Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN -------- NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN -------- NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. TS. Nguyễn Đình Thành Hà Nội – 2012 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học MỤC LỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ........................................................................................v DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ vi DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ .................................................................... vii MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN ...........................................................................................3 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE............................................................................. 3 1.1.1. Cấu trúc sydnone .......................................................................................... 3 1.1.2. Tính chất của sydnone .................................................................................. 5 1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone .......................................................... 10 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT ....................................... 11 1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat .......................................................... 11 1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ....... 12 1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ........ 14 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID ....................................................... 16 1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid ........................................................................ 16 1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid .................................................................. 18 1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON...................................................... 19 1.5. SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE ................ 20 Chƣơng 2. THỰC NGHIỆM ....................................................................................24 -i- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học 2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE .................... 25 2.1.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ............................................................... 25 2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ....................................................... 36 2.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZIDE ........................................................................................... 40 2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-galatopyranosyl bromide ............................ 40 2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl isothiocyanat ................... 41 2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid ............. 41 2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ...................... 42 2.3.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) ............................................................. 43 2.3.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) ............................................................. 43 2.3.3. Tổng hợp 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) ............................................................. 43 2.3.4. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) ............................................................. 43 2.3.5. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) ............................................................. 44 2.3.6. Tổng hợp 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) ..................................................... 44 2.3.7. Tổng hợp 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) ........................................................ 44 Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................45 - ii - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học 3.1. VỀ TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE............................................ 45 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng ..... 45 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine ................................................... 46 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone........................................................ 48 3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng ............. 50 3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT .................................................................................................... 51 3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID ............................................................................................. 52 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON ..................... 54 3.4.1. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế ...................................................................................... 54 3.4.2. Dữ kiện phổ của 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................... 55 3.5. THĂM DÕ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYL-SYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON . 66 3.5.1. Chuẩn bị mẫu.............................................................................................. 66 3.5.2. Phương pháp tiến hành .............................................................................. 66 3.5.3. Nhận xét ...................................................................................................... 66 3.5.4. Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch ........................................... 68 KẾT LUẬN ...............................................................................................................72 TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................73 Tiếng Việt .................................................................................................................... 73 - iii - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Tiếng Anh .................................................................................................................... 73 PHỤ LỤC ..................................................................................................................78 - iv - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) COSY DMF DMSO DMSO-d6 1 H NMR HMBC HRMS HSQC IR MS  Phổ tƣơng quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) Dimethyl fomamid Dimethyl sulfoxide Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) 13 Phổ tƣơng tác xa Coherence) C-1H (Hetherronuclear Multiple Bond Phổ khối lƣợng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) Phổ tƣơng tác gần Correlation) 13 C-1H (Hetherronuclear Single Quantum Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) Phổ khối lƣợng (Mass Spectrometry) Độ chuyển dịch hóa học -v- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h ................45 Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h ................47 Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h ................49 Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h ................50 Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h ........................55 Bảng 3.6: Các băng sóng hấp thụ phổ IR 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ......................................................................56 Bảng 3.7 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ...............60 Bảng 3.8 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .............63 Bảng 3.9: Tƣơng tác HMBC (1H – 13C xa) của hợp chất 3-(4-methylphenyl)4formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon ..................65 Bảng 3.10: Kết quả thử hoạt tính chống oxi hóa DPPH ...........................................68 Bảng 3.11 : Các thông số hóa lý và thông số không gian .........................................70 - vi - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone. ...............................................3 Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone......................................................4 Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2b. ......................................................................46 Hình 3.2. Phổ IR của các hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (3b). .....................48 Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4b. ............................................................................49 Hình 3.4. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat……………………………………………………………………….52 Hình 3.5. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid. ........53 Hình 3.6. Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid…………………………………………………………………...53 Hình 3.9. Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .................................................................59 Hình 3.10. Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .............................................................59 Hình 3.11. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .............................................................60 - vii - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học MỞ ĐẦU Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con ngƣời đƣợc cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất lƣợng cuộc sống đã đƣợc cải thiện rõ rêt. Có đƣợc nhƣ vậy, một phần chính là nhờ sự phát triển của hóa học, đặc biệt là hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dƣợc học làm thuốc chữa trị các căn bện hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng và sức khỏe của con ngƣời, vật nuôi. Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, nhƣ khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thƣ, chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét . Các hợp chất thiosemicarbazon đƣợc ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác nhƣ tinh thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang electron. Ngoài ra, các hợp chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại để tạo ra nhiều hợp chất có những hoạt tính sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất thiosemicarbazon ngày càng đƣợc quan tâm nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp chất, hợp phần có cấu tạo khác nhau nhằm tạo ra những hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để có thể ứng dụng đƣợc trong y học và dƣợc học. Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ đƣợc nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học nhƣ: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính sinh học của sydnone đƣợc giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thƣớc tƣơng đối nhỏ, và sự phân bố mật độ electron trong vòng là không đồng đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hƣởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó với các phân tử sinh học. -1- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Từ khi đƣợc Earl và Mackney tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone đã luôn nhận đƣợc sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đƣa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phƣơng pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pyrazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng. Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực nhƣ nƣớc, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học nhƣ acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dƣợc học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trƣởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” -2- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1. Cấu trúc sydnone Sydnone[9] là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thƣờng đƣợc gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận đƣợc sự phân tích kĩ lƣỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dƣơng và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng: O - O N O N - R O O O N + N N N O6 R R C5 O 1 C4 N2 N3 O O R O + - O N + N N R + N O R O - + N N R Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone. -3- 1 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có đƣợc từ các tính toán về obitan phân tử (hình 1.1). Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã đƣợc tính toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này đƣợc khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5) cho thấy sự biểu diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxi ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ nhƣ α-carbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhƣng nó lại không có những đặc trƣng về electron mà ngƣời ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbon bên cạnh có dạng nhƣ keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm–1 [14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl. O -0.88 O 1.52 O 1.37 1.41 1.64 N 1.64 N 1.64 O+0.03 N -0.34 N+0.73 Ph Ph 2 3 -0.71 O -0.35 O +0.21 O +0.24 +0.11 +0.19 +0.03 O +0.35 +0.08 N -0.43 N +0.57 +0.01 N-0.14 N +0.3 Ph Ph 4 5 Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone. Các công thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitro dạng imine và do đó nó đóng vai trò nhƣ một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng electron 𝜋 của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dƣơng. Ngoài -4- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học ra, họ còn cho rằng có rất ít tƣơng tác kiểu cộng hƣởng 𝜋 giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất đƣợc dự đoán ở trên là đúng. 1.1.2. Tính chất của sydnone 1.1.2.1. Độ bền của sydnone Nhiều sydnone [10, 16,17] đƣợc tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thƣờng đƣợc tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã đƣợc tận dụng nhƣ một phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: - O + O N N N NH2 2 1 Trong quá trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone đƣợc phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể: - O O + N Br N O NH N H N N R R -5- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học 1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: 1) Thế electrophil của vòng thơm 2) Depronton hóa sau đó cộng electrophil. Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. 1. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm + Acyl hóa trực tiếp - - O CH3 O + O H3C N N aceton N OH + O N O BF3, Et2O Ar Ar 1 2 Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng FriedelCrafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện đƣợc khi dùng 3,2 đƣơng lƣợng của BF3, Et2O và aceton. Ngƣời ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxocarbeni để tạo ra (2). Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện đƣợc bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid percloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) đƣợc phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với clorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế : O - O O + N N Ac2O, HClO4 hay K10 Clay, Ac2O, 110 °C R -6- - O O N N H3C + R Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học + Halogen hóa Một loạt các phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã đƣợc tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp: O - O O + O AcOH, NaOAc N N R O - XY XY= Cl2, Br2 or ICl N N R O + N N X - O - O AcOH, NaOAc ICl + + N I N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phƣơng pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt. Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa đƣợc nghiên cứu nhiều nhất của sydnone. Ngƣời ta đã chỉ ra rằng phản ứng brom hóa của vòng sydnone đƣợc ƣu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy phenyl. 2. Phản ứng lithi hóa Phản ứng lithi hóa sydnone cung cấp một phƣơng thức tiện lợi để đƣa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi phản ứng chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tƣơng đối dễ dàng và thƣờng đƣợc tiến hành với n-Butyl lithi. - - O + O O + n BuLi, -50 °C N O Li N R N N R -7- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học 3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone Một vài phƣơng pháp để loại brom khỏi sydnone đã đƣợc phát hiện. Kato và Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nƣớc, tái tạo lại đƣợc sydnone không thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ brom có thể thực hiện đƣợc bằng hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S và Na-thiocresolate. Mặc dù hiệu suất không đƣợc nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của Nphenyl sydnone 1. Một cách khác, natri borohydride có thể đƣợc dùng để loại bỏ brom. Tien đã phát triển một phƣơng pháp đƣợc tăng tốc bởi sóng siêu thanh và xúc tác bởi Zn để loại brom khỏi một loạt các sydnone: - - O + O Br O N N + O Zn power MeOH R N N R Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã đƣợc sử dụng nhƣ một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể đƣợc dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại. Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phƣơng pháp cross-coupling Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác nhau. Cả phƣơng pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao (trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện một phƣơng thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có thể phản ứng cho hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã đƣợc nối vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn ra với -8- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học hiệu suất khá. 4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone C4-carbonyl sydnone gần đây đã đƣợc Shih và cộng sự dùng để tổng hợp imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của CH3COONH4 và CH3COOH tạo ra imidazole với hiệu suất cao: O O - O O + Ar1 N N - N N NH4OAc/AcOH R1 N + Ar2 N H Ar Việc đƣa vào một amine bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm imidazole. Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyde thành clorooxim và nghiên cứu hoạt tính trong phản ứng cộng hợp-đóng vòng của nitril oxide và phản ứng thế nucleophil. 5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là phản ứng cộng đóng vòng với alkyn. Quá trình này tạo ra pyrazole qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này đƣợc công bố lần đầu vào năm 1962 bởi Huisgen, ngƣời đã chỉ ra rằng phản ứng cộng hợp-đóng vòng phù hợp với một loạt các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn cũng nhƣ là các chất có chứa nhóm chức rƣợu, acetal, acyl và ester. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole nhƣ một cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lƣỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hƣớng phản ứng. Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thƣờng đƣợc tiến hành với các alkyn -9- Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học thiếu hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết ba carbon-carbon . Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao nhƣ dienophil, dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã đƣợc tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức: N N O + CO 2Me benzen, reflux, 6h S O - N N CO 2Me CO 2Me S CO 2Me - O MeO2C + CO 2Me O N I CO 2Me N CO 2Me I benzen, reflux, 6h R N N R Alkynyl ester không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì chúng cung cấp một phƣơng pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của sản phẩm pyrazole. Thêm nữa, những cơ chất này cho phép nghiên cứu hƣớng phản ứng của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone. Loại cộng đóng vòng này gần đây đã đƣợc dùng để tổng hợp N-thế pyrazole trên bề mặt rắn. Đặc biệt, một dãy các amino acid đã đƣợc cặp vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tƣơng ứng. Phản ứng cộng loại nƣớc và cộng đóng vòng sau đó tạo ra pyrazole mà sau đó đƣợc giải phóng khỏi nhựa bởi phản ứng debenzyl hóa TFA. 1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp chỉ qua hai bƣớc từ N-thế aminoacid: O - O N H CO 2H N R1 R2 NaNO2, H2O HCl CO 2H N R1 R2 + c2O, O R2 N N R1 Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đối tốt. Trong khi đây là phƣơng pháp - 10 - Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học phổ biến nhất, một vài bƣớc phát triển và một số bƣớc tiến hành thay thế đã đƣợc giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng TFAA đã thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ yếu để tăng tốc độ đóng vòng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này đƣợc minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl sydnone thƣờng đƣợc tách ra dƣới dạng tinh thể có màu): O N H CO 2H N R1 IAN DME O CO 2H N R1 O TFAA R2 R2 R2 + N N R1 Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua một phản ứng , đó là một trong các phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH: NH CO 2H R1 DBH, NaNO2 O Ac2O, DCM, 0-5 °C - O + N N R1 Quy trình Azarifar tránh đƣợc phải tách chất trung gian nitrosamin độc hại và tận dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền. 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat Isothiocyanat [29, 31] là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có đƣợc là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen có độ âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử carbon mang điện tích dƣơng (Độ âm điện của các nguyên tử N, C và S tƣơng ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58). - 11 -