Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp o-phenylendiamin

B ộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠi HỌC DƯỢC HÀ N ội NGUYỄN XUÂN KHẢI NGHIÊN CỨU TÔNG HỢP O-PHENYLENDIAMIN KHOÁ LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC sĩ (2007-2011) Người hướng dẫn: PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược -Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: Từ tháng 3- đến tháng 5/2011 T R U Ồ N G ĐH DƯỢC HÀ NỘI ^ T H Ư V ÌỆ i^ Ngàyi!.^... íháng Sổ ĐKCB: HÀ NỘI-2011 1 2oA /. I r- LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó giáo sư -Tiến sĩ Nguyễn Đình Luyện, chủ nhiệm bộ môn công nghiệp dược trưòng Đại học dược Hà nội, Thầy đã giúp đỡ và động viên tôi hoàn thành khóa luận. Tôi cũng xin chân thành cảm on Dược sĩ Nguyễn Văn Giang, anh Phan Tiến Thành và toàn thể các bạn sinh viên chính qui đang làm thực nghiệm tại phòng tổng họp hoá dược đã chia sẻ kinh nghiệm giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin chân thàrửi cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn động viên tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận. Hà nội, ngày 10 tháng 5 năm 2011. Sinh viên: Nguyễn Xuân Khải MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ È ............................................................................................................ 1 Chươngl. TỔNG QUAN VẺ O-PHENYLENDIAMIN VÀ DẦN CHẤT......... 2 1. O-phenylendiamin............................................................................................... 2 2. Các dẫn chất của 0-phenỵlendiamin................................................................... 2 3. Các ứng dụng của 0-phenylendiamin và dẫn chất........................................... 3 3.1. ứng dụng trong tổng hợp dị vòng benzimidazol...............................................3 3.2. ứng dụng khác............................................................................................... 7 4. Các phương pháp tổng hợp 0-phenylendiamin..................................................8 4.1. Phương pháp của Csikos 1980........................................................................ 8 4.2. Phương pháp của Weigert F. J .........................................................................9 4.3. Các phương pháp tong hợp o-phenylendỉamỉn từ o-nỉtroanỉlin........................9 4.3.1. Các phương pháp tổng hợp o-nitroanỉlin...................................................... 9 4.3.1.1. Phương pháp của : Lỉu Jinqiang, Chen Xinzhi 2008................................ 10 4.3.1.2. Tổng hợp o-nỉtroanilin và p-nitroanilỉn từ nitrobenzen............................ 10 4.3.1.3. Tong hợp o-nitroanỉlỉn từ anilỉn...............................................................11 4.3.2. Khử hỏa o-nỉtroanỉlin tạo o-phenylendỉamỉn............................................. 12 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu ......................15 2.1.Nguyên vật liệu, thiết bị.....................................................................................15 2.1.1. Nguyên vật liệu.............................................................................................. 15 2.1.2. Thiết bị............................................................................................................16 2.2 Nội dung nghiên cứu......................................................................................... 16 2.2.1. Nghiên cứu tổng hợp 0-phenylendiamin từ anilin và acid sulfanilic............ 16 2.2.2. Xác định cấu trúc sản phẩm tổng họp được bằng phương pháp phổ............ 18 2.3. Phương pháp thực nghiệm........................................................................... 18 Chương 3: THựC NGHIỆM, KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN............................... 20 3.1. Kết quả và thực nghiệm.................................................................................. 20 3.1.1. Tổng hợp acetanỉlỉd..................................................................................... 20 3.1.2. Tổng hợp hỗn hợp nỉtroacetanilid................................................................22 3.1.3. Tổng hợp nỉtroanilin................................................................................... 24 3. ỉ.4.Tách hai đồng phân o-nỉtroanỉlỉn và p-nitroanilin.......................................24 3.1.5. Tổng hợp o-nitroanilin từ acid sul/anilic................................................... 26. 3.1.6. Tổng hợp o- phenylendiamỉn từ o-nitroanilỉn............................................. 28 3.2. Kết quả phân tích phổ................................................................................. 30 3.2.1. Kết quả phân tích phổ IR của hai chất....................................................... 30 3.2.2. Kết quả phân tích phổ 'H-NMR của hai chất...............................................33 3.3. Bàn luận.......................................................................................................... 33 KÉT LUẬN, ĐÈ XUẤT.......................................................................................... 35 CHÚ GIẢI CHỮ VIÉT TẮT ô; Độ dịch chuyển hóa học IR: Phổ hồng ngoại 'H-NMR: Phổ cộng hưởng tò proton. STT: Số thứ tự SKLM: Sắc ký lóp mỏng EtOH: Ethanol CTCT: Công thức cấu tạo DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1: Nguyên liệu và dung môi được sử dụng trong khóa luận................ 15 Bảng 3.1: Kết quả phân tích phổ IR ...................................................................31 Bảng 3.2: Kết quả phân tích phổ ^H-NMR........... ...........................................33 DANH MỤC CÁC sơ Đồ Trang Sơ đồ 3.1: Sơ đồ quy trình tổng họp acetanilỉd................................................... 21 Sơ đồ 3.2: Sơ đồ quy trình nitro hóa acetanilid................................................... 23 Sơ đồ 3.3: Sơ đồ quy trình thủy phân tạo nitroanilỉn................................... 25 Sơ đồ 3.4: Quy trình tổng hợp kali p-acetylsulfanilat...................................... 27 Sơ đồ 3.5: Quy trình nitro hóa tạo 4-acetamido-3-nitrobenzensulfonat........... 29 Sơ đồ 3.6: Quy trình khử hóa o-nitroanilin tạo 0-phenylendiamin............... 32 ĐẶT VẤN ĐÈ Trong những năm gần đây, ngành công nghiệp dược ở Việt Nam đang phát triển rất mạnh mẽ. Nhưng có một thực tại nguồn nguyên liệu để sản xuất dược phẩm trong nước chủ yếu nhập từ nước ngoài. Theo thông kê cho thấy cả nước ta vẫn phải nhập khẩu từ 80-85% nguyên liệu để sản xuất thuốc, chúng ta đã sản xuất được trên 50% thuốc nhưng chủ yếu là các thuốc thông thường [7]. Vì vậy, chúng ta cần chú trọng phát triển công nghiệp hóa dược trong tương lai gần để chủ động về nguyên liệu thuốc [3]. Thực hiện chủ trương của Đảng và Nhà nước ta về phát triển công nghiệp dược, phát triển công nghiệp hóa dược đóng một vai trò rất quan trọng. Trong số đó việc tổng hợp những họp chất trung gian rất có ý nghĩa trong tổng hợp nguyên liệu thuốc. 0 -phenylendiamin và dẫn chất của nó là nguồn nguyên liệu trong tổng hợp dị vòng benzimidazol và một số chất khác. Các chất chứa dị vòng benzimidazol gồm nhiều nhóm thuốc như: thuốc trị giun sán (albendazol, mebendazol..), thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, lansoprazol...)••• [5]. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu tồng hợp o-phenylendiamiíi’^ với hai mục tiêu sau; 1. Tông hợp được o-phenylendiamỉn. 2. Xác định cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được. C hư ơng I. TỔNG QUAN VẺ O-PHENYLENDIAMIN VÀ DẪN CHẤT 1.1. O-phenylendiamin [15 Công thức cấu trúc: • Công thức phân tử: C6HgN2 • Thành phần nguyên tố: c 66,64%, H 7,46%, N 25,90%. • Danh pháp: + Tên lUPAC: Benzen-1,2-diamin + Tên khác: 0-phenylendiamin, 1,2-diaminobenzen, 1,2 -phenylendiamin. • Trọng lượng phân tử: 108,1 g/mol • Tỉ trọng: 1,031 g/cm^ • Điểm chảy: 103-104°c • Nhiệt độ sôi: 256-258°C • Độ tan: tan được trong nước nóng, tan tự do trong alcol, cloroform, ether. 1.2. Các dẫn chất của o-phenylendiamỉii • Người ta cũng sử dụng nhiều dẫn chất của 0 -phenylendiamin trong tổng hợp thuốc. Công thức tổng quát như sau: R:N 02:X (B r,C ự );S-R , R-CO,... 1.3. Các ứng dụng của o-phenylendỉamin và dẫn chất. LS.L ửng dụng ưong tổng hợp dị vòng benzỉmỉdazol [16]. • Sơ đồ phản ứng: R-CH=0 R-COOH o-phenylendiamin Benzimidazol R; H, Alkyl, Ar - Từ sơ đồ trên có thể tạo ra nhiều họp chất mới có chứa dị vòng benzimidazol. + Thay thế các nhóm thế khác nhau. + Thế H của N bậc 2 bằng các nhóm thế khác nhau. + Thay thế trên nhân benzen bằng các nhóm thế khác nhau. - Ngoài ra 0-phenylendiamin và dẫn chất có thể ngưng tụ với nhiều họp chất khác như: NC-NH2, NC-NH-COOCH3,... - Dưới đây là một số nhóm dẫn chất và các thuốc chứa dị vòng benzimidazol được tổng hợp từ 0-phenylendiamin và dẫn chất: > Nhóm dẫn chất 5-nitrobenzimidazol [17]. Sơ đồ tổng hợp: R-CHO 5-NitrobenzimidazDl Rj-X NaH OoN. 0 ,N. \ \CH2C 0 0 E1 \ > Nhóm dẫn chất khác. • Nhóm các chất có công thức tổng quát: ■N R 'N R2 \ Ri Dần chất 2-mecaptobenzimidazol có ý nghĩa rất lớn trong tổng hợp hữu cơ: SH - Trong tổng hợp nhóm thuốc ức chế bơm proton có sử dụng tác nhân này [5]: + Omeprazol [5]. 0CH3 H3C\^4^^CH3 N Omeprazol + Lanzoprazol [5’. OCH2-CF3 OCH2-CF3 H,CO H3CO Lanzoprazol > Một số thuốc chứa nhóm dị vòng benzimidazol [5]. + Albendazol. - CTCT: O CH, methyl 5-(propylthio)- li/-benzo[¿/]imidazol-2-ylcarbamat Albendazol được tổng họp như sau: Ngưng tụ 4-propylthiobenzen-l,2diamin với Cyanamid, sau đó thực hiện phản ứng ngưng tụ với methylchlorocarbonat thu được albendazol. - Sơ đồ phản ứng: H,c Albendazol 4-(propylthio)benzen-l ,2-diamm OCH, + Mebendazol [5]. - CTCT: Mebendazol được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ của 3,4diaminobenzophenon với methyl cyan-formiat. - Sơ đồ phản ứng: 'N H . NC-NH-COOCH3 ___________ ^ Mebendazol H20,90^C,pH3-4 'NH, 0 > Từ o-phenylendiamin có thể tổng hợp 0-phenylendiamin dihydrochlorid như sau: NH: NH0HCI .NH2CI H C l, S Ĩ1C I2 + 0-phenylendiamin được hòa tan trong dung dịch HCl đặc, thêm nước, SĨ1CI2, dung dịch sau đó được đun nóng và tẩy màu bằng than hoạt. Hỗn hợp phản ứng được làm lạnh trong bể đá, lọc tách tủa, rửa bằng dung dịch HCl đặc, lạnh, sau đó làm khô thu được 0-phenylendiamin dihydroclorid. 1.3.2. ứng dụng khác: - Ngoài ra 0 -phenylendiamin và dẫn chất còn được ứng dụng trong công nghiệp cao su, phẩm màu... 1.4. Các phương pháp tổng hợp 0-phenylendiamin. 1.4.1. Phương pháp của Csikos 1980 [9]. - Sơ đồ phản ứng: NH2 ỌI p HN03 /H2S0 , Ól Xúc tác Hc Phương pháp tiến hành: Hỗn dịch 1,4-diclorobenzen trong dung dịch H2SO4 96% được nitro hóa với dung dịch hỗn hợp gồm HNO3 100% trong H2SO4 96%. Hỗn hợp phản ứng sau đó được để yên 1.5h ở nhiệt độ phòng. Sản phẩm 2,5-dicloronitrobenzen được tách ra bằng cách lọc và rửa bằng nước. Sau đó thực hiện phản ứng amin hóa 2,5- dicloronitrobenzen bằng lượng dư dung dịch NH3 77% ở 200-220°. 10 Sản phẩm 4-cloro-2-nitroanilin được tách ra bằng cách lọc, rửa nhiều lần bằng nước loại ammoniac dư. Cuối cùng là khử hóa 4cloro-2-nitroanilin bằng H2 với xúc tác khác nhau (Ni-Raney, Pd/C) nhận được 0-phenylyendiamin với hiệu suất 88%. Sản phẩm o-phenylendiamin thu được theo phương pháp này hiệu suất tốt, sản phẩm tinh sạch, dễ tiến hành ở quy mô công nghiệp. 1.4.2. Phương pháp của Weigert F. J. [14], Sơ đồ phản ứng: NHo + -H2S Sg + NH3 ---- ^ + Ih, 330®c - Phưong pháp tiến hành: Hỗn hợp cyclohexan và lưu huỳnh được cho vào trong ống phản ứng và được làm lạnh đến -78°c. Sau khi hút chân không hỗn hợp trên, ammoniac được chảy dòng nhỏ vào. ống phản ứng sau đó được đun nóng, khuấy trộn. Sản phẩm sau đó được tách ra bằng cách cất thu được 0 -phenylendiamin. 1.4.3. Các phương pháp tổng hợp o-phenylendiamin từ o-nỉtroanỉlin 1.4.3.1. Các phương pháp tổng hợp o-nitroanilin: 1.4.3. ỉ. ỉ. Phương pháp của : Liu Jỉnqỉang, Chen Xinzhỉ 2008 [11], [1]. - Từ dinitrobenzen (o-,m-,p-) với phản ứng thay thế một nhóm nitro bằng nhóm amin tác giả thu được nitroanilin (o-,m-,p-) với hiệu suất cao, riêng odinitrobenzen cho hiệu suất cao nhất 87%: 11 - Sơ đồ phản ứng: NH3 8 eq -NHo t°, H2O 87% o -dinitrobenzen NO2 o-nitroanilin 1.4.3.1.2. Tông hợp o-nitroanilm và p-nỉtroanilin từ nitrobenzen [12], - Sơ đồ phản ứng: -NO, Sn,HCl ©0 NaOH -N H 3CI-------- nitrobenzen -NH, anilin anilin hydroclorid NHCOCH3 -NO2 (CH3C0)20 HNO3/H2SO4 o-nitroacetanilid \ 'NHCOCH3 acetanilid O2N- -NHCOCH3 NH, N - (4-nitropheny l)acetam id -N 02 © . 1, H 30 , t« o-nitroanilin z, OlP O2N- -NH; 12 - Khử hóa nitrobenzene bằng Sn/HCl, sau đó hỗn hợp phản ứng được xử lí với NaOH thu được anilin. Tiếp theo đó là bảo vệ nhóm amin bằng các acyl hóa với tác nhân anhydrid acetic (hoặc acid acetic) thu được acetanilid. Acetanilid thu được sau đó được hòa tan trong acid acetic và tiến hành nitro h ó a b ằ n g h ỗ n h ợ p a c id su lfu ric đ ặ c v à a cid n itric thu đ ư ợ c h ỗ n h ợ p 0-,p - nitroacetanilid và một lượng rất nhỏ đồng phân m-. Khối phản ứng sau đó được rót từ từ vào nước đá, lọc tách tủa thu được hỗn hợp 2 đồng phân trên. Thủy phân hỗn hợp 2 đồng phân trên trong acid loãng thu được o-,pnitroanilin. Sản phẩm o-nitroaniline được tách ra bằng sắc ký cột với hệ dung môi hexan và ethyl acetat. - Phương pháp này dùng để điều chế lượng nhỏ o-nitroanilin trong phòng thí nghiệm, sản phẩm chính là p-nitroanilin. 1.4.3.1.3. Tổng hợp o-nỉtroanỉlỉn từ anỉlin [8 - Sơ đồ phản ứng: NH, NHCOCH3 NH; s u lfo hóa (CH3C0)20 S03H S O .H NHCOCH3 N itro hóa NH, acid loãn g 100- 150°c SO3H 13 - Thực hiện phản ứng sulfo hóa anilin bằng acid sulfuric đặc thu đươc acid sulfanilic. Acid sau đó được bảo vệ nhóm amin bằng phản ứng với anhydrid acetic thu được acid acetylsulfanilic. Tiếp sau đó là thực hiện phản ứng nitro hóa acid acetylsulfanilic bằng hỗn hợp HNO3/H2SO4 thu được acid onitroacetylsulfanilic. Hồi lưu acid acid o-nitroacetylsulfanilic trong acid sulfuric loãng và xử lý khối phản ứng với kiềm thu được o-nitroanilin. - Phương pháp này dễ tiến hành, sản phẩm thu đ ư ợ c tinh sạch. 1.4.3.2. Khử hóa o-nỉtroanỉlin tạo o-phenylendiamin [ 10 > Khử hóa bằng H 2 với các xúc tác khác nhau. a/Xủc tảc Pd/C - Sơ đồ phản ứng: NHc NH, H2, Pd/C 70- 90°C - Phương pháp tiến hành: Hỗn họp gồm o-nitroanilin, nước, NaOH, lượng xúc tác chứa 5% Pd/C. Phản ứng được tiến hành trong bầu khí H2, áp suất 60 psi, nhiệt độ phản ứng được giữ trong khoảng 70-90°C. Sau 5h, thêm vào khối phản ứng dung dịch natri dithionit (0,5g/10g H2O). Dung dịch sau đó được lọc nóng thu lại xúc tác (có thể thu lấy xúc tác trước khi thêm natri dithionit). Dung dịch sau đó được làm lạnh đến 0-5"C, o-phenylendiamin kết tinh và tách ra. Lọc tủa và rửa bằng