Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN -------- Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN -------- Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. TS. Nguyễn Đình Thành Hà Nội–2012 MỤC LỤC MỞ ĐẦU ........................................................................................................................................ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................................................... 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE ........................................................................................... 3 1.1.1. Cấu trúc sydnone........................................................................................................... 3 1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone ........................................................................... 10 1.2. TỔNG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin ................................................................................... 11 1.2.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin ..................................................................................... 11 1.2.2.Các phƣơng pháp tổ ng hơ ̣p 1,3,4-thiadiazin ................................................................ 21 1.2.3. Các hợp chất quan trọng và các ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin ................................. 25 1.3. TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID ...................................................................... 26 1.3.1. Tổng hợpthiosemicarbazid .......................................................................................... 26 1.3.2. Tính chất củathiosemicarbazid ................................................................................... 27 1.4. SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE .............................. 28 2.2. TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID ............................................................................... 34 2.3. TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6) ................................. 36 2.3.2. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-acetylsydnone (5) .............................................................. 45 2.3.3. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6) ................................................... 48 2.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOZOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-thiadiazin (7) .. 50 2.4.1. Tổng hợp 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (7a) ............................................................................. 51 2.4.2. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7b) ............................................................... 51 2.4.3. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(2”’methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7c) ............................................................... 52 2.4.4. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’metoxy phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7d) .............................................................. 52 2.4.5. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’clorophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7e) ................................................................... 52 2.4.6. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7f).................................................................. 53 i 3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-BROMOACETYL-3-(R-PHENYL)SYDNONE ................................ 54 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-(R-phenyl)glycine.............................................................. 54 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine ............................................. 56 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone............................................................. 56 3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone.................................................................... 58 3.1.5. Về tổng hợp 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone ..................................................... 60 3.2. VỀ TỔNG HỢP 4-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID ........................................................................................................... 62 3.3. VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGLACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN ......... 63 3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN ..................... 76 3.4. PHÂN TÍCH CẤU TRÖC CÁC HỢP CHẤT -(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4THIADIAZIN……....................................................................................................................64 3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN…………….76 KẾT LUẬN…………………………………………………… ........................................... ....... 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………………….79 PHỤ LỤC……………………………………………………...........................…….....................83 ii MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các 1,3,4-thiadiazincó nhiề u hoạt tính sinh học hƣ̃u ić h, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dƣợc học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trƣởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ đƣợc nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học nhƣ: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính sinh học của sydnone đƣợc giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thƣớc tƣơng đối nhỏ, và sự phân bố mật độ electron trong vòng là không đồng đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hƣởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó với các phân tử sinh học. Từ khi đƣợcEarl và Mackney tổng hợp vào năm 1935, sydnone đã luôn nhận đƣợc sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đƣa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phƣơng pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng. Với hy vọng rằng, một hợp chấtthiadiazin có chứa cả hai hợp phần sydnone vàthiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chấtthiadiazin,luận văn Thạc sĩvới đề tài là “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một 1 số 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” gồm các nhiệm vụ chính nhƣ sau: + Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone đi từ các anilin thế qua các hơ ̣p chấ t N-(R-phenyl)glycine và N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine tƣơng ứng. + Chuyển hoá hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone thành dẫn xuất 4bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone tƣơng ứng. + Tổng hợp các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin. + Nghiên cứu cấu trúc phổ của các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin. + Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất thiadiazin đã tổng hợp đƣợc. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1. Cấu trúc sydnone Sydnone là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thƣờng đƣợc gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận đƣợc sự phân tích kĩ lƣỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dƣơng và một nguyên tử oxy enolat ngoại vòng: O - O N O N - R O O O N + N N N O6 R R C5 O 1 C4 N2 N3 O O R O + - O N + N N R + N O R O - + 1 N N R Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có đƣợc từ các tính toán về obitan phân tử (Hình 1.1). Dạng mô tảcấu tạo thành ở 2 thể hiện bậc liên kết đã đƣợc tính toán, cho thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng. Điều này đƣợc khẳng định bởi 3 điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy sự biểu diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxy ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ nhƣ α-carbon(C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolat nhƣng nó lại không có những đặc trƣng về electron mà ngƣời ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C 4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbonbên cạnh có dạng nhƣ keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm–1 điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl. O -0.88 O 1.52 O 1.37 1.41 1.64 N 1.64 N 1.64 O+0.03 N -0.34 N+0.73 Ph Ph 2 3 -0.71 O -0.35 O +0.21 O +0.24 +0.11 +0.19 +0.03 O +0.35 +0.08 N -0.43 N +0.57 +0.01 N-0.14 N +0.3 Ph Ph 4 5 Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone. Các công thức cấu tạo thành từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitrogen dạng imine và do đó nó đóng vai trò nhƣ một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng electron 𝜋 của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dƣơng. Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tƣơng tác kiểu cộng hƣởng 𝜋 giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất đƣợc dự đoán ở trên là đúng 1.1.2. Tính chất của sydnone 4 1.1.2.1. Độ bền của sydnone Nhiều sydnone đƣợc tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thƣờng đƣợc tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã đƣợc tận dụng nhƣ một phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: H2N N N N N NH2 Trong quá trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone đƣợc phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4-bromosydnonetạo thànhglycineamid với hiệu suất đáng kể: O + O O N Br N NH N H N N R R 1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: + Thế electrophil của vòng thơm + Depronton hóa sau đó cộng electrophil. Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. 5 1. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm + Acyl hóa trực tiếp O - O + N N OH O CH3 H3C - O + N aceton N O BF3, Et2O Ar Ar Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện đƣợc khi dùng 3,2 đƣơng lƣợng của BF 3, Et2O và aceton. Ngƣời ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxCarbeni để tạo thành (2). Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện đƣợc bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid (4-(tetra-O-cloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) đƣợc phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với clorosulfonyl isocyanattạo thành sydnone một lần thế : O - O O + N N Ac2O, HClO4 or K10 Clay, Ac2O, 110 °C R - O O + N N H3C R + Halogen hóa Một loạt các phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã đƣợc tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp: 6 O - O O + O AcOH, NaOAc N N R O - O + N N N R - O N X XY XY= Cl2, Br2 or ICl + - O AcOH, NaOAc N I ICl + N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phƣơng pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng bromohóa là phản ứng halogen hóa đƣợc nghiên cứu nhiều nhất của sydnone.Ngƣời ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromohóa của vòng sydnone đƣợc ƣu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl. 2. Phản ứng lithi hóa Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phƣơng thức tiện lợi để đƣa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tƣơng đối dễ dàng và thƣờng đƣợc tiến hành với N-butyl lithi. - - O + O O + n BuLi, -50 °C N O Li N R N N R 3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone Một vài phƣơng pháp để loại Br khỏi sydnone đã đƣợc phát hiện.Kato và Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nƣớc, tái tạo thành lại đƣợc sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ bromocó thể thực hiện đƣợc bằng hydrazin monohydrate, NaHS, 7 Na2S và Na-thiocresolat. Mặc dù hiệu suất ko đƣợc nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1. Một cách khác, natri borohydride có thể đƣợc dùng để loại bỏ bromo. Tien đã phát triển một phƣơng pháp đƣợc tăng tốc bởi siêu âm và xúc tác Zn để loại Br khỏi một loạt các sydnone: - - O O + + O N Br O Zn N MeOH N N R R Toàn bộ quá trình bromohóa và loại bromođã đƣợc sử dụng nhƣ một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể đƣợc dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại. Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phƣơng pháp cross-coupling Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác nhau. Cả phƣơng pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện một phƣơng thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của iod và bromocó thể phản ứng cho hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã đƣợc nối vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá cao. 4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone C4-carbonylsydnone gần đây đã đƣợc Shih và cộng sự dùng để tổng hợp imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của CH3COONH4 và CH3COOH tạo thành imidazole với hiệu suất cao: O O - O O + Ar1 N N - N N NH4OAc/AcOH R1 N + Ar2 N H Ar Việc đƣa vào một amin bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm 8 imidazole.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyd thành clorooxim và nghiên cứu hoạt tính trong phản ứng cộng hợp-đóng vòng của nitril oxide và phản ứng thế nucleophil. 5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cộng đóng vòng với alkyl.Quá trình này tạo thành pyrazole qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này đƣợc công bố lần đầu vào năm 1962 bởi Huisgen, ngƣời đã chỉ ra rằng phản ứng cộng hợp-đóng vòng phù hợp với một loạt các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn cũng nhƣ là các chất có chứa nhóm chức rƣợu, acetal, acyl và ester. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole nhƣ một cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lƣỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hƣớng phản ứng. Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thƣờng đƣợc tiến hành với các alkyn thiếu hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết ba carboN-carbon. Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao nhƣ dienophil, dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã đƣợc tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức: N N + O CO 2Me benzen, reflux, 6h S N CO 2Me - N CO 2Me S O CO 2Me - O MeO2C + CO 2Me O I N N CO 2Me CO 2Me benzen, reflux, 6h R I N N R Alkynyl ester không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì chúng cung cấp một phƣơng pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí orthocủa sản phẩm pyrazole. Thêm nữa, nhữngcơ chất này cho phép nghiên cứu hƣớng phản ứng của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone. Loại cộng đóng vòng này gần đây đã đƣợc dùng để tổng hợp N-thế pyrazole trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các amino acid đã đƣợc cặp 9 vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tƣơng ứng. Phản ứng cộng loại nƣớc và cộng đóng vòng sau đó tạo thành pyrazole mà sau đó đƣợc giải phóng khỏi nhựa bởi phản ứng debenzyl hóa TFA. 1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp chỉ qua hai bƣớc từ N-thế aminoacid: O - O N H CO 2H N NaNO2, H2O R1 R2 HCl CO 2H N R1 + c2O, O N R2 R2 N R1 Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo thành sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đối tốt. Trong khi đây là phƣơng pháp phổ biếnnhất, một vài bƣớc phát triển và một số bƣớc tiến hành thay thế đã đƣợc giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng acid trifluoroacetic (TFAA) đã thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ yếu để tăng tốc độ đóng vòng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này đƣợc minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (vì N-phenylsydnone thƣờng đƣợc tách ra dƣới dạng tinh thể có màu): O N H CO 2H N R1 IAN DME O CO 2H N R1 R2 R2 - O TFAA R2 + N N R1 Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua một phản ứng, đó là một trong các phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH: 10 DBH, NaNO2 CO 2H NH O R1 - O + N Ac2O, DCM, 0-5 °C N R1 Quy trình Azarifar tránh đƣợc phải tách chất trung gian nitrosamin độc hại và tận dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền. 1.2. TỔNG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin 1.2.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin 1.2.1.1. Phản ứng nhiệt và quang hoá 5-Aryl-1,3,4-thiadiazin không thế ở vị trí thứ 6 có thể trải qua sự co vòng khi đun nóng một thời gian dài trong toluen với sự hình thành của pyrazolyl disulfides (6). Sự co vòng của 1,3,4-thiadiazin thành pyrazole (7) cũng xảy ra khi sử dụng song siêu âm ở trong dung môi trung tính, nhƣ ethanol hoặc toluen, và dƣới nhiệt độ thấp. Ar Ar HN H N Ph NH N S S N N R Ph R CH3 7 6 2-Morpholino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin phản ứng trên nhiệt độ với triethyloxonium tetrafluoroborate trong 7,5h thu đƣợc 35% 1,3,4-thiadiazinium tetrafluoroborate và 55% 1,1’-diethyldipyrazolyl disulfide 42. Hợp chất trung gian tetrafluoroborate trải qua sự co vòng với sự giữ lại nguyên tử lƣu huỳnh để hình thành dipyrazolyldisulfide 8. 11 Ph N Ph N S N t°, 7h N BF4 N EtOBF3, ClCH2CH2Cl N S O O Ph Ph NH2 H2N N N S S N N N N O O 8 Nhiệt phân trong môi trƣờng chân không 2-dimethylamino-5-phenyl-6H-1,3,4thiadiazin-6-on ở 550ºC và 0.08 Torr cho kết quả là sự vỡ ra từng mảnh bởi nhiệt và sự hình thành N,N-dimethyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin tƣơng ứng (9) cùng với dimethylcyanamide và benzonitril: Ph N N O N 550 °C, 0.008 Torr Ph -CO S N S 9 NMe2 + Me2N-CN PhCN + 1-(Benzensulfonyl)-3-phenylnaphtho[2,3-e]1,3,4-thiadiazin-5,10-dion (10) có thể bị chuyển hoá thành 1-(benzensulfonyl)-3-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dion (11) bằng đun hồi lƣu: O SO2Ph O N t°, toluen N N N -S S SO2Ph Ph O 10 O 11 Ph 1.2.1.2. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitrogen Trong anhydrid acetic đun nóng, 1,3,4-thiadiazin(12) trải qua sự co vòng với sự 12 tách nguyên tử lƣu huỳnh thu đƣợc acetylpyrazole (13)-(14) MeO2C N MeO2C N Ph NH2 S H N MeO2C N Ph NHAc N H3C 13 12 Ac H N CH3 MeO2C NH N N H3C 14 NH2 15 Nghiên cứu các hợp chất 6-không thế 2-dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazin (R=NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, 1-methylpiperazino) với anhydrid acetic nóng cho kết quả là sự co vòng thu đƣợc pyrazole và đồng thời là sự acetyl hoá, với sự giữ nguyên nhóm lƣu huỳnh trong sản phẩm (16) trong sự tạo thành của nhóm sulfanyl. Sự thuỷ phân của (16) với HCl thu đƣợc 4-mercaptopyrazole(17), có thể bị chuyển thành pyrazole (18) và pyrazolyl disulfides (19) bởi sự oxy hoá của oxy không khí. thiadiazinphản ứng trong anhydrid trifluoroacetic đun nóng để hình thành 3-thế 1trifluoroacetylsulfanyl-5-arylpyrazole: Ac Ar N t°, Ac2O N S Ac N Ar HCl N N Ar N R AcS R AcS 16 -S Ac Ar R 17 Ar N N Ar HN NH S S N AcS R 18 N R 19 R 1,3,4-thiadiazin thế ở 5,6 (20) (với R1=H, MeEt, Ar, COOEt, Ac; R2=H, Alk,Ar; R3=NHAlk, NHAr, NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, Ph, Bn) có thể bị chuyển hoá thành pyrazole (21) bởi sự khử nguyên tử S trong dung môi ethanol HCl, hoặc loãng hoặc HCl đặc. Sự xắp xếp lại của 1,3,4-thiadiazinthành pyrazole cũng xảy ra trong acid acetic đun nóng. Xu hƣớng tạo thành pyrazole phụ thuộc rất nhiều vào cả hai nhóm thế ở vị trí 5 và 6 của 1,3,4-thiadiazin. Kết quả tốt nhất cho sự co vòng là việc sử dụng acid yếu và nhóm thế ở vị trí 6 trong vòng 1,3,4-thiadiazin là phenyl hoặc một nhóm hút electron, 13 nhƣ ethoxycarbonyl hoặc acetyl. R 1 R2 N R3 S R1 H+ N H N N -S R2 20 R3 21 Sự desulfur hoá của các 6-không thế-3-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4thiadiazin(22) (R=Me, Pr) trong acid acetic băng đun nóng thu đƣợc pyrazole (23). Ngƣợc lại với sự tách lƣu huỳnh nhanh chóng của 6-phenyl- hoặc 6-ethoxycarbonyl-6H1,3,4-thiadiazin(20) (R2=Ph, COOEt) thành pyrazole thì sự đề sulfu hoá của các hợp chất (22) lại cần một thời gian phản ứng dài hơn rất nhiều (40 h). Phản ứng của 4H-1,3,4thiadiazin(24) với HCl đặc hoặc HBr (48%) thu đƣợc từ 30%-40% 5-imino-1,2dimethylpyrazole . Bằng cách sử dụng acid acetic băng hiệu suất có thể tăng lên 53%. Sự tách nguyên tử lƣu huỳnh tăng nhanh và kết tủa lƣu huỳnh chỉ xuất hiện sau khi khuấy ít nhất 5 phút. Ph Me N N H+ Ph N N Me -S S NR NHR 22 Me Ph 23 Me Me N N S NMe H+ Ph N N Me -S NMe 25 24 Với sự có mặt của polyphosphoric acid (PPA), 5-carboxy6-phenyl-2-phenylimino6H-1,3,4-thiadiazin(26) trải qua sự đề sulfu hoá để hình thành hợp chất pyrazole trung gian (27), từ đó tạo thành 3,8-diphenyl-2,7-diphenylimino-1H,6H-dipyrazolo[1,5-a,1’,5’d]pyrazin (28). 14 H N HOOC Ph S HOOC PPA NH NPh H N N -S NHPh 27 26 O Ph H N N PhN NPh N N H Ph O 28 Phụ thuộc vào các nhóm thế, 1,3,4-thiadiazincó thể bị xắp xếp lại thành 2,3đihyđrothiazole dƣới dự thuỷ phân của acid. Trong khi 1,3,4-thiadiazinvới một nhóm thế thơm ở vị trí số 5 thì tƣơng đối bền, 2-imino- hoặc 2-alkylimino-5-methyl-6H-1,3,4thiadiazin(29) trải qua sự co vòng tạo ra 2-amino- hoặc 2-[alkyl(aryl)amino]-4-methyl2,3-dihydro-1,3-thiazole (30). R1 R1 N NH2 NH N H R2 S R2 NH 2+ NH 2+ S 30 29 5-Methyl-6H-1,3,4-thiadiazin(31) (R1=H, Me, COOEt, Ph) cũng trải qua sự co vòng khi đun nóng với benzaldehyd hoặc 4-nitrobenzaldehyd (R2=H, NO2) trong sự có mặt của acid, thu đƣợc 2-(benzylideN-hydrazino) hoặc 2-[(4nitrobenzylidene)hydrazino]thiazole (32). H3C NH2 H3C N NH N H R1 S R1 NH 2+ S 32 31 NH N CH C6H4-4-R 2 2-Amino- hoặc 2-alkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(33) phản ứng với methyl iodide thu đƣợc 2-alkylimino-3-methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4thiadiazin(34). Hợp chất 3-thế-2-imino-5-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazinđƣợc 15 tạo thành từ 2-amino-5-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin bằng phản ứng alkyl hoá với alkyl hoặc arylalkyl halogen với sự có mặt của natri acetat trong DMF. Ph N Ph N R1 N t°, 10h NHR 2 S CH3 N Mel, Me2CO R1 NR 2 S 34 33 2-Dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazinkhông thể bị alkyl hoá với methyl iodide. 1,3,4-thiadiazin hydroiodide thu đƣợc bởi phản ứng của 2-dialkylamino-6H-1,3,4thiadiazinvới methyl iodide trong cồn tuyệt đối với sự có mặt của dimethyl sulfoxide (DMSO). Phản ứng của 2-pyrrolidino- hoặc 2-cyclohexylamino-5-phenyl-6H-1,3,4thiadiazin với methanesulfonyl fluoride hoặc triethyloxoni tetraflouroborate tạo thành 2dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(35) với hiệu suất cao. Me2CO Ph MeSO3F or N EtOBF4 N R1 S R2 X- N+ Ph N t°, 0.5-6h R1 S 35 6H-1,3,4-thiadiazin-2(3H)-on giải phóng CO2 để tạo thành 1,2,3-thiadiazoles (36). Phản ứng này xảy ra bởi sự tấn công của Cl+ vào N- hoặc vào nguyên tử S, kéo theo sự co vòng và sự tách CO2. R R 2 1 N R2 NH S ButOCl,DMF, 0 °C -CO2 O R1 N N S 36 Những phản ứng của 6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin (37) với α-halogen keton cho 2H-imidazo[2,1-b]6H-1,3,4-thiadiazin(38) (R1=Ar; R2=H). Ph Br N N S R2 R2 Ph N N + NH2 O R 1 -HBr, -H2O 37 N S 38 16 R1