Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN THỊNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMANTADIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI-2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN THỊNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMANTADIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc Mã số: 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. TS. NGUYỄN THỊ LỘC 2. GS.TSKH. PHAN ĐÌNH CHÂU HÀ NỘI-2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn các cô, thầy hướng dẫn của tôi: TS Nguyễn Thị Lộc và GS Phan Đình Châu, đã cho tôi cơ hội tham gia nhóm nghiên cứu và tận tình hướng dẫn tôi trong suốt thời gian nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới sự hướng dẫn, giúp đỡ của cô, thầy, đã dành thời gian, ý tưởng khoa học để giúp tôi phát triển khả năng nghiên cứu độc lập và công bố khoa học. Sự nhiệt tình của cô, thầy trong suốt quá trình nghiên cứu đã cung cấp cho tôi nhiều cảm hứng và động lực để hoàn thành luận án tiến sĩ này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Trọng Điệp và các cán bộ, giảng viên và kỹ thuật viên của Viện Đào tạo Dược- Học viện Quân Y đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS Vũ Bình Dương, đã hướng dẫn, giúp đỡ về ý tưởng khoa học và hỗ trợ về tài chính. Tôi xin chân thành cảm ơn các thành viên của đề tài nghiên cứu, cảm ơn các cán bộ, kỹ thuật viên của Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản xuất Thuốc- Học viện Quân Y – là những người giúp đỡ, hỗ trợ trực tiếp cho tôi thực hành các nội dung nghiên cứu của luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo, các cán bộ, nhân viên của Viện Nghiên cứu Y Dược học Quân sự- Học viện Quân Y, GS Hoàng Văn Lương, TS Vũ Tuấn Anh, TS Chử Văn Mến, Chử Đức Thành, Bùi Thị Thu Hà đã động viên, giúp đỡ tôi thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của Viện Kiểm Nghiệm Dược và Trang thiết bị Y tế Quân Đội, Giám đốc TS Tô Minh Hùng, Ths Ngô Văn Tuyên, Lê Việt Đức, Đỗ Phong Tuệ, và các cán bộ, nhân viên của Viện đã giúp đỡ và cho phép tôi tiến hành thực nghiệm tại Viện. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Phòng, Ban của Học viện Quân y đã cho phép tôi học tập và thực hiện luận án này. Cuối cùng, tôi xin gửi tới gia đình tôi và tất cả những người bạn đã ủng hộ tôi. Tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến vợ và các con tôi, là những người luôn động viên, khuyến khích tôi hoàn thành luận án này. Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2019 Nguyễn Văn Thịnh LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong đề tài nghiên cứu có tên: “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị virus cúm A” có mã số: CNHD.ĐT.063/15-17 thuộc: “Chương trình KH&CN trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược đến năm 2020”. Kết quả đề tài này là thành quả nghiên cứu của tập thể mà tôi là một thành viên chính. Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và toàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài này vào trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả Nguyễn Văn Thịnh MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt và ký hiệu trong luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về amantadin hydroclorid 1.1.1. Tính chất lý, hóa học của amantadin hydroclorid 1.1.2. Tác dụng dược lý 1.2. Tổng quan về các phương pháp tổng hợp amantadin 3 hydroclorid 1.2.1. Các phương pháp tổng hợp đi từ adamantan 1.2.2. Các phương pháp tổng hợp đi từ dẫn xuất adamantyl halogenid 1.2.3. Các phương pháp tổng hợp đi từ các nguyên liệu khác 1.2.4. Lựa chọn phương pháp tổng hợp 1.3. Một số dạng bào chế amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 1.3.1. Dạng bào chế amantadin hydroclorid theo cơ chế bao giải phóng kéo dài 1.3.2. Dạng cốt thân nước giải phóng kéo dài 1.3.3. Dạng bào chế amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 2.1.1. Nguyên vật liệu 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin 40 40 40 42 43 43 hydroclorid quy mô 200 g/mẻ 2.2.2. Nghiên cứu kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 và đánh 54 giá độ ổn định của nguyên liệu amantadin hydroclorid 2.2.3. Phương pháp bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải 57 phóng kéo dài 2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin 62 63 hydroclorid quy mô 200 g/mẻ 3.1.1. Kết quả khảo sát, cải tiến quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua ba giai đoạn trên cơ sở công bố của Moiseev I.K. 3.1.2. Kết quả nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn 3.1.3. Kết quả nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid sulfuric, qua hai bước phản ứng 3.1.4. Kết quả nâng cấp quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô phòng thí nghiệm 200 g/mẻ 3.2. Kết quả kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 và đánh giá độ ổn định của nguyên liệu amantadin hydroclorid 3.2.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu amantadin hydroclorid theo tiêu chuẩn USP 37 3.2.2. Kết quả đánh giá độ ổn định nguyên liệu amantadin hydroclorid 3.3. Kết quả nghiên cứu bước đầu bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 3.3.1. Kết quả xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng amantadin hydroclorid 3.3.2. Kết quả xây dựng thành phần công thức viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 3.3.3. Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin 125 hydroclorid 200 g/mẻ 4.1.1. Lựa chọn tổng hợp amantadin hydroclorid dựa trên phương pháp của Moiseev I.K. và cộng sự 4.1.2. Cải tiến quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua ba giai đoạn trên cơ sở công bố của Moiseev I.K. 4.1.3. Tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn 4.1.4. Tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid sulfuric, qua hai giai đoạn 4.1.5. Nhận diện, xác định cấu trúc các hợp chất trung gian và sản phẩm amantadin hydroclorid 4.1.6. Nâng cấp quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô 200 g/mẻ 4.2. Kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 và đánh giá độ ổn định của amantadin hydroclorid 4.3. Bước đầu bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 4.3.1. Lựa chọn dạng bào chế và hàm lượng viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 200 mg 4.3.2. Định lượng amantadin hydroclorid trong nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài 4.3.3. Xây dựng và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 4.3.4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 148 150 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU TRONG LUẬN ÁN STT Phần viết tắt 13 1. C-NMR 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. Phần viết đầy đủ Carbon-13 nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng H-NMR từ hạt nhân 13C) Proton nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ Aq. ASEAN hạt nhân 1H) Aqueous (Dung dịch trong nước) Association of Southeast Asian Nations BB Cl CT DC DCP DĐVN DEG ĐHT EC FDA (Hiệp hội các Quốc gia Đông Nam Á) Bromophenol blue Clearance (Độ thanh thải) Công thức Dược chất Dicalci phosphat Dược điển Việt Nam Diethylen glycol Độ hòa tan Ethyl cellulose Food and Drug Administration GC GP GPKD HPMC Hpư Mp Msp MtBE TG1 TG2 TCCL TCCS TFA THF TLC Tnc PE PG (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm) Gas chromatography (Sắc ký khí) Giải phóng Giải phóng kéo dài Hydroxypropylmethylcellulose Hiệu suất phản ứng Melting point (Nhiệt độ nóng chảy) Khối lượng sản phẩm Methyl tert-butyl ether 1-adamantyl nitrat (Sản phẩm trung gian 1) N-(1-adamantyl)acetamid (Sản phẩm trung gian 2) Tiêu chuẩn chất lượng Tiêu chuẩn cơ sở Trifluoroacetic acid Tetrahydrofuran Thin layer chromatography (Sắc ký lớp mỏng) Nhiệt độ nóng chảy Polyethylen Propylen glycol 1 STT 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. Phần viết tắt PƯ RF RT SD SP USP WHO X Phần viết đầy đủ Phản ứng Reflux (Hồi lưu) Room temperature (Nhiệt độ phòng) Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) Sản phẩm United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) Giá trị trung bình DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1. Thành phần hạt cốm chứa dược chất của viên nang amantadin 1.2. theo Smith I.K. và cộng sự Thành phần phần dịch bao pellet của viên nang amantadin 1.3. 1.4. theo Smith I.K. và cộng sự Thành phần viên nang amantadin theo Smith I.K. và cộng sự Kết quả thử độ hòa tan của pellet giải phóng kéo dài của 1.5. Smith I.K. và cộng sự Công thức viên amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 1.6. theo Went G.T. và cộng sự Các thông số dược động học của ba dạng bào chế amantadin giải phóng kéo dài (A,B,C), đối chứng với SYMMETREL® 1.7. (IR) Công thức viên amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 1.8. theo Grabowski S. và cộng sự Công thức viên amantadin hydroclorid theo Befumo M. và 1.9. 1.10. 1.11. cộng sự Công thức viên theo Werts C.F. và cộng sự Công thức viên theo Cardinal J.R. và cộng sự Dạng bào chế kiểm soát giải phóng theo cơ chế thẩm thấu 2.1. theo Verger J.A. và cộng sự Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu tổng hợp 2.2. amantadin hydroclorid Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu kiểm 2.3. nghiệm amantadin hydroclorid Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu bào chế 2.4. viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài Các công thức bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải 3.1. phóng kéo dài Kết quả khảo sát tỉ lệ mol giữa acid nitric và adamantan trong 3.2. phản ứng tổng hợp 1-adamantyl nitrat Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng Bảng Tên bảng 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng 3.4. Kết quả khảo sát tỉ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl 3.5. nitrat Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng giai đoạn 3.6. 2 Kết quả khảo sát loại dung môi sử dụng ở phản ứng giai đoạn 3.7. 3 Kết quả khảo sát môi trường kiềm dùng trong phản ứng tổng 3.8. 3.9. 3.10. hợp amantadin Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng Kết quả khảo sát thời gian thực hiện phản ứng giai đoạn 3 Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa NaOH và N-(1- 3.11. adamantyl)acetamid Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa PG và N- (1- adamantyl) 3.12. 3.13. 3.14. 3.15. acetamid Các biến độc lập và khoảng biến thiên Kết quả thực nghiệm theo thiết kế của phần mềm Mode 8.0 Kết quả kiểm chứng lại dự đoán trên phần mềm Modde 8.0 Kết quả khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp N-(1- 3.16. adamantyl)acetamid Kết quả khảo sát tỷ lệ mol HNO3 và adamantan trong phản 3.17. ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid Kết quả khảo sát tỷ lệ mol acetonitril và adamantan trong 3.18. phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp N-(1- 3.19. adamantyl)acetamid Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid trong điều kiện gia nhiệt bằng vi 3.20. sóng Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acid nitric và adamantan 3.21. trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và adamantan trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng Trang Bảng 3.22. Tên bảng Kết quả khảo sát ảnh hưởng thời gian thực hiện phản ứng 3.23. 3.24. giai đoạn 1 trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng Kết quả khảo sát lựa chọn loại dung môi Kết quả khảo sát tỷ lệ mol NaOH và N-(1- 3.25. 3.26. 3.27. 3.28. 3.29. 3.30. adamantyl)acetamid Kết quả khảo sát thời gian thực hiện phản ứng Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian thực hiện phản ứng Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và adamantan Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acid sulfuric và adamantan Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp N-(1- 3.31. adamantyl)acetamid ở quy mô 200 g/mẻ Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp amantadin 3.32. 3.33. hydroclorid ở quy mô 200 g/mẻ Kết quả kiểm nghiệm mẫu amantadin hydroclorid Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 3.34. được của lô OD01 ở điều kiện lão hóa cấp tốc Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 3.35. được của lô OD02 ở điều kiện lão hóa cấp tốc Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 3.36. được của lô OD03 ở điều kiện lão hóa cấp tốc Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 3.37. được của lô OD01 ở điều kiện thường Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 3.38. được của lô OD02 ở điều kiện thường Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 3.39. được của lô OD03 ở điều kiện thường Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 3.40. khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 3.41. khảo sát ảnh hưởng của dicalci phosphat Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 3.42. khảo sát ảnh hưởng của ethyl cellulose Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức Trang Bảng Tên bảng 3.43. AM10, 11, 12 Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 3.44. khảo sát tá dược dính Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 3.45. 3.46. 3.47. 3.48. khảo sát lực gây vỡ viên Các biến độc lập và khoảng biến thiên Các biến đầu ra và yêu cầu Giá trị các biến độc lập đưa ra từ phần mềm Kết quả (%) giải phóng dược chất của 17 mẫu viên bào chế 3.49. 3.50: (n=6) Phương trình hồi quy phần mềm Modde 8.0 Amantadin giải phóng theo thời gian của CT tối ưu (%, 3.51. n=12) Thành phần công thức cho lô 1.000 viên nén amantadin 3.52. hydroclorid giải phóng kéo dài Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng các lô viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài Trang DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1. Cấu trúc hóa học của amantadin hydroclorid 1.2. Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan và acid 1.3. hydrocyanic Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan và 1.4. 1.5. brom Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan và tricloramin Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan và 1.6. acid nitric đặc Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan, acetonitril và 1.7. 1.8. brom Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan và brom Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan, acetonitril và 1.9. oleum Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan, nitrogen dioxid 1.10. và ozon Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan, 1.11. acetonitril và oleum Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan, 1.12. acetonitril và oleum Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan và 1.13. acid nitric Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan, 1.14. acetonitril và oleum Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, 1.15. acetonitril và acid sulfuric Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ 1-bromo 1.16. adamantan và acetonitril Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ 1-bromo 1.17. adamantan và amoniac Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ 1-bromo adamantan và cloramin Hình 1.18. Tên hình Trang Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ 1-bromo 1.19. adamantan và ure Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 2,2,2-tricloroethyl ((3S,5S,7S)- 1.20. 1.21. adamantan-1-yl)carbamat Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 1-adamantan carboxylic acid Sơ đồ tổng hợp amantadin từ các amin của halogen và 1- 1.22. 1.23. adamantyl Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 1-azidoadamantan Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-adamantyl 1.24. 1.25. 1.26. carboxamid Sơ đồ tổng hợp amantadin theo Malik A.A. và cộng sự Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 1-nitroadamantan Sơ đồ tổng hợp 1-adamantylamin trifloroacetat từ 1- 1.27. adamantanol Sơ đồ tổng 1.28. adamantylmagnesium bromid Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-hydroxy 1.29. adamantan Sơ đồ 1.30. adamantylmagnesium bromid Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-hydroxy 1.31. adamantan Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-hydroxy 1.32. adamantan Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ N-(1- 1.33. 1.34. adamantyl)acetamid Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ dicyclopentadien Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ acid adamantan 1.35. carboxylic Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-adamantyl 1.36. 1.37. 2.1. carboxamid Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ amantadin Mô hình dạng bào chế chứa amantadin theo cơ chế thẩm thấu Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid cải tiến trên cơ sở tổng hợp hợp amantadin amantadin hydroclorid hydroclorid từ từ 1- 1- Hình Tên hình 2.2. công bố của Moiseev I.K. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, 2.3. acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid sulfuric, qua hai giai 3.1. đoạn Sơ đồ quy trình bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải 3.2. phóng kéo dài Đồ thị phân tích ảnh hưởng của yếu tố đầu vào đến hiệu suất 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. phản ứng Sơ đồ quy trình tổng hợp 1-adamantyl nitrat Sơ đồ quy trình tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid Sơ đồ quy trình tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid thực hiện 3.7. ở điều kiện gia nhiệt thông thường Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid thực hiện ở 3.8. điều kiện gia nhiệt thông thường Sơ đồ quy trình tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid thực hiện 3.9. ở điều kiện gia nhiệt vi sóng Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid thực hiện ở 3.10. điều kiện gia nhiệt vi sóng Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ 3.11. adamantan quy mô 200 g/mẻ Đồ thị độ hòa tan của lô 1 (AMV27), lô 2 (AMV28), lô 3 (AMV29) Trang 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Amantadin là hợp chất được công bố có tác dụng ức chế virus cúm từ năm 1964 trên phôi gà và chuột do có khả năng cản trở virus xâm nhập vào tế bào chủ [1]. Các kết quả nghiên cứu trong những năm tiếp theo đã cho thấy hợp chất này có khả năng ức chế các chủng virus cúm A khác nhau trên thực nghiệm và trên lâm sàng [2],[3],[4],[5]. Do có khả năng ức chế kênh M2 của virus cúm, nên amantadin được sử dụng để phòng và điều trị bệnh do virus, đặc biệt là virus cúm A. Hiện nay, ngoài sử dụng trong bệnh cúm A, thuốc còn được sử dụng nhiều trong điều trị bệnh Parkinson cả khi dùng đơn lẻ và dùng phối hợp với levodopa vì có khả năng cải thiện các rối loạn vận động gây ra bởi levodopa [6]. Ngoài ra, amantadin còn được dùng trong điều trị một số bệnh khác như: herpes, bệnh Creutzfeldt-Jakob,...[7],[8]. Các dạng thuốc của amantadin trên thị trường chủ yếu là dạng bào chế quy ước mà trong điều trị bệnh Parkinson thường phải uống hai hoặc nhiều lần trong một ngày, gây khó khăn cho người cao tuổi. Sử dụng amantadin giải phóng nhanh gặp phải hạn chế là nồng độ thuốc cao thường gây ra các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, nhầm lẫn, ảo giác, mất ngủ và ác mộng [9]. Do đó, mục đích chính của việc bào chế dạng thuốc amantadin giải phóng kéo dài (GPKD) là để tránh các tác dụng không mong muốn phụ thuộc liều như trên. Các biệt dược bào chế quy ước chứa amantadin như: Symetrel, Endantadine, Innoprax-5, Fei Ke, Hao Wa Wa,…Biệt dược GPKD chứa amantadin như: viên nang Gocovri, viên nén Osmolex ER.  Hiện nay, tuy thuốc đã được sản xuất ở nhiều nước nhưng các phản ứng tổng hợp amantadin vẫn còn phải thực hiện trong điều kiện phản ứng phức tạp [10],[11], hoặc quy trình phải sử dụng các nguyên liệu độc hại, đắt tiền, ít phổ biến [12],[13],[14], hoặc phải trải qua nhiều bước trung gian [15]... Vì vậy, để 2 xây dựng được quy trình tổng hợp hiệu quả với hiệu suất cao, chủ động nguồn nguyên liệu để sản xuất thuốc ứng dụng trong điều trị bệnh Parkinson trong nước, đề tài luận án “Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài” được tiến hành với các mục tiêu đặt ra như sau: 1. Xây dựng được quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô 200 g/mẻ đạt tiêu chuẩn USP 37. 2. Bước đầu nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén amantadin hydroclorid 200 mg giải phóng kéo dài trong 12 giờ từ nguyên liệu tổng hợp được. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ AMANTADIN HYDROCLORID 1.1.1. Tính chất lý, hóa học của amantadin hydroclorid 1.1.1.1. Tên gọi và công thức cấu tạo Tên IUPAC: adamantan-1-amine hydrochloride. Tên khác: 1-adamantanamine hydrochloride; 1-aminoadamantane hydrochloride. Công thức phân tử: C10H17N.HCl, khối lượng mol: 187,71 g/mol. Công dụng:  Điều trị bệnh Parkinson/Kháng virus cúm A2. Biệt dược: Symmetrel (DuPont Pharma– Inovator) Hàm lượng : Viên nén 100 mg (Usl Pharma, Graviti Pharms, Watson Labs Inc, Zydus Pharms USA Inc, Strides Pharma, Jubilant Generics). Viên nang 100 mg (Usl pharma, Sandoz, Bionpharma Inc, Graviti Pharms, Watson Labs Inc, Alembic Pharms Ltd, Strides Pharma, Heritage Pharma). Viên nang GPKD Gocovri (68,5 mg, 137 mg, tính theo dạng base), viên nén GPKD Osmolex ER (129 mg, 193 mg, 258 mg, tính theo dạng base). NH2 . HCl Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của amantadin hydroclorid *Nguồn : theo The Merck Index (2006) [16]