Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các azometin từ dãy 5 - aminoindol thế

MỤC LỤC trang Trang phụ bìa i Lời cảm ơn ii Lời cam đoan iii Mục lục iv Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt viii Danh mục các bảng ix Danh mục các hình vẽ, đồ thị xi Mở đầu 1 Chương 1. Tổng quan 2 1.1 2 Azometin và các phương pháp tổng hợp azometin 1.1.1 Bằng phản ứng khử hóa các amit thế 2 1.1.2 Dùng các hợp chất thơm có nhóm metyl hoạt động thế vào liên kết 2 – N = N – trong các hợp chất azo 1.1.3 Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động và hợp chất nitrozo 1.1.4 Bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro thơm 2 2 1.1.5 Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động với nitrozoaren 1.1.6 Bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các -hetarylaxetonitrin 3 3 1.1.7 Đi từ các dị vòng chứa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren 1.2 1.3 3 1.1.8. Đi từ các amin bậc 1 và andehit 3 Phương pháp tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit 3 1.2.1 Phản ứng 3 1.2.2 Cơ chế phản ứng 4 Các phản ứng chuyển hóa của azometin 1.3.1 Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh 5 6 động 1.3.2 Phản ứng của azometin với diazometan 7 1.3.3 Phản ứng của azometin với dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic 7 1.3.4 Phản ứng của azometin với các ete không no (phản ứng Diels Alder) 1.4 1.5 9 1.3.5 Phản ứng của azometin với dẫn xuất axit cacboxylic no 10 1.3.6 Phản ứng của azometin với các hợp chất cơ kim 11 1.3.7 Phản ứng của azometin với các nitroankan 12 Chuyển hóa azometin thành thiazolidin-4-on tương ứng 12 1.4.1 Phản ứng 12 1.4.2 Cơ chế phản ứng 13 Tổng hợp các -aminophotphonat tương ứng 1.5.1 Tổng hợp các -aminophotphonat bằng cách chuyển hóa azometin 14 14 1.5.2 Tổng hợp các -aminophotphonat theo phương pháp Kabachnik Fields 1.6 1.7 Tính chất phổ của azometin, thiazolidin-4-on và -aminophotphonat 15 17 1.6.1 Phổ của các azometin 17 1.6.2 Phổ của các thiazolidin-4-on 18 1.6.3 Phổ của các -aminophotphonat 19 Hoạt tính của azometin và các sản phẩm chuyển hóa 19 1.7.1 TÝnh chÊt øc chÕ ¨n mßn kim lo¹i cña azometin 19 1.7.2 Ho¹t tÝnh sinh häc cña c¸c azometin 21 1.7.3 Ho¹t tÝnh sinh häc cña c¸c thiazolidin-4-on 21 1.7.4 Ho¹t tÝnh sinh häc cña c¸c -aminophotphonat 22 Ch-¬ng 2. Thùc nghiÖm 23 2.1 23 Các phương pháp thực nghiệm 2.1.1 Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm 23 2.2 2.1.2 Các phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc 23 2.1.3 Khảo sát tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của các azometin 24 2.1.4 Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của azometin 25 Tổng hợp các azometin 26 2.2.1 Tổng hợp các amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl- 2.3 2-phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol 26 2.2.2 Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-2-phenylindol 30 2.2.3 Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol 34 2.2.4 Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-1,2-dimetylindol 37 Tổng hợp các thiazolidin-4-on 38 2.3.1 Quy trình chung 38 2.3.2 Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-2-phenylindol 39 2.3.3 Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1-metyl-2- 42 phenylindol 2.3.4 Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1,2-dimetylindol 2.4 Tổng hợp các -aminophotphonat 45 46 2.4.1 Tổng hợp dietyl photphit 46 2.4.2 Tổng hợp các -aminophotphonat 47 Chuơng 3. Kết quả và bàn luận 51 3.1 51 Tổng hợp các amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol 3.1.1 Tổng hợp 2-phenylindol và 2-metylindol 51 3.1.2 Tổng hợp 5-nitro-2-phenylindol, 5-nitro-1-metyl-2-phenylindol và 5-nitro-1,2-dimetylindol 52 3.1.3 Tổng hợp 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol 3.2 Tổng hợp các azometin và tính chất phổ của chúng 53 54 3.2.1 Kết quả tổng hợp các azometin 54 3.2.2 Phổ hồng ngoại của azometin 58 3.3 3.4 3.2.3 Phổ NMR của azometin 60 3.2.4 Phổ khối lượng của azometin 73 Chuyển hóa các azometin thành thiazolidin-4-on tương ứng 3.3.1 Kết quả tổng hợp các thiazolidin-4-on 79 3.3.2 Phổ hồng ngoại của các thiazolidin-4-on 81 3.3.3 Phổ NMR của các thiazolidin-4-on 83 3.3.4 Phổ khối lượng của các thiazolidin-4-on 86 Tổng hợp các -aminophotphonat 91 3.4.1 Kết quả tổng hợp các -aminophotphonat 91 3.4.2 Phổ NMR của các -aminophotphonat 93 3.4.3 Phổ khối lượng của các -aminophotphonat 3.5 79 Hoạt tính ức chế ăn mòn và kháng khuẩn, kháng nấm của azometin 100 103 3.5.1 Tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của azometin 103 3.5.2 Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của azometin 105 Kết luận 108 Danh mục công trình khoa học của tác giả liên quan đến luận án 109 Tài liệu tham khảo 111 PHỤ LỤC 123 DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT  Độ chuyển dịch hóa học  Hằng số xichma Hammett J Hằng số tương tác (trong phổ NMR) tnc Nhiệt độ nóng chảy (oC) ts Nhiệt độ sôi (oC)  Tốc độ ăn mòn (mg/cm2.h) Z Hiệu quả ức chế ăn mòn (%) CTPT Công thức phân tử KLPT Khối lượng phân tử IR Infrared NMR Nuclear magnetic resonance MS Mass spectroscopy HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation HSQC Heteronuclear single quantum correlation COSY Correlation spectroscopy MIC Minimum inhibition concentration VSV Vi sinh vật s Singlet dd Double of doublet dq Double of quartet t Triplet m Multiplet br Broad (pic tù) xt Xúc tác DANH MỤC CÁC BẢNG trang 1. Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp các azometin từ một số 5-aminoindol thế 55 2. Bảng 3.2 Một số dao động đặc trưng trên phổ IR của các azometin 58 3. Bảng 3.3 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H-NMR của azometin dãy 5-amino-2-phenylindol trong DMSO-d6 4. Bảng 3.4 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H-NMR của azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol trong DMSO-d6 5. 70 Bảng 3.8 Cường độ tương đối (%) của các pic chính trong phổ khối lượng của azometin dãy 5-amino-2-phenylindol (A1-A15) 9. 69 Bảng 3.7 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C-NMR của các azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol trong DMSO-d6 8. 64 Bảng 3.6 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C-NMR của các azometin dãy 5-amino-2-phenylindol trong DMSO-d6. 7. 63 Bảng 3.5 Sự phụ thuộc của H indol và H azometin vào hằng số  Hammett của nhóm thế trên hợp phần andehit 6. 62 74 Bảng 3.9 Cường độ tương đối (%) của các pic chính trong phổ khối lượng của azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol (A16-A29) 75 10. Bảng 3.10 Kết quả tổng hợp các thiazolidin-4-on từ azometin tương ứng có chứa dị vòng indol 79 11. Bảng 3.11 Số sóng của một số dao động đặc trưng trong phổ IR của thiazolidin-4-on 82 12. Bảng 3.12 Độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon trong phổ NMR của một số thiazolidin-4-on 13. Bảng 3.13 84 Số khối (m/z) các phân mảnh chính của các 3-(1-metyl phenylindol-5-yl)-2-(aryl thế)-thiazolidin-4-on trong phổ khối lượng 14. Bảng 3.14 Kết quả tổng hợp và phân tích các -aminophotphonat 87 92 15. Bảng 3.15 Độ chuyển dịch hóa học (H) trong phổ 1H-NMR (metanold4) của một số -aminohotphonat 95 16. Bảng 3.16 Độ chuyển dịch hóa học (C) trong phổ 13 C-NMR (metanol- d4) của một số -aminophotphonat 97 17. Bảng 3.17 Cường độ và số khối tương ứng của các ion mảnh trong phổ khối lượng của các -aminophotphonat 101 18. Bảng 3.18 Hiệu suất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của các azometin trong môi trường axit HCl 2M sau 24h và 48h ở nồng độ 10-4 mol/l 19. Bảng 3.19 Hiệu quả ức chế ăn mòn thép Ct-3 trong môi trường axit HCl 103 104 2M của N-(benzyliden)-5-amino-2-phenylindol ở các nồng độ khác nhau 20. Bảng 3.20 Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và diệt nấm của azometin 106 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ trang 1. Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp và chuyển hóa các azometin 51 2. Hình 3.2 Sơ đồ tổng hợp các 5-amino-2-phenylindol thế 52 3. Hình 3.3 Phổ hồng ngoại của N-(p-clobenzyliden)-5-amino-2- phenylindol (A1) 4. 59 Phổ 1H-NMR của N-(benzyliden)-5-amino-2-phenylindol Hình 3.4 (A1). 5. 60 Hình 3.5 Tương quan hồi quy tuyến tính giữa độ chuyển dịch hóa học H azometin với  Hammett của các azometin dãy 5-amino-2-phenylindol 6. 65 Hình 3.6 Tương quan hồi quy tuyến tính giữa độ chuyển dịch hóa học H azometin với  Hammett của các azometin dãy 5-amino-1-metyl-265 phenylindol 7. Hình 3.7 Tương quan hồi quy tuyến tính giữa độ chuyển dịch hóa học H indol với  Hammett của các azometin dãy 5-amino-2-phenylindol 8. Hình 3.8 Phổ 1H-NMR của N-(o-hydroxybenzyliden)-5-amino-1-metyl2-phenylindol (A22) 9. 66 Hình 3.9 Phổ 13 67 C-NMR của N-(p-clobenzyliden)-5-amino-2-phenyl indol (A2) 68 10. Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của độ chuyển dịch hóa học C azometin vào hằng số  Hammett của các nhóm thế trên hợp phần andehit ở dãy 5-amino-2-phenylindol (A) và 5-amino-1-metyl-2- 71 phenylindol (B) 11. Hình 3.11 Tương tác C-H xa trong phổ HMBC của N-(benzyliden)-5amino-2-phenylindol (A1) 12. Hình 3.12 Một phần phổ HMBC của N-(benzyliden)-5-amino-2-phenyl indol (A1) 13. Hình 3.13 Một phần phổ HSQC của N-(benzyliden)-5-amino-2phenylindol (A1) 14. Hình 3.14 Phổ khối lượng của N-(p-clobenzyliden)-5-amino-2- 72 72 73 phenylindol (A2) 15. Hình 3.15 Sơ đồ phân mảnh chung của các azometin dãy 5-amino-2phenylindol trong phổ khối lượng 16. Hình 3.16 77 77 Sự phân mảnh của N-(3’,4’-metylendioxybenzyliden)-5- amino-2-phenylindol (A9) trong phổ khối lượng 78 17. Hình 3.17 Sự phân mảnh của N-(2’-furyliden)-5-amino-2-phenylindol (A15) trong phổ khối lượng 78 18. Hình 3.18 Phổ 1H-NMR của 2-(3”,4”-metylendioxibenzyliden)-3-(2’phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T9) 83 19. Hình 3.19 Phổ +MS của 3-(1-metyl-2-phenylindol-5-yl)-2-(4-dimethyl aminophenyl)-thiazolidin-4-on (T20) 20. Hình 3.20 86 Một phần phổ 1H-NMR của dietyl [(2-phenylindol-5- ylamino)-(-naphthyl)metyl] photphonat (P4). 21. Hình 3.21 Phổ 13 C-NMR của dietyl [(2-phenylindol-5-ylamino)-(4- 94 96 hydroxi-3-metoxiphenyl)metyl] photphonat (P3) 22. Hình 3.22 Phổ HMBC của dietyl [(2-phenylindol-5-ylamino)-(4- 99 hydroxi-3-metoxiphenyl)metyl] photphonat, (P3). 23. Hình 3.23 Tương tác C - H xa thể hiện trên phổ HMBC của dietyl [(4- 99 hydroxy-3-metoxy-phenyl)-(2-phenylindol-5-ylamino)-metyl] photphonat 24. Hình 3.24 Phổ 31P-NMR của các -aminophotphonat đã tổng hợp được 100 25. Hình 3.25 Phổ khối lượng của dietyl [(2-phenylindol-5-ylamino)-(4metoxiphenyl)metyl] photphonat (P2) 101 26. Hình 3.26 Đồ thị biểu diễn hiệu suất ức chế ăn mòn thép Ct-3 trong dung dịch HCl 2M của các azometin với nồng độ 10-4 mol/l sau 24 và 48 giờ. 104 27. Hình 3.27 Hiệu quả ức suất ức chế ăn mòn thép Ct-3 trong dung dịch HCl 2M sau 24h và 48 h của N-(benzyliden)-5-amino-2-phenylindol phụ thuộc vào nồng độ. 105 MỞ ĐẦU Trong nhiều năm qua, các azometin (hay các bazơ Schiff) đã liên tục được nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học cũng như hoạt tính chống ăn mòn. Các hợp chất này được quan tâm nghiên cứu nhiều là do chúng có hoạt tính sinh học phong phú và một số có hiệu quả cao. Nhiều azometin thể hiện tính kháng khuẩn, chống viêm, chống ung thư, diệt nấm, kháng virut và HIV, chống đau nửa đầu [6, 8, 44, 60, 103]… Ngoài ra các azometin còn thể hiện khả năng ức chế ăn mòn cao đối với nhiều loại kim loại và hợp kim trong các môi trường ăn mòn khác nhau [13, 14, 16, 17, 23, 42]. Tính chất lưu hóa cao su [70] và tạo phức với kim loại chuyển tiếp [14, 23, 35, ]… Các azometin là những hợp chất có khả năng phản ứng cao, có thể tham gia vào nhiều quá trình sinh hóa và chuyển hóa hóa học khác nhau [5, 6, 106], chẳng hạn như phản ứng tạo thành dẫn xuất vòng thiazolidin-4-on và -aminophotphonat. Các dẫn xuất thiazolidin-4-on [4, 11, 68-70, 99] cũng như -aminophotphonat [1, 31, 38, 33-36, 49, 52] thể hiện nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý. Trong những năm qua, đã có nhiều công trình nghiên cứu về azometin chứa nhân thơm, dị vòng đã được công bố [71, 87, 88, 96-98, 110-112]. Nhưng với azometin có chứa nhân indol, đặc biệt là indol thế còn ít được đề cập đến. Trong luận án này chúng tôi đặt mục tiêu là tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ của các azometin mới đi từ một số 5-aminoindol thế, khảo sát hoạt tính ức chế ăn mòn, kháng nấm, kháng khuẩn và nghiên cứu chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất mới của vòng thiazolidin-4-on và -aminophotphonat. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 Azometin và các phƣơng pháp tổng hợp azometin Các azometin có thể được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau, sau đây là một số phương pháp chính [6, 8, 11, 106]. 1.1.1. Bằng phản ứng khử hóa các amit thế O H3CO OCH3 SnCl2 PCl5 N H OCH3 Cl N N Hiệu suất của cả hai giai đoạn tổng hợp trên đạt từ 62% đến 70%. Phương pháp này có hạn chế là việc khử hóa không chọn lọc, đồng thời các sản phẩm trung gian iminclorua rất dễ bị thủy phân [58]. 1.1.2 Dùng các hợp chất thơm có nhóm metyl hoạt động thế vào liên kết –N=N– trong các hợp chất azo [72]. CH3 N N CH N t oC cao + - C6H5NH2 1.1.3 Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động và hợp chất nitrozo [29]. O2N O2N NO + H3C (H3C)2N NO2 Na2CO3, to (H3C)2N N HC - H2O O2N NO2 O2N 1.1.4 Bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro thơm Phản ứng của andehit thơm và hợp chất nitro thơm trong cacbon oxit với sự có mặt của hợp chất chứa paladi và hợp chất chứa nitơ, photpho và Fe2Mo2O24 cho sản phẩm azometin. Thí dụ phản ứng giữa benzandehit với nitrobenzen khi có mặt phức PdCl2-pyridin và CO trong dung môi benzen ở 150 atm, 230oC sau 5 giờ sẽ cho sản phẩm là benzyliden anilin với hiệu suất 71% [41, 71, 76]. NO2 CHO CH = N + 2 1.1.5 Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động với nitrozoaren trong sự có mặt của natri hydroxyt hay natri xianua [8]. CH2NO2 C N CN NaCN N(CH3)2 ON + 70 oC N(CH3)2 1.1.6 Bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các -hetarylaxetonitrin trong môi trường kiềm, hiệu suất đạt 50  80% [66]. 1.1.7 Đi từ các dị vòng chứa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren, hiệu suất đạt 50  70% [11]. NO I N-CH3 + (HOH2CH2C)2N CH3 N=CH N CH3 N(CH2CH2OH)2 I 1.1.8 Đi từ các amin bậc 1 và andehit. R - CHO + R' - NH2 R - CH = N - R' + H2O Trong các phương pháp đã trình bày ở trên, phương pháp tổng hợp đi từ amin bậc 1 và andehit là thuận lợi và phổ biến hơn cả. Dưới đây trình bày kỹ hơn về cơ chế của phản ứng tổng hợp này. 1.2 Phƣơng pháp tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit 1.2.1 Phản ứng: R - CHO + R' - NH2 R - CH = N - R' + H2O Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Nhìn chung các azometin béo điều chế từ andehit béo và amin béo không bền, còn các azometin 3 thơm bền vững hơn. Đặc biệt các azometin thơm hoàn toàn thì bền vững. Đây là phương pháp thuận lợi nhất để tổng hợp azometin và cho hiệu suất cao [102]. 1.2.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng giữa andehit và amin bậc một được biểu diễn theo sơ đồ sau [5] + - Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ [cho cả hai giai đoạn tấn công nucleophin của amin vào nhóm cacbonyl (1) và giai đoạn tách H2O để tạo thành azometin (2)], nhưng nhìn chung xúc tác axit là hữu hiệu hơn. Thực tế cho thấy tùy theo R và R’ của từng phản ứng, tốc độ của phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại ở một giá trị pH xác định. Tốc độ phản ứng còn phụ thuộc vào hiệu ứng không gian và bản chất của các nhóm thế liên kết với nhóm cacbonyl [5, 93]. Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau: Cßn khi dïng xóc t¸c baz¬, c¬ chÕ ph¶n øng diÔn ra nh- sau: 4 R'NH2 R'NH + + R'NH B + R - CH = O R'NH - CH - R + BH BH OH O B R' R'NH - CH - R R' - N = CH - R N - CH - R OH Hai giai ®o¹n tÊn c«ng nucleophin vµ t¸ch n-íc ë trªn phô thuéc vµo b¶n chÊt nhãm thÕ theo hai quy luËt kh¸c nhau. Trong dung dÞch trung tÝnh tèc ®é tÊn c«ng nucleophin t¨ng lªn khi cã nhãm thÕ hót electron (NO2, Cl, Br) vµ gi¶m ®i khi cã nhãm thÕ ®Èy electron (CH3, OCH3, OH,…) ë trong nh©n th¬m andehit, cßn tèc ®é dehydrat hãa l¹i phô thuéc vµo b¶n chÊt cña nhãm thÕ theo chiÒu ng-îc l¹i, v× thÕ tèc ®é chung cña toµn bé ph¶n øng trong m«i tr-êng trung tÝnh Ýt phô thuéc vµo b¶n chÊt cña nhãm thÕ. Trong m«i tr-êng axit tèc ®é ph¶n øng l¹i t¨ng lªn khi trong nh©n th¬m cã nhãm thÕ hót electron v× khi ®ã giai ®o¹n céng andehit chËm h¬n giai ®o¹n dehydrat hãa [5, 93]. Tuy nhiªn nÕu pH qu¸ thÊp tèc ®é ph¶n øng sÏ gi¶m. NÕu tèc ®é céng nucleophin vµ dehydrat hãa b»ng nhau th× viÖc ®-a c¸c nhãm thÕ ®Èy electron vµo nh©n th¬m andehit sÏ lµm t¨ng tèc ®é dehydrat hãa vµ lµm gi¶m tèc ®é céng hîp, khi ®ã giai ®o¹n (1) lµ giai ®o¹n chËm quyÕt ®Þnh tèc ®é ph¶n øng vµ bÞ ¶nh h-ëng lín bëi c¸c nhãm thÕ. NÕu ®-a nhãm thÕ hót electron vµo nh©n th¬m andehit, th× tèc ®é cña giai ®o¹n céng hîp t¨ng lªn cßn tèc ®é dehydrat hãa l¹i gi¶m ®i vµ trë thµnh giai ®o¹n quyÕt ®Þnh tèc ®é ph¶n øng. Khi ®ã ¶nh h-ëng cña c¸c nhãm thÕ ®Õn tèc ®é chung cña ph¶n øng lµ kh«ng ®¸ng kÓ [93]. 1.3 C¸c ph¶n øng chuyÓn hãa cña azometin Do ®é ©m ®iÖn kh¸c nhau cña c¸c nguyªn tö cacbon vµ nit¬ trong liªn kÕt azometin, nªn liªn kÕt azometin lu«n lu«n cã xu h-íng ph©n cùc vÒ phÝa nguyªn tö nit¬, lµm cho mËt ®é electron ë nguyªn tö nit¬ lu«n cao h¬n ë nguyªn tö cacbon. + - 5 Như vậy trong phân tử azometin sẽ có hai trung tâm phản ứng khác nhau: trung tâm nucleophin trên nguyên tử nitơ và trung tâm electrophin trên nguyên tử cacbon. Vì vậy các azometin có khả năng tham gia nhiều loại phản ứng khác nhau [67, 106]. Qua tài liệu đã công bố, người ta chia các phản ứng mà phân tử azometin có thể tham gia thành hơn 10 loại [6, 8, 11, 22, 115, 120, 121]: Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động, phản ứng với diazometan, với dihalogen cacben, dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic. Phản ứng với các ete không no (phản ứng Diels - Alder), với xeten và dixeten, với dẫn xuất của axit cacboxylic no, với các ankin, với muối pyrili, với anhidrit của axit cacboxylic, với halogen anhidrit của axit cacboxylic. Tham gia phản ứng Reformatsky của azometin, phản ứng với các hợp chất cơ kim, với các nitroankan, với axit xianhidric, với axit -thiolcacboxylic và với hợp chất cơ photpho. Do khuôn khổ của luận án, chúng tôi chỉ trình bày chọn lọc một số phản ứng cơ bản của các azometin và trình bày kỹ hơn về phản ứng của azometin với axit -thiolcacboxylic, với hợp chất cơ photpho - là những phản ứng được áp dụng trong luận án này để chuyển hóa azometin. 1.3.1 Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động Azometin tham gia vào phản ứng với hợp chất có nguyên tử hidro linh động ở nguyên tử cacbon trong hợp chất cacbonyl [97] (khi có mặt axit clohidric đặc làm xúc tác) như với các andehit, metyl xeton, metyl xeton của dị vòng, các dixeton, xetoaxit, este malonic, antipyrin… [6, 89, 97, 106]. Tuỳ theo cấu phần của azometin là nhân benzen hay các nhân ngưng tụ mà tiến trình của phản ứng xảy ra khác nhau: với azometin của anilin thì chỉ tạo thành các sản phẩm cộng hợp kiểu -aminoxeton trong khi đó azometin của -naphthylamin và các amin thơm có vòng ngưng tụ cacbon hay dị vòng tương tự thì phản ứng tạo thành các dẫn xuất của dihidrobenzoquinolin, khi có mặt chất oxi hóa nhẹ thì dẫn xuất này bị oxi hóa cho các benzoquinolin [97]. 6 R R R' CH=N + R' CH-NH HCl CH3COR'' CH2COR'' R R' R' R H3C N = CH R H3C NH CH3COR' N C6H5NO2 HCl Trong phản ứng với axit pyruvic và các dẫn xuất, người ta luôn nhận được sản phẩm là các benzoquinolin [8]. COOH R R' N=CH CH3COCOOH R' R N HOOC N=CH-Ar Ar N CH3COCOOH COOH N = CH - Ar CH3COCOOH O O N Ar Phản ứng của azometin với diazometan 1.3.2 Diazometan phản ứng với các azometin dãy béo, béo - thơm, thơm hay dị vòng cho các sản phẩm cộng hợp đóng vòng bền 1,2,3-triazolin. Phản ứng này thường được tiến hành trong dung môi ete hay dioxan. R ete R - CH = N - R' + CH2N2 R' N N N O2N O2N CH = N NO2 NO2 CH2N2 ete N N N Hiệu suất phản ứng thường chỉ đạt từ 10 đến 40%. Thời gian phản ứng từ 2 đến 3 ngày cho đến hàng tháng [6]. 7 1.3.3 Phản ứng của azometin với dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic Phản ứng của azometin với các dẫn xuất của các axit isoxianic và isothioxianic (như phenylisoxianat, phenylisothioxianat, arylisoxianat, arylisothioxianat …) có thể xảy ra theo các chiều hướng khác nhau với sự tạo thành uretidon, monooxotriazin và dioxotriazin, phụ thuộc vào tỷ lệ mol của azometin và isoxianat hay isothioxianat trong hỗn hợp phản ứng [6, 8, 28]. Các arylisoxianat và arylizothioxianat phản ứng với azometin với tỷ lệ mol tương ứng là 2 : 1 cho sản phẩm cộng hợp đóng vòng monooxotriazin, hiệu suất từ 26 đến 47%. R 2 R - CH = N - R' + N R' N X=C=N X N R' (X = O, S) R Trong khi đó nếu tỷ lệ mol tương ứng là 1 : 2 thì lại tạo thành các dioxotriazin với hiệu suất từ 22 đến 55%: R N R' N R - CH = N - R' + 2X=C=N X N X (X = O, S) - Các axyl isoxianat (benzoyl isoxianat, tricloaxetyl isoxianat, trifloisoxianat, clocacbonyl isoxianat.. ), cho các sản phẩm cộng hợp đóng vòng khác nhau tuỳ theo từng loại isoxianat, nhưng thông thường thì hỗn hợp các sản phẩm cộng hợp đóng vòng 1:1 và 1:2 được tạo thành. R' RCONCO + R'CH = NR'' RCO N R R'' + N O N NR'' O O trong đó R = C6H5, Cl3C, F3C; R’, R” = C6H5, ankyl, phenyl thế 8 R' - Closunfonyl isoxianat phản ứng với azometin cho các triazindion đối xứng với hiệu suất 60 - 100%. C6H4R' N C6H4R O R - C6H4CH = NC6H4R' + ClO2SNCO ClO2S N N SO2Cl O trong đó R : p-N(CH3)2, H, p-OCH3, p-Cl, p-NO2; R’ : H, p-OCH3, p-Cl, p-NO2 - Azometin phản ứng với diisoxianat cho các ure thế và thioure thế CH = NR NCO NHCONC6H5 NCO NHCONC6H5 + 1.3.4 Phản ứng của azometin với các ete không no (phản ứng Diels - Alder) Khi có mặt của xúc tác eterat triflorua bo các azometin tham gia tích cực vào phản ứng với các hợp chất ete không no như các vinylankyl ete, dihydropyran, etoxyaxetylen, xeten, vinyl sunfua [8, 39, 108]. Phản ứng này là một dạng của phản ứng Diels – Alder, hệ thống dien của phân tử azometin -CH = N – C = CH- chứa nguyên tử nitơ có tính nucleophin, khi tham gia phản ứng sẽ cộng hợp với dienophin theo kiểu 1,4 và cho các sản phẩm tetrahydroquinolin, các sản phẩm này dễ dàng dehydro hóa hay oxi hóa tiếp tục cho các quinolin tương ứng với hiệu suất 20-80% [8, 98, 107, 108]. Ngoài xúc tác BF3 trong ete khan, người ta còn dùng xúc tác AlCl3, AlBr3 khan để nhận được quinolin với hiệu suất khá cao (60 - 70%). 9 OR CH - OR + N = CH - Ar CH2 N H N Ar Ar R OC2H5 N = CH O - C2H5 BF3 C CH ete 52% N R Các azometin còn tham gia phản ứng Diels- Alder với các dienophin thông thường như anhidrit maleic, etyl maleat, N-arylsunfonylimit của cloral và floral (ArSON=CHCCl3) và với RC(C=NH)NH2, ở đây phản ứng cũng chạy theo kiểu cộng hợp 1,4 với hiệu suất 30 - 50% [6]. H3C O R H3C O + BF3 N = CH R ete N 70 - 80% CH - OC2H5 + N = CH CH2 BF3 ete N 60% 1.3.5 Phản ứng của azometin với dẫn xuất axit cacboxylic no Các azometin phản ứng với các dẫn xuất của axit cacboxylic no có số nguyên tử C ≥ 2 cho các sản phẩm cộng hợp amino axit thế ở nitơ, phản ứng này thường được xúc tác bằng NaNH2, ancolat kiềm hay AlCl3 khan. Hoạt độ của các xúc tác này giảm theo dãy AlCl3 > NaNH2 > NaOR. Hiệu suất của phản ứng với xúc tác AlCl3 và NaNH2 là 15 đến 80%. Phản ứng luôn dẫn đến sự tạo thành các đồng phân dia (erythro và threo), trong đó thông thường dạng erythro được ưu tiên [6, 106]. 10 Với este của axit -metylpropionic khi có xúc tác NaNH2 thì lại thu được sản phẩm vòng hóa azotidinon-2, ngay bản thân etyl propionat trong phản ứng trên cũng có xu hướng tạo thành sản phẩm vòng hóa kiểu này. CH3 CH = N + (CH3)2CHCOOC4H9-t NaNH2 66% H3C O N Etyl nitroaxetat khi phản ứng với azometin ở nhiệt độ phòng, không có xúc tác, cho sản phẩm cộng bình thường nhưng khi có mặt của amin bậc nhất dư (như nC4H9NH2) thì lại cho dị vòng izoxazol [106]. 11