,92 (C6’) và tín hiệu quaterlet ở 125,44 ppm có hằng số J = 284 Hz đặc trưng cho nhóm CF3. Những dữ liệu phổ cho phép khẳng định cấu trúc của sản phẩm 205a. Hình 3.5: Phổ 1H NMR của hợp chất 204a 16 Hình 3.6: Phổ 1H NMR của hợp chất 205a Hợp chất γ-aminoancol 205a được clo hóa bằng tác nhân thionyl clorua trong dung môi diclometan tạo thành sản phẩm N-(3metoxibenzyl)-1,1,1-triflorobutan-2-amin 206a. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất 206a (hình 3.7) xuất hiện các tín hiệu tương tự như phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất 205a. Tuy nhiên, trên phổ IR của hợp chất 206a không xuất hiện tín hiệu của nhóm OH và phổ khối lượng xuất hiện mảnh ion giả phân tử [M+H]+ 282,09 tương ứng với công thức C12H16ClF3NO. Phổ HRMS, tính toán cho phân tử C12H15ClF3NO là 282,0873 [M+H]+, tìm thấy trên phổ mảnh m/z là 282,0903. Những dữ liệu này cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 206a. Hình 3.7: Phổ 1H NMR của hợp chất 206a γ-Cloamin 206a được vòng hóa khi có mặt tác nhân kiềm mạnh LiHMDS trong dung môi THF tạo thành 1-(3-metoxibenzyl)-217 (triflometyl)azetidin 207a với hiệu suất 72%. Cấu trúc của hợp chất 207a được chứng minh bằng các phương pháp phổ. Phổ 1H NMR xuất hiện tín hiệu của H hai nhóm CH2 của vòng azetidin tại δ 2,06-2,20 (1H, m, H-3a) và 2,25-2,37 (1H, 2m, H-3b); tín hiệu tại 2,94 (1H, q, J = 8,1 Hz) được gán cho H-4a, tín hiệu 3,29−3,34 (1H, m) được gán cho H-4b, tín hiệu của H nhóm CHCF3 cộng hưởng tại 3,59−3,71 (1H, m), tín hiệu của H nhóm CH2-N tại 3,49 (1H, d, J = 13,2 Hz) và 3,88 (H, d, J = 13,2 Hz), tín hiệu của 3H nhóm OMe tại 3,81 (3H, s) và tín hiệu của các H nhân thơm ở 6,79−6,87 (2H, m) và 7,20−7,32 (2H, m). Phổ 13C NMR xuất hiện các tín hiệu của cacbon nhóm CH2 trong vòng aziridin ở δ (ppm) 17,4 (d, J = 2,3 Hz, CH2), 50,2 (CH2); tín hiệu của cacbon nhóm OMe tại 55,2, tín hiệu cacbon nhóm CHCF3 ở 63,2 (q, J = 32,3 Hz), tín hiệu của cacbon nhóm CF3 tại 125,2 (q, J = 278,1 Hz). Ngoài ra còn có các tín hiệu của nhóm CH2 liên kết với nhân benzen ở 61,7 ppm và các tín hiệu của các nguyên tử cacbon vòng thơm ở 112,8 (CH), 114,3 (CH), 121,1 (CH), 129,4 (CH), 138,5 (C) và 158,9 ppm (C). Từ phân tích phổ trên khẳng định cấu trúc của sản phẩm 207a, cơ chế của phản ứng vòng hóa được thể hiện trong sơ đồ 3.12. Sơ đồ 3.12: Cơ chế vòng hóa γ-cloamin Do hiệu ứng hút điện tử mạnh của nhóm CF3 ở vị trí α đã làm giảm tính nuleophin của nguyên tử nitơ nên tác nhân kiềm mạnh LiHMDS được sử dụng rất hiệu quả để vòng hóa nội phân tử các γ-cloamin. Từ thành công tổng hợp 207a chúng tôi đã tổng hợp được CF3-azetidin 207b-d với hiệu suất cao. Như vậy, chúng tôi đã tìm được phương pháp thuận lợi và hiệu quả để tổng hợp các hợp chất mới CF3-azetidin. Cấu trúc của các sản phẩm được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại. 3.5.2. Mở vòng 1-(4-metylbenzyl)-2-(triflometyl)azetidin Các hợp chất azetidin có sức căng vòng lớn nên dễ dàng được mở vòng bằng các tác nhân nucleophin tạo thành các hợp chất có cấu trúc lý thú. Các hợp chất azetidin thông thường đã được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu mở vòng, tuy nhiên các hợp chất CF3-azetidin chưa được quan tâm nghiên cứu. Mặt khác, do có gắn nhóm CF3 hút điện tử mạnh nên các CF3-azetidin làm thay đổi phân bố mật độ điện tử trong vòng azetidin 18 nên nghiên cứu mở vòng các CF3-azetidin sẽ cho kết quả lý thú. Do đó chúng tôi nghiên cứu mở vòng các CF3-azetidin 207. Azetidin 207d được mở vòng bằng một đương lượng của benzyl iodua trong thời gian một ngày ở áp suất cao tại 100oC tạo thành γ-iodoamin 209 với hiệu suất 72% (sơ đồ 3.13). Phản ứng mở vòng chọn lọc tại vị trí C-4 của hợp chất trung gian 208 do vai trò điều khiển của nhóm CF3 có hiệu ứng hút điện tử tạo thành γ-iodoamin 209. Sơ đồ 3.13: Phản ứng mở vòng 1-(4-metylbenzyl)-2(triflometyl)azetidin Như vậy, nhóm CF3 ở vị trí α của vòng azetidin đóng vai trò rất quan trọng điều khiển mở vòng azetidin chọn lọc. So sánh phản ứng mở vòng của 1-benzyl-2-metylazetidin bằng tác nhân benzyl bromua [61] tạo thành ankyl halogen 211 (sơ đồ 3.14), phản ứng chạy qua bước tạo chất trung gian 210, sau đó mở vòng trung gian 210 tại vị trí C-2 nhờ quá trình nhiệt động học [62] trong khi 207d mở vòng qua trạng thái trung gian 208 tại C4 do ảnh hưởng của nhóm hút điện tử mạnh CF3. Sơ đồ 3.14: Mở vòng azetidin 207e Theo cơ chế được trình bày trong sơ đồ 3.31, rõ ràng sự thay thế nhóm triflometyl bằng nhóm metyl, phản ứng mở vòng azetidin chọn lọc tại vị trí C-2. Nói cách khác, việc gắn thêm nhóm hút điện tử mạnh như triflometyl đã làm giảm phản ứng của các tác nhân nucleophin tại C-2 của azetidin. Tóm lại, các dẫn xuất azetidin có gắn nhóm thế triflometyl tại vị trí α đã được chúng tôi tổng hợp qua bốn bước phản ứng từ nguyên liệu đầu 19 etyl 4,4,4-trifloaxetoaxetat. Các hợp chất này đã được nghiên cứu mở vòng chọn lọc tại vị trí C-4 qua trạng thái trung gian muối azetidinium bằng tác nhân nucleophin halogen nucleophin. 3.6 Tổng hợp β-lactam Các hợp chất β-lactam đã được biết đến từ lâu và là lớp chất có hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm [63], làm giảm cholesterol [64]. Ngoài ra các hợp chất β-lactam còn là các synthon [65] tổng hợp các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin [66]. Các chất vòng bé dễ dàng được mở vòng hoặc chuyển vị tạo thành các hợp chất chứa nitơ, các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học. Vì thế, nghiên cứu tổng hợp các chất β-lactam rất được các nhà hóa học quan tâm nghiên cứu. Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp β-lactam như phương pháp Staudinger [67], phương pháp Kinugasa [68],… Tổng hợp chọn lọc lập thể các β-lactam là vấn đề đặc biệt lý thú nên có nhiều nghiên cứu được công bố trong những năm gần đây. Ví dụ, phương pháp tổng hợp lập thể βlactam bằng cách sử dụng các xúc tác phức của các kim loại chuyển tiếp [69-70]. Năm 2011, có một số công trình nghiên cứu đã phát hiện vai trò của hiệu ứng điện tử của các tác nhân phản ứng điều khiển độ chọn lọc của tổng hợp lập thể các hợp chất β-lactam [71]. Dựa trên ý tưởng này, chúng tôi lựa chọn các tác nhân phản ứng có nhóm thế phenoxi giàu điện tử để tổng hợp lập thể một số hợp chất β-lactam. Mặt khác, các chất β-lactam có chứa nhóm phenoxi dễ dàng được loại bỏ nhận được các hợp chất có nhóm hydroxy tự do làm nguyên liệu để tổng hợp β-lactam mới có cấu trúc lý thú, đây là hướng nghiên cứu mới và rất có ý nghĩa khoa học. Các hợp chất β-lactam được tổng hợp theo phản ứng cộng [2+2] của Staudinger khi cho các dẫn xuất xeten, được tổng hợp insitu khi cho clorua axit phản ứng với Et3N, phản ứng với các dẫn xuất imin tương ứng (sơ đồ 3.33). Bước đầu tiên của quá trình tổng hợp β-lactam là tổng hợp các dẫn xuất clorua phenoxi axetic theo sơ đồ 3.15. Sơ đồ 3.15: Quy trình tổng hợp chung các dẫn xuất clorua phenoxi axit axetic Phenol 212a phản ứng với este 2-brom metyl axetat trong dung môi DMF có mặt của tác nhân kiềm Na2CO3 tại nhiệt độ 140oC trong thời gian 20