Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2 amino 4h pyran 3 carbonitril

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐỖ SƠN HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3CARBONITRIL LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI−2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐỖ SƠN HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3CARBONITRIL Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 62440114 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG CÁN BỘ HƯỚNG DẪN GS. TSKH. Ngô Thị Thuận GS. TS. Nguyễn Đình Thành HÀ NỘI-2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu trình bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kì một công trình nào khác. Tác giả Đỗ Sơn Hải i LỜI CẢM ƠN Những dòng đầu tiên của quyển luận án này, em xin được dành những lời cảm ơn sâu sắc, sự cảm phục và kính trọng gửi đến GS.TS Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuân lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học, các Thầy, các Cô trong bộ môn Hóa Hữu cơ nói riêng và các Thầy, Cô trong khoa Hóa học nói chung đã quan tâm giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA, lãnh đạo P4-H57 cùng toàn thể cán bộ P4-H57 đã luôn động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận án nàỵ Cuối cùng tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến gia đình, người thân và bạn bè đã luân sát cánh, động viên tôi những lúc tôi khó khăn để tôi có thể phấn đấu trong học tập, trong công việc cũng như trong cuộc sống. Hà Nội, ngày 25 tháng 7 năm 2018 Đỗ Sơn Hải ii MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU ...................................................................................................................10 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................12 1.1. TỔNG QUAN VỀ PYRAN ............................................................................12 1.1.1. Giới thiệu chung về pyran ........................................................................12 1.1.2. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của các dẫn xuất pyran ..........................13 1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-pyran ................................................15 1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-pyran ....................................................................16 1.2. TỔNG QUAN VỀ CHROMENE ...................................................................19 1.2.1. Cấu trúc của chromene .............................................................................19 1.2.2. Hoạt tính sinh học của các chromene .......................................................20 1.2.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromene .........................................23 1.2.4. Tổng hợp 2-amino-4H-chromene .............................................................25 1.3. GIỚI THIỆU VỀ CHẤT LỎNG ION .............................................................30 1.3.1. Giới thiệu chung .......................................................................................30 1.3.2. Cấu trúc của chất lỏng ion ........................................................................31 1.3.3. Ứng dụng của chất lỏng ion ......................................................................31 1.4. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK ........................................................32 1.4.1. Giới thiệu chung .......................................................................................32 1.4.2. Phản ứng click của azide và 1-alkyne.......................................................33 CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM...................35 2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................35 2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ ..................................................................35 2.1.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết .......................................35 2.1.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ...............................................................35 2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học ......................................................................37 2.2. THỰC NGHIỆM ............................................................................................39 2.2.1. Tổng hợp propargyl acetoacetate ..............................................................41 1 2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide.....................41 2.2.3. Tổng hợp các hệ chất xúc tác đồng...........................................................42 2.2.4. Tổng hợp một số chất lỏng ion .................................................................44 2.2.5. Tổng hợp các hợp chất propargyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ...............45 2.2.6. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyran và Dglucose ................................................................................................................47 2.2.7. Tổng hợp các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế .......50 2.2.8. Tổng hợp các hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế52 2.2.9. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-chromene và D-glucose ............................................................................................................54 2.2.10. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế .....................55 2.2.11. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-(dichloromethyl)-4H-pyrano[2,3d]pyrimidine-6-carboxylate thế ..........................................................................57 2.2.12. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate thế........................................................................................................................58 2.2.13. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6carboxylate thế ....................................................................................................59 2.2.14. Tổng hợp các hợp chất ethyl 3-propargyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine6-carboxylate thế ................................................................................................60 2.2.15. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyrano[2,3d]pyrimidine và D-glucose ..................................................................................61 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................63 3.1. TỔNG HỢP PROPARGYL ACETOACETATE .............................................63 3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE....................................................................................................................64 3.3. TỔNG HỢP CÁC HỆ CHẤT XÚC TÁC ĐỒNG ..........................................65 3.3.1. Chất xúc tác Cu(0) và CuNPS trên Montmorillonite K10 .......................65 3.3.2. Chất xúc tác Cu@MOF-5 .........................................................................67 3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION.....................................................68 3.5. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PROPARGYL 4H-PYRAN CARBOXYLATE THẾ .........................................................................................69 2 3.5.1. Phổ IR .......................................................................................................70 3.5.2. Phổ NMR ..................................................................................................71 3.5.3. Phổ ESI-MS ..............................................................................................76 3.5.4. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X ................................................................77 3.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4HPYRAN VÀ D-GLUCOSE ....................................................................................77 3.6.1. Khảo sát sử dụng chất xúc tác đồng cho phản ứng click ..........................77 3.6.2. Phổ IR .......................................................................................................79 3.6.3. Phổ NMR ..................................................................................................80 3.6.4. Phổ MS .....................................................................................................86 3.7. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMENE-3CARBONITRILE THẾ .........................................................................................87 3.7.1. Phổ IR .......................................................................................................88 3.7.2. Phổ NMR ..................................................................................................89 3.8. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMENE-3CARBONITRILE THẾ .........................................................................................92 3.8.1. Phổ IR .......................................................................................................93 3.8.2. Phổ NMR ..................................................................................................94 3.8.3. Phổ MS .....................................................................................................98 3.8.4. Cấu trúc đơn tinh thể nhiễu xạ tia X .........................................................99 3.9. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4HCHROMENE VÀ D-GLUCOSE ...........................................................................99 3.9.1. Phổ IR .....................................................................................................100 3.9.2 Phổ NMR .................................................................................................101 3.9.3 Phổ MS ....................................................................................................108 3.10. TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ETHYL 4H-PYRAN-3CARBOXYLATE THẾ ....................................................................................... 110 3.10.1. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ................... 110 3.10.2. Tổng hợp các hợp chất 2-(dichloromethyl)-ethyl 4H-pyrano[2,3d]pyrimidine-6-carboxylate thế ........................................................................ 115 3.10.3. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate 3 thế......................................................................................................................120 3.10.4. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6carboxylate thế ..................................................................................................125 3.11. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-PROPARGYL-4H-PYRANO[2,3d]PYRIMIDINE THẾ ..........................................................................................129 3.11.1. Phổ IR ...................................................................................................129 3.11.2. Phổ NMR ..............................................................................................131 3.11.3 Phổ MS ..................................................................................................133 3.11.4. Phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể ............................................................134 3.12. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H-PYRANO[2,3-d]PYRIMIDINE VÀ D-GLUCOSE ......................................135 3.12.1. Phổ IR ...................................................................................................136 3.12.2. Phổ NMR ..............................................................................................137 3.12.3 Phổ MS ..................................................................................................141 3.13. HOẠT TÍNH SINH HỌC ...........................................................................142 3.13.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 7a,c-h,j,m ....................................142 3.13.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m ............................143 3.13.3. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 20a,c,f,i,k ....................................143 3.10.4. Hoạt tính chống oxy hóa của các dãy chất 1H-1,2,3-triazole ...............144 KẾT LUẬN .............................................................................................................146 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ........................147 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ......................................................................................................148 TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................150 4 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN η (%) Hiệu suất phản ứng Ac2O Anhydride acetic 13 13 C NMR C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) 1 H NMR 1 H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) COSY 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H) DCM Dichloromethane DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hoá DPPH N,N-Diphenylpicrylhydrazyl Đnc Điểm nóng chảy HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence spectroscopy (Phổ tương tác xa dị hạt nhân 1H−13C) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence spectroscopy (Phổ tương tác gần dị hạt nhân 1H−13C) ESI Electrospray Ionization (Sự ion hoá bằng phun mù điện) IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS Mass Spectrometer (Phổ khối lượng) TLC Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng) 5 DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN Trang Bảng 2.1. Tổng hợp các hợp chất 5a-k,m .................................................................46 Bảng 2.2. Tổng hợp các hợp chất 7a,c-h,j,m.............................................................50 Bảng 2.3. Tổng hợp các hợp chất 9a-c,e-m...............................................................51 Bảng 2.4. Tổng hợp các hợp chất 10a,c,e-m .............................................................53 Bảng 2.5. Tổng hợp các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m.....................................................54 Bảng 2.6. Tổng hợp các hợp chất 14a-d,f-l ...............................................................56 Bảng 2.7. Tổng hợp các hợp chất 15a,c,f,i ................................................................57 Bảng 2.8. Tổng hợp các hợp chất 16b,d,h,m.............................................................58 Bảng 2.9. Tổng hợp các hợp chất 18a,c,f,i,k .............................................................59 Bảng 2.10. Tổng hợp các hợp chất 19a,c,f,i,k ...........................................................60 Bảng 2.11. Tổng hợp các hợp chất 20a,c,f,i,k ...........................................................62 Bảng 3.1. Hiệu suất tổng hợp một số chất lỏng ion ..................................................69 Bảng 3.2 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 5a-k,m ........................................70 Bảng 3.3 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 5a-l...................................72 Bảng 3.4 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 5a-l .................................72 Bảng 3.5. Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của chất 5b...........................75 Bảng 3.6 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 5a-k,m ...............................76 Bảng 3.7. Kết quả khảo sát chất xúc tác cho việc tổng hợp hợp chất 7a ..................78 Bảng 3.8 (trích). Số liệu phổ hồng ngoại của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ..............79 Bảng 3.9 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ..................81 Bảng 3.10 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ...............82 Bảng 3.11. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 7d .............................................................................................85 Bảng 3.12 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m .................86 Bảng 3.13 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 9a-c,e-m ...................................88 Bảng 3.14 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của hợp chất 9a-c,e-m ...............................90 Bảng 3.15 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 9a-c,e-m........................91 6 Bảng 3.16 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 10a,c,e-m .................................94 Bảng 3.17 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 10a,c,e-m .......................95 Bảng 3.18 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 10a,c,e-m ......................96 Bảng 3.19 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 10a,c,e-m ........................98 Bảng 3.20 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m .......................101 Bảng 3.21 (trích). Số liệu phổ1H NMR của các hợp chất a,c,e-g,i-k,m .................102 Bảng 3.22 (trích). Số liệu phổ13C NMR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m.............103 Bảng 3.23. Các tương tác gần trong phổ HSQC và tương tác xa trong phổ HMBC của chất 11a .............................................................................................................105 Bảng 3.24 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m ..............109 Bảng 3.25. Kết quả khảo sát chất xúc tác đối với tổng hợp hợp chất 14c .............. 110 Bảng 3.26 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 14a-d,f-l ................................. 111 Bảng 3.27 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 14a-d,f-l ....................... 113 Bảng 3.28 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 14a-d,f-l ...................... 114 Bảng 3.29. Số liệu phổ IR của các hợp chất 15a,c,f,i ............................................. 116 Bảng 3.30 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 15a,c,f,i ........................ 117 Bảng 3.31 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 15a,c,f,i....................... 118 Bảng 3.32. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 15c ......................................................................................... 118 Bảng 3.33. Số liệu phổ MS-ESI của các hợp chất 15a,c,f,i .................................... 119 Bảng 3.34. Số liệu phổ IR của các hợp chất 16b,d,h,m ..........................................121 Bảng 3.35 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 16b,d,h,m.....................122 Bảng 3.36 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 16b,d,h,m ...................123 Bảng 3.37. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 16b .........................................................................................123 Bảng 3.38. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 16b,d,h,m .................................124 Bảng 3.39. Số liệu phổ IR của các hợp chất 18a,c,f,i,k ..........................................126 Bảng 3.40 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k .....................127 Bảng 3.41 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k ....................128 Bảng 3.42. Số liệu phổ IR của các hợp chất 19a,c,f,i,k ..........................................130 7 Bảng 3.43 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k .....................131 Bảng 3.44 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k ....................132 Bảng 3.45. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 19a,c,f,i,k .................................134 Bảng 3.46. Số liệu phổ IR của các hợp chất 20a,c,f,i,k. .........................................136 Bảng 3.47 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k .....................137 Bảng 3.48 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k ....................138 Bảng 3.49. Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của hợp chất 20a..............140 Bảng 3.50. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 20a,c,f,i,k .................................141 Bảng 3.51.Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 7a,c-h,j,m .................142 Bảng 3.52. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 11a,c,e-g,i-k,m ........143 Bảng 3.53. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất 20a,c,f,i,k .........144 Bảng 3.54. Kết quả thăm dò hoạt tính quét gốc tự do DPPH của các hợp chất 1H1,2,3-triazole ...........................................................................................................144 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN Trang Hình 1.1. Công thức cấu tạo của các pyran. .............................................................12 Hình 1.2. Một số khung cấu trúc của benzopyran. ...................................................20 Hình 1.3. Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazoli. ..........................................31 Sơ đồ 2.1. Các phản ứng được sử dụng trong luận án. .............................................40 Hình 3.1. Phổ IR (ở dạng chất lỏng tinh khiết) của propargyl acetoacetate. ...........63 Hình 3.2. Cấu trúc đơn tinh thể tia X của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide. .........................................................................................................................64 Hình 3.3. Phổ IR (KBr) của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-K10CuNPs). ...................................................................................65 Hình 3.4. Giản đồ XRD của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp phụ Cu nano (m-K10CuNPs). ...................................................................................65 Hình 3.5. Ảnh TEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10. ..................66 Hình 3.6. Ảnh SEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10....................66 8 Hình 3.7. Phổ IR (KBr) của Cu@MOF-5 ................................................................67 Hình 3.8. Giản đồ XRD của Cu@MOF-5. ...............................................................67 Hình 3.15. Cấu trúc của hợp chất 5i tính toán bằng phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. ...................................................................................................................................77 Hình 3.30. Cấu trúc của hợp chất 10h theo phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. ..........99 Hình 3.46. Cấu trúc của hợp chất 15c tính toán bằng phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. ........................................................................................................................120 Hình 3.53. Cấu trúc của hợp chất 16b tính toán bằng phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. ........................................................................................................................125 Hình 3.59. Cấu trúc của hợp chất 19a tính toán bằng phép đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. ....................................................................................................................135 9 MỞ ĐẦU 4H-Pyran và 4H-benzopyran (4H-chromene) là một trong các dị vòng quan trọng, được các nhà khoa học dành sự quan tâm nhiều vì những hoạt tính sinh học đáng chú ý của chúng [38], như hoạt tính kháng khuẩn [1, 39], chống viêm [5, 52], chống ung thư [3, 71], chống oxy hoá [71], gây độc tế bào [49], chống HIV [14, 83], chống sốt rét [49],… Hơn thế nữa, các hợp chất chứa vòng 4H-pyran là cơ sở hình thành cho một số loại thuốc đang được sử dụng trong điều trị các bệnh khác nhau, chẳng hạn như tăng huyết áp, hen suyễn, thiếu máu cục bộ và tiểu đường không tự chủ [51]. Các phương pháp tổng hợp các hợp chất có chứa các hợp phần 2-amino-4H-pyran và 4H-chromene được các nhà tổng hợp hoá học hữu cơ lưu tâm phát triển. Trong những năm gần đây, việc kết nối (lai hoá, hybrid) các vòng dị vòng khác nhau, bằng các kĩ thuật tổng hợp, được chứng minh là một chiến lược đầy hứa hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới có hoạt tính sinh học [34]. Trong số các phản ứng để thực hiện việc lai hoá này, phản ứng click là một phương pháp thuận tiện [34]. Quá trình hoá học click này, tạo ra các liên kết carbon-dị tố-carbon, có thể xảy ra trong môi trường nước, với sự có mặt của chất xúc tác Cu(I) [34, 80]. Mặt khác, các dị vòng 1H-1,2,3-triazole có nhiều hoạt tính sinh học hữu ích, vì vậy chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà hoá học trong và ngoài nước [10, 18, 39, 80, 89]. Có nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng 1H1,2,3-triazole có khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt, đặc biệt khả năng chống nấm bội nhiễm, căn bệnh khá phổ biến ở những nước có khí hậu nóng ẩm như Việt Nam [10, 35, 39]. Việc kết nối carbohydrate nói chung, và monosaccharide nói riêng, cũng có thể đem lại các hoạt tính sinh học đáng chú ý, do đặc trưng có cực của cấu trúc này, giúp cho việc thâm nhập dễ dàng của hoạt chất qua màng tế bào, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp không có cực [2, 12, 62, 79]. Nhằm góp phần vào các nghiên cứu này, trong bản luận án về đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4H-pyran-3-carbonitril”, chúng tôi đã thực hiện việc tổng hợp các dị vòng 4H-pyran và 4H-chromene [26, 33, 42] có chứa các nhóm 2amino và 3-cyano, đồng thời nghiên cứu các phản ứng chuyển hoá của chúng với một 10 số tác nhân, nhằm gắn các nhóm chức có khả năng tham gia hoá học click, như nhóm azido, nhóm propargyl vào phân tử [10, 34] để tạo ra các hợp chất lai hoá giữa dị vòng 1,2,3-1H-triazole, 4H-pyran và 4H-chromene với D-glucose [79]. 11 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ PYRAN 1.1.1. Giới thiệu chung về pyran Pyran là hợp chất dị vòng không no 6 cạnh bao gồm năm nguyên tử carbon, một nguyên tử oxy và hai liên kết đôi. Thuật ngữ pyran cũng thường được dùng cho các vòng no tương tự. Tên IUPAC là tetrahydropyran (hay oxane). Các dẫn xuất pyran đại diện cho một bộ phận quan trọng của các hợp chất có một phổ rộng về hoạt tính sinh học, như kháng virus [78], chống ung thư [3], sốt rét [49], kháng bệnh lao và các tác nhân chống viêm [5, 52], kháng khuẩn [1, 36, 39, 40], v.v…. Có hai pyran đồng phân, khác nhau về vị trí của các liên kết đôi (Hình 1.1): ở 2H-pyran, carbon no ở vị trí 2, trong khi đó, ở 4H-pyran, carbon no nằm ở vị trí 4. CN O O 2H-Pyran O 4H-Pyran NH2 2-amino-4H-pyran-3-carbonitrile Hình 1.1. Công thức cấu tạo của các pyran. Các 2H-pyran chỉ được biết ở dạng các dẫn xuất thế của nó [41, 47, 63, 71]. Các 4H-pyran là đơn vị cấu trúc của nhiều hợp chất thiên nhiên [78]. Nhiều hợp chất của chúng được báo cáo có nhiều hoạt tính dược lí như chống dị ứng, chống ung thư và kháng khuẩn, đặc biệt là các 2-amino-4H-pyran-3-carbonitrile [72, 78]. Hợp chất 4H-pyran lần đầu tiên được cô lập vào năm 1962 và mô tả bằng phản ứng nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-pyran. Nó không bền trong không khí và tự oxi hóa khử thành dihydropyran và ion pyryli [57]. không khí o tC O OAc O O + + O Phản ứng của acetyl acetone với ethylene glycol để tạo thành 2-methyl-2acetoneyl-1,3-dioxolane, được tổng hợp theo sơ đồ sau [48]. 12 O (COOEt)2 O + H + O O HO O OH O - H2O O CH3OH O 0.5 N HCl O COOMe NaOCH3 O O O COOMe nhiÖt ®é phßng O O Ph2O O COOH 230-2450C O 1.1.2. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của các dẫn xuất pyran Vì 4H-pyran là một trong các khung dị vòng quan trọng, cấu thành một loạt các hợp chất thiên nhiên và các hợp chất có giá trị khác [2]. Hiện nay, dẫn xuất 4Hpyran đang được quan tâm đáng kể do các hoạt tính sinh học và dược lí của nó, chẳng hạn, hoạt tính kháng vi sinh vật [33, 51, 69], chống ung thư [3], v.v... Dẫn xuất 4H-pyran cũng có tiềm năng đối kháng calci có cấu trúc tương tự như hoạt tính sinh học 1,4-dihidropyridine. Một số dẫn xuất 2-amino-4H-pyran được sử dụng làm vật liệu quang hoạt, bột màu và khả năng phân hủy sinh học hóa chất nông nghiệp. Chẳng hạn, cả ethyl 2-amino-[N-[6(4-methylphenyl)-4-(4-chlorophenyl)-4H-pyran-2yl]−N-[(1E)-4-(dimethylaminophenylmethylene]-amin]-3-carboxylate (1) và 4-(4chlorophenyl)-2-{[E-(2,4)-dichlorophenyl)-methylidene]-amino}-6-(4-methyl-phenyl)4H-pyran-3-carbonitrile (2) đều thể hiện hoạt tính kháng nấm tốt đối với Candida albicans khi so sánh với chất chuẩn fluconazol [58]. Cl O Cl O N N N Cl O Cl N O 2 1 Các hợp chất kiểu (R)-rugulacton, (6R)-((4R)-hydroxy-6-phenyl-hex-2-enyl)5,6-dihydro-pyran-2-one và đồng phân lập thể 4S của có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm với Pseudomonas aeroginosa và Klebsiella pneumonia. Hợp chất 4amino-5-(5-chloro-2-phenyl-1H-indole-3-yl)-7-(4-chlorophenyl)-1H-pyrano[2,313 d]pyrimidine-2(5H)-one (3) thể hiện hoạt tính đầy hứa hẹn trong việc loại bỏ gốc tự do, khả năng chống oxi hóa trong việc khử phức sắt và khả năng tạo càng trong phức kim loại [1, 69, 70]. H N Cl NH2 N O Cl N H O 3 2-Amino-4-(4-chlorophenyl)-6-((-6a,8a-dimethyl-4-oxo-dodecahydro-1Hnaphtho[2ʹ,1ʹ:4,5]indeno[1,2-d]thiazol-10-yl)amino)-4H-pyran-3,5-dicarbonitrile (4) và 2-((-6a,8a-dimethyl-4-oxo-dodecahydro-1H-naphtho[2ʹ,1ʹ:4,5]indeno[1,2- d]thiazol-10-yl)amino)-6-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-4H-pyran-3,5dicarbonitrile (5) thể hiện hoạt tính chống viêm loét mạnh và khi thử nghiệm độc tính trên ấu trùng tôm thì không có độc tính [52]. NH2 NH2 NH N S H H O CN H 4 S H NC H O Cl O 6 CN NC 5 OCH3 NH2 NC O N CH3 O H NH2 NC NH N O CF3 CF3 NO 2 7 Hợp chất (E)-2-amino-4-(3-nitrophenyl)-8-(4-trifluoromethyl) benzylidene5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (6) và (E)-2-amino-6-methyl-4(naphthalen-2-yl)-8-(4-trifluromethyl)benzylidene)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile (7) thể hiện hoạt tính ức chế sinh trưởng đáng kể đối với các dòng tế bào ung thư ở người như ung thư đại trực tràng (HCT116), ung thư cổ tử cung (HeLa) và ung thư phổi [14]. 14 1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-pyran Các 4H-pyran là dị vòng không no, không thơm (số electron π bằng 3), nên chúng có đầy đủ tính chất của một dị vòng không no. 1.1.3.1. Tính chất base 2-Amino-4H-pyran phản ứng với acid tạo thành muối [36, 40]. 1.1.3.2. Phản ứng acyl hóa Khi cho 2-amino-4H-pyran có nhóm amino bậc một hoặc bậc hai thì có khả năng phản ứng với các tác nhân acyl hóa như (CH3CO)2O, R-CO-X... tạo thành hợp chất amide [36, 40, 42]. 1.1.3.3. Phản ứng với acid nitrous Việc phản ứng với acid nitrous dẫn đến việc chuyển đổi nhóm amino thành nhóm carbonyl thông qua muối diazoni [36, 40]: 1.1.3.4. Phản ứng Friedlander Phản ứng giữa 2-amino-3-cyano-4H-pyran A với hợp chất cycloalkanone B khi sử dụng chất xúc tác AlCl3 trong 1,2-dichloroethan ở điều kiện hồi lưu dẫn đến hợp chất C với hiệu suất ~63% [48]. 15 1.1.3.5. Phản ứng tạo hợp chất pyridine Việc đun nóng 2-amino-4H-pyran với acid acetic khi có mặt của ammoni acetate trong 4 giờ sẽ chuyển hoá nó thành các hợp chất của pyridine [36, 40]. 1.1.3.6. Phản ứng tạo hợp chất pyrimidine Phản ứng giữa 2-amino-3-cyano-4H-pyran với chloroacetyl chloride trong 15 giờ sẽ thu được các pyrimidine [36, 40]. 1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-pyran 1.1.4.1. Giới thiệu về phản ứng đa thành phần Phản ứng nhiều thành phần (multi-component reaction, MCR) có thể được phân loại là một phản ứng đơn giản, trong đó ba hay nhiều thành phần kết hợp lại với nhau trong một hệ phản ứng duy nhất của một quá trình (one-pot operation) gồm nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm cuối cùng chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu [16, 43, 47]. Phản ứng này do Strecker tìm ra đầu tiên vào năm 1850, thông qua việc tổng hợp các amino acid, bằng cách hỗn hợp aldehyde, hydro cyanide và ammonia theo một phương pháp đơn giản dẫn đến một loạt các amino acid. Với hơn 150 năm lịch sử và phát triển, gần đây, MCR được nghiên cứu và phát triển sâu hơn, một phần là do sự dễ dàng của phản ứng để tạo ra một loạt các hợp chất đa dạng về các nhóm chức hữu ích, đặc biệt là các dị vòng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ [16]. 16