ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
ĐỖ SƠN HẢI
NGHI£N Cøu tæng hîp N-(tetra-Oaxetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(benzothiazol-2’-yl) thioure
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
HÀ NỘI - 2009
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
ĐỖ SƠN HẢI
NGHI£N Cøu tæng hîp N-(tetra-Oaxetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(benzothiazol-2’-yl) thioure
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60.44.27
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đình Thành
HÀ NỘI – 2009
2
LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy hướng dẫn
PGS.TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn, chỉ bảo
tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn TS. Phạm Hồng Lân đã tận tình
hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi trong suất quá trình tôi thực
hiện và hoàn thiện luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự ủng hộ và giúp đỡ về nhiều mặt của
các đồng nghiệp công tác tại Phòng Hóa lý và tác nghiệp môi trường – Viện
Kỹ thuật Hóa sinh và Tài liệu nghiệp vụ.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô, các anh chị, các
bạn sinh viên phòng Tổng hợp Hữu cơ I và các bạn học viên lớp cao học K18
– Hóa học đã động viên trao đổi và giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện khóa
luận này.
Hà Nội, ngày 16 tháng 12 năm 2009
Học viên
Đỗ Sơn Hải
3
MỤC LỤC
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT....................................................................................6
MỞ ĐẦU ................................................................................................................7
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ....................................................................................9
1.1. TỔNG QUAN VỀ BENZOTHIAZOL..............................................................9
1.1.1. Cấu trúc phân tử của benzothiazol ............................................................9
1.1.2. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol .............................................9
1.1.3. Tổng hợp 2-aminobenzothiazol ..............................................................11
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOZYL ISOTHIOXIANAT .....................................13
1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothioxianat ......................................................13
1.2.2. Tính chất hoá học của glucozyl isothioxianat..........................................14
1.2.3. Phương pháp tổng hợp glucozyl isothioxianat ........................................15
1.3. TỔNG QUAN VỀ VỀ GLYCOZYL THIOURE ............................................17
1.3.1. Liên kết của glycozyl isothioxianat với amin nucleophin........................17
1.3.2. Sự kết hợp của glycozyl amino với isothioxianat....................................18
1.3.3. Sự kết hợp của glycozyl isothioxianat với glycozyl amin........................19
1.3.4. Tổng hợp glycozyl thioure từ glycozyl cacbodiimit ................................19
1.3.5. Sự chuyển hoá nhóm chức trong glycozyl thioure ..................................20
1.4. ỨNG DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRRAT ..........20
1.5. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN. PHƯƠNG PHÁP HANSCH ........23
1.6. CẤU TRÚC VÀ KHẢ NĂNG GÂY BỆNH CỦA MỘT SỐ VI KHUẨN VÀ
NẤM MEN ...........................................................................................................24
1.6.1. Cấu trúc của vi khuẩn .............................................................................24
1.6.2. Cấu trúc của nấm men ............................................................................25
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ............................................................................26
2.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ ...................................27
2.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL
ISOTHIOXIANAT................................................................................................29
2.2.1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranozyl bromua ................29
2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β -D-glucopyranozyl isoxianat .............29
2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THIOURE....................................................30
4
2.4. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC......................................................32
2.4.1. Chất liệu.................................................................................................32
2.4.2. Phương pháp tiến hành ...........................................................................32
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN........................................................33
3.1. TỔNG HỢP 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ ............................................33
3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL
ISOTHIOXIANAT................................................................................................34
3.2.1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α -D-glucopyranozyl bromua...............34
3.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat........34
3.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THIOURE....................................................36
3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ N-(2,3,4,6- TETRA-O-AXETYL-βD-GLUCOPYRANOZYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL) THIOURE ................55
3.5. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ELECTRON VÀ CẤU TRÚC ĐẾN HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN, GLUCOSYLTHIOURE CHỨA
DỊ VÒNG BENZOTHIAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HANSCH ......................56
KẾT LUẬN...........................................................................................................60
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN VĂN .................................................................................................61
TÀI LIỆU THAM KHẢO .....................................................................................62
PHỤ LỤC..............................................................................................................65
5
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lượng tử)
13
C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance)
COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
DMSO: dimetyl sulfoxit
DMSO-d6: dimetyl sulfoxit được đơtơri hóa
1
H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất
LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất
pi : mật độ electron trên nguyên tử i
QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học
qi : mật độ điện tích trên nguyên tử i
π: thông số ưa dầu Hansch
µ: momen lưỡng cực
δ: độ chuyển dịch hóa học
χ: độ âm điện của nguyên tố
σ: hằng số nhóm thế Hammett
ρ: hằng số đối với phản ứng đã cho
6
MỞ ĐẦU
Việc nghiên cứu các gốc N-thiocacbonyl cacbohidrat rất được quan tâm
trong thế kỷ vừa qua. Ngay từ năm 1903, Schoorl đã nghiên cứu sự cô đặc Dglucozơ và ure trong các điều kiện sinh lý học. Mặc dù đã điều chế được
glycozylthioure nhưng ông đã không thành công trong việc phân lập sản phẩm tinh
khiết [6, 26]. Mười một năm sau đó, Emil Fischer đã tổng hợp được 2,3,4,6-tetra-Oaxetyl-β-D-glucopyranozyl
isothioxianat
và
chuyển
hoá
nó
thành
glycozylthiocacbamat và thioure. Đây là một lĩnh vực rất đa dạng trong hoá học
cacbohidrat do sự phong phú của các phản ứng và các chất tham gia phản ứng. Các
hợp chất thiocacbonyl rất giống các iso este của hợp chất cacbonyl vì thế chúng rất
có ích đối với việc nghiên cứu cấu trúc hoạt động để liên kết với các đường Ncacbonyl amino có hoạt tính sinh học tồn tại trong tự nhiên.
Một ứng dụng lớn trong lĩnh vực nghiên cứu các hợp chất N-thiocacbonyl
cacbohidrat là tổng hợp trực tiếp các đường thioure - chất trung gian trong tổng hợp
hoá học các hợp chất dị vòng, mở rộng lĩnh vực sinh hoá trong tổng hợp các hợp
chất cacbohidrat bán tự nhiên và nhân tạo có chứa các chất phục vụ nghiên cứu sinh
hoá cơ bản và ứng dụng dược phẩm trong thực tiễn [6, 7, 8, 27].
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng,
hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các
hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh
học đối với cơ thể người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý
nghĩa quan trọng khi nó được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh
hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng cho người và động vật. Đặc biệt là các hợp chất
chứa dị vòng, nó có sức hấp dẫn tuyệt vời đối với các nhà hoá học hữu cơ [1, 9, 27]
bởi lẽ không những nó có vị trí đáng kể trong y dược học và trong nông nghiệp mà
các hợp chất này còn có những đóng góp tích cực cho việc kích thích sự phát triển
của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại và sâu bệnh.
Các dẫn xuất thioure là một trong những hợp chất có hoạt tính sinh học cao
và được biết đến từ lâu, nhiều hợp chất có khả năng kháng lao, chống nấm rất tốt.
[9, 10, 14, 15]. Với mục đích nhằm góp phần vào việc tìm ra dẫn xuất thioure mới,
trong phạm vi khoá luận này, tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ sau:
Tổng hợp một số 2-aminobenzothiazol thế bằng phản ứng của các dẫn xuất
của anilin tương ứng với amoni thioxianat.
Tổng hợp một số dẫn xuất thioure từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranozyl isothioxianat và 2-aminobenzothiazol thế.
7
Nghiên cứu cấu trúc của các thioure đã tổng hợp bằng các phương pháp vật
lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13CNMR) và phổ khối lượng phân giải cao (HRMS).
Thăm dò hoạt tính sinh học của các thioure đã tổng hợp với một số chủng vi
khuẩn và nấm.
8
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ BENZOTHIAZOL
1.1.1. Cấu trúc phân tử của benzothiazol
1.1.1.1. Sự phân bố điện tích
Theo phương pháp bán thực nghiệm CNDO/2, các giá trị năng lượng, cấu
trúc điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của 2-aminobenzothiazol thu được như
sau: Năng lượng tổng cộng 2-aminobenzothiazo là E = -5256,292 cal/mol.
N
0,115
0,015
120,389
109,7430
115,9930 N
-0,232
-0,024
-0,187
0
-0,008
S
0,01
118,732
121,076
120,6980
NH2
0,266
0,035
1,393A0
1,384A0
116,478
-0,173
118,14
0
109,0120
S
0
0
NH2
1,3857A
NH2
1,398A
0
1,872A
1,3856A0
gãc liªn kÕt
®iÖn tÝch
1,303A0
1,380A0
0
114,983
84,370
N
1,40A0
0
1,375A0
0
1,869A
S
®é dµi liªn kÕt
Kết quả tính toán và mật độ phân bố electron trên tổng nguyên tử của 2aminobenzothiazol là C-4 > C-6 > C-7 > C-5. Do đó, trong các phản ứng, tác nhân
electrophin sẽ thuận lợi tấn công vào C-4 > C-6 > C-7 > C-5 của
2-aminobenzothiazol còn tác nhân nucleophin thì có khả năng tấn công vào các vị
trí ngược lại.
1.1.1.2. Sự tautome hoá
Các dạng cấu trúc tautome của 2-aminobenzothiazol theo quan điểm
phương pháp cặp hoá trị là:
N
NH
NH2
S
S
NH
S
N
N
N
S
NH
NH
S
1.1.2. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol
1.1.2.1. Phản ứng nitro hóa
Với 2-aminobenzothiazol, phản ứng nitro hoá xảy ra ở vòng benzen:
HC
HC
H
C
C
H
C
C
N
C NH2
S
HC
HNO3
0
H2SO4 t C
HC
H
C
C
H
C
C
N
C NHNO2
S
NO2
C
N
HC
C
HC
C
H
C
C NH2
S
2-amino-4-nitrobenzothiazol
9
NH
1.1.2.2. Phản ứng sunfo hoá
Với 2-aminobenzothiazol, phản ứng sunfo hóa xảy ra vào vị trí C-4, trong
phản ứng này xảy ra sẽ chuyển vị nhóm -SO3H của axit sunfamic trung gian sang vị
trí C-4 của vòng benzothiazol:
HC
HC
H
C
C
H
C
C
N
C NH2
S
H2SO4
HC
t 0C
HC
H
C
N
C
HC
C NHSO3H
C
C
H
SO3H
HC
S
C
N
C
C NH2
C
C
H
S
Axit 2-aminobenzothiazol-4-sunfonic
1.1.2.3. Phản ứng ankyl hoá
Với 2-aminobenzothiazol, phản ứng ankyl hoá có thể tiến hành bằng hợp
chất Grignard, tác nhân được thế vào vòng benzen:
HC
O 2N
C
H
C
C
H
C
C
N
C NH2
HC
RMgX
O-
C
N+
XMgO
S
H
C
C
H
C
C
N
HC
C NH2
S
O2 N
C
R
H
C
C
R
C
C
N
C NH2
S
2-Amino-5-nitro-6-ankylbenzothiazol
1.1.2.4. Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm
Nhóm amin của 2-aminobenzothiazol là tác nhân electronphin mạnh nên dễ
dàng tấn công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl) tạo ra các sản phẩm trung
gian bazơ Schiff bền. Nếu dư 2-aminbenzothiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo
ra azyliden-di-(2-aminobenzothiazol) và dẫn xuất tương ứng:
HC
HC
HC
H
C
C
H
C
C
N
C NH2
S
ArCHO
HC
EtOH
HC
H
C
C
H
C
C
HC
N
C N CHAr
S
t 0C
HC
HC
10
H
C
C
H
H
C
C
H
C
C
N
C NH
S
CHAr
C
C
N
C NH
S
1.1.2.5. Phản ứng với cacbondisunfua
Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminobenzothiazol trong môi trường kiềm
mạnh, sản phẩm tạo ra là muối N-2-benzothiazolyl dithiocacbamat:
HC
HC
H
C
N
C
C NH2
C
C
H
+ CS2
S
NaOH
0
t C
HC
HC
H
C
C
H
N
C
C NH-C-S- Na+
C
S
S
1.1.2.6. Phản ứng oxi hoá
Với các tác nhân oxi hoá, có thể là các peoxit như: H2O2, CH3COOOH,
CF3COOOH … 2-aminobenzothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng:
N
S
+ [O]
O
+
N
peoxit
NH2
NH2
S
1.1.2.7. Phản ứng đóng vòng
2-Aminobenzothiazol khi phản ứng với dẫn xuất β-clo của clorua axit hay
este của axit α, β- không no tạo ra sản phẩm vòng hoá:
HC
HC
H
C
C
H
C
C
N
C NH2
HC
+ CH2=CHCOOEt
HC
S
H
C
C
H
H
C
C
N
S
C
C
H
N
CH2
C
O
Pirimiđo-2(3H, 4H)-on[5,6-b]benzothiazol
1.1.3. Tổng hợp 2-aminobenzothiazol
1.1.3.1. Tổng hợp từ arylthioure
Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng
vòng tạo thành 2-aminobenzothiazol trong sự có mặt Br2 trong CHCl3:
H
N
R
C
N
NHR'
C NHR'
R
S
S
2-Aminobenzothiazol (R, R’=H)
11
1.1.3.2. Ngưng tụ o-aminothiophenol và dẫn xuất với andehit
Trong môi trường axit (hoặc bazơ) tạo sản phẩm bazơ Schiff trung gian, hợp
chất có thể phân tách ra được. Sự vòng hoá tiếp theo của bazơ Schiff xảy ra khi tách
hai nguyên tố hidro có mặt FeCl3:
NH2
+
O
SH
R
N
NH
NH2
CH
H
C NH2
R
SH
HO
NH2
SH
R
baz¬ Schiff
H
N
N
CH NH2
S
R
C
H
C NH2
FeCl3
-2H
S
R
2-Aminobenzothiazol (R=H)
1.1.3.3. Tổng hợp từ o-aminothiophenol và dẫn xuất
Trong môi trường axit cũng xảy ra tương tự quá trình trên:
NH2
+
R
NH
HO
O
SH
C NH2
C
NH2
N
-H2O
SH O
R
C NH2
R
S
1.1.3.4. Tổng hợp từ o-nitroarylthioxianat
Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành amin, sau đó thực hiện phản ứng
vòng hoá nội phân tử nhờ sự hoạt động mạnh của nhóm thioxianat:
NO2
Sn, HCl
R
N
NH2
S C N
C NH2
R
R
S C N
S
1.1.3.5. Tổng hợp từ benzothiazol
Bằng tác nhân nucleophin mạnh (NaNH2), phản ứng xảy ra trong dung môi
trơ ở nhiệt độ cao:
HC
HC
H
C
C
H
C
C
N
CH + NaNH2
S
1500C
HC
decalin
HC
12
H
C
C
H
C
C
N
C NH2
S
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOZYL ISOTHIOXIANAT
1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothioxianat [21,25]
Isothioxianat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothioxianat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin
của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có
độ âm điện cao mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon mang điện tích dương.
R
δN
δ+
C
S
Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hidro linh động tấn công vào phân tử
isothioxianat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm sẽ liên kết
với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS.
R
N
C
S
+
HX
R
NH
C
X
S
Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothioxianat trong phản ứng với một tác
nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cộng hưởng của
nhóm -NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết
C=S hoặc C=N.
R
N
C
R
S
-
N
+
C
S
R
N
+
C
-
S
Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothioxianat đã mở ra một hướng nghiên
cứu về loại hợp chất chứa nhóm andehit có nhân thơm. Để tổng hợp được những
hợp chất đó, các glycozyl isothioxianat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng
hàng loạt các phản ứng khác nhau, người ta đã tổng hợp được một số dẫn xuất
thiocacbazon có chứa hợp phần monosaccarit.
Bên cạnh đó, người ta cũng nghiên cứu được sự chuyển hóa qua lại giữa
isothioxianat và thioxianat [6].
S
C
-
-
N
S
C
N
Cơ chế phản ứng của anion thioxianat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng
sự tấn công nucleophin của thioxianat do nguyên tử lưu huỳnh, còn của
isothioxianat do nguyên tử nitơ.
Không chỉ vậy, người ta cũng rút ra nhận xét là trạng thái isothioxianat được
ổn định về mặt nhiệt động hơn là thioxianat [6], tất nhiên điều đó còn tùy thuộc vào
các điều kiện môi trường ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hướng nào.
13
1.2.2. Tính chất hoá học của glucozyl isothioxianat
1.2.2.1. Phản ứng với amoniac và amin
Tương tự như các aryl isothioxianat, các glucozyl isothioxianat khi tác dụng
với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong các dung môi trơ (như
xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong ancol tạo thành các ure và
thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà không cần sử dụng xúc tác:
OAc
H
AcO
AcO
H
H
O
R-NH
2
N=C=S
OAc
H
OAc
H
AcO
AcO
H
H
NH
OAc
H
H
O
NHR
H
S
1.2.2.2. Phản ứng với aminoaxit
D-glucozylure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tương tự bằng phản
ứng tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl isothioxianat với D,L-alanin metyleste
hidroclorua:
OAc
H
RO
RO
H
H
O
NCX
+ H 3C
CH
COOMe
C 6 H 6 khan
+
H
OR
H
NH3
OAc
H
RO
RO
H
H
H
O
CH3
NH
H
OR
X= S, O
C
NH
X
CH
COOMe
1.2.2.3. Phản ứng với amit
N-(2,3,4-Tri-O-axyl-β-D-glucopyranozyl)-N-phenaxylure hoặc thioure cũng
được điều chế từ phenaxylamin hidroclorua trong môi trường khí trơ:
OAc
H
RO
RO
H
H
H
OAc
H
O
RO
RO
PhCONH2. HCl
NCX
OR H
dung dÞch NaHCO3
H
H
H
O
NH C NH CO-Ph
OR H
X
X= S, O
1.2.2.4. Phản ứng với aminoaxeton hidroclorua
Phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ với dẫn xuất của
glucopyranozyl isothioxianat:
14
OH
H
RO
RO
H
H
RO
RO
CH3COCH2NH2.HCl
N=C=S
OR
H
OH
H
O
H
H
H
Me
O
N
OR
H
NH
H
S
1.2.2.5. Phản ứng với 2-cloetylamin hidroclorua
Phản ứng được tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nước và đietylete, tuỳ theo
tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm:
OBz
H
BzO
BzO
H
O
H
OBz
H
N=C=S
+ ClCH 2 CH 2 NH 2 .HCl
0
H 2 O-ete
H
t , 12h
H
BzO
BzO
H
H
N
O
NH
BzO
BzO
H
H
S
N
O
N
OBz
H
S
OBz
H
OBz
H
OBz
H
H
H
N
H
BzO
SH
H
O
H
OBz
BzO
H
OBz
1.2.2.6. Phản ứng với diamin và diazometan
Các diamin như o-phenylenđiamin; 2,3-diaminopiriđin dễ dàng phản ứng với
các isothioxianat cho các thioure tương ứng. Sự vòng hoá kèm theo desunfua hoá
của các thioure này bằng cách dùng metyl iođua trong THF cho các glycozyl
aminobenzimiđazol và N-glycozyl-3-deazapurin tương ứng:
S
H2N
C
H2N
NH
R
N
N
H
NH2
R N C S
NHR
S
C
H2N
H2N
N
N
NH
R
NH2
N
N
N
H
NHR
R = 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl
1.2.3. Phương pháp tổng hợp glucozyl isothioxianat
Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothioxianat của monosaccarit
bằng cách xử lí peraxetylglycozyl halogenua với thioxianat vô cơ trong dung môi
15
phân cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halogenua và điều kiện phản ứng,
ta nhận được thioxianat hoặc isothioxianat.
Glycozyl thioxianat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành
isothioxianat tương ứng. Phản ứng giữa axetylglycozyl halogenua với thioxianat vô
cơ có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2. Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành
thioxianat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothioxianat. Chẳng hạn,
2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat được điều chế bằng cách
cho 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl bromua phản ứng với bạc thioxianat
trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất thioxianat tương
ứng nhận được từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl bromua và kali
thioxianat trong axeton:
OAc
H
AcO
AcO
AgSCN
OAc
H
AcO
AcO
H
H
O
H
N=C=S
OAc
H
H
∆
O
H
OAc
H
H
OAc
H
Br
AcO
AcO
KSCN
H
H
O
H
S C
N
OAc
H
Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-axetyl-2-amino-2-đeoxy-α-D-glucopyranozơ
hyđrohalogenua phản ứng với bạc thioxianat tạo sản phẩm 2-axetamiđo-3,4,6-tri-Oaxetyl-2-đeoxy-β-D-glucopyranozyl isothioxianat, trong phản ứng này xảy ra sự
chuyển dịch O-axetyl → N-axetyl:
OAc
H
AcO
AcO
H
H
H
OAc
H
O
H
AcO
AcO
AgXCN
OAc
NH 3 Br
H
H
H
OAc
H
O
N=C=X
AgXCN
AcO
AcO
H
NHAc
H
H
H
O
H
OAc
NH 3 Cl
Một phương pháp khác để tổng hợp glycozyl isothioxianat là bằng cách sử
dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thioxianat không no:
N
C S
OMs
OMs
O
H
H
H
H
H
∆
OEt
H
H
H
16
O
NCS
H
H
OEt
Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-axyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2đietoxicacbonylvinyl)-β-D-glucopyranozylamin để điều chế glycozyl thioxianat.
Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clo (với R =
Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi
trường bazơ, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2.
OPh3
H
RO
H
RO
H
H
OAc
H
O
NH CH C(OEt)2
Br 2 (hoÆcCl 2)
RO
RO
CH 2Cl 2
OR H
H
H
H
O
CXCl2/OHNH3Br
OR H
OAc
H
RO
RO
H
H
H
O
NCX
OR H
Khi sử dụng muối kim loại kiềm, người ta thường dùng các xúc tác chuyển
pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất xianat hay thioxianat
thông thường.
OAc
H
AcO
AcO
H
H
O
KSCN
H
OAc
H
OAc
H
xt
Br
AcO
AcO
H
H
H
O
N=C=S
OAc
H
Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hoá dẫn xuất
xianat hay thioxianat thành dẫn xuất isoxianat và isothioxianat. Các xúc tác chuyển
pha thường dùng là điankyl ete của polyetylen glycol, các ete vòng, các muối
tetraankyl halogenua bậc 4. Các muối kim loại kiềm thường được sử dụng là natri
thioxianat, kali thioxianat và amoni thioxianat. Hiệu suất phản ứng này khá cao,
thường từ 70 - 80%.
1.3. TỔNG QUAN VỀ VỀ GLYCOZYL THIOURE
1.3.1. Liên kết của glycozyl isothioxianat với amin nucleophin
Glycozyl isothioxianat là nguyên liệu ban đầu để điều chế glycozyl thioure
và các dẫn xuất của nó. Một cách khái quát, glycozyl isothioxianat và glycozyl
đeoxy isothioxianat phản ứng với amoniac, các amin bậc một, các amin bậc hai để
cho ta thio thế tương ứng.
Sugar---- NCS
+
HNR 1 R 2
Sugar---- NHCSR
1R 2
R 1 ,R 2 =H,ankyl,aryl
17
Phản ứng này diễn ra với hiệu suất cao và cho ta các hợp chất ở dạng tinh
thể rất bền. Điểm đặc biệt của phản ứng này là tính linh hoạt của nó, tương thích với
một dãy các nhóm chức bảo vệ trong amin và các tác nhân glycozyl isothioxianat.
Ta có thể điều chế tác nhân có tính kháng độc, kháng khuẩn bằng cách kết
hợp glycozyl isothioxianat và các amin hoạt động như các gốc triazol, mitonicin,
isothazolopyrimiđin và các hợp chất platimim. Các N-nucleophin khác như
hyđrazin, isothioure, các gốc guaniđin được kết hợp với các glycozyl isothioxianat.
Các nhóm isothioxianat ở vị trí anome hoạt động hơn các isothioxianat
không anome, hướng tới phản ứng cộng N-nucleophin. Do đó, trong khi phản ứng
của glycozyl isothioxianat với amoniac trong etanol cho ta N-glycozyl thioure tương
ứng với hiệu suất khá cao thì phản ứng không xảy ra trong trường hợp gốc 6-đeoxy6-isothioxianatoanđozơ dưới điều kiện riêng biệt. Mặc dù hiệu suất thu được cao
khi phản ứng được thực hiện trong pyriđin (vừa là dung môi và vừa là chất xúc tác).
Glycozyl thioure chứa nhóm thế N-azolyl, như thiazol, thiazolin hoặc vòng
benzoazol được chú ý tới trong liên kết với các nhóm azolnucleozit như các hợp
chất kháng độc. Các phản ứng điều chế chúng gồm phản ứng của các glycozyl
isothioxianat có nhóm O đã được bảo vệ hoặc 2-đeoxy-2-isothioxianatoanđozơ với
dị vòng 2-amino tương ứng. Các nghiên cứu phổ (UV, IR, NMR, MS) chỉ ra sự có
mặt của liên kết hidro nội phân tử tạo vòng 6 cạnh trong dung dịch clorofom với
nhóm NH hoạt động ở vị trí anome, như là chất cho.
1.3.2. Sự kết hợp của glycozyl amino với isothioxianat
Glycozyl thioure có thể được điều chế bằng phản ứng cộng nucleophin của
nhóm amino trong glycozyl amino vào alkyl và aryl isothioxianat. Plusquellec và
các cộng sự đã điều chế thioure amphiphilic 2 và 3 nhóm thế bằng cách kết hợp trực
tiếp β-lactozylamin và gốc N-octyl của nó (chất A, R=H, n-octyl) với phenyl và
alkyl isothioxianat mạch dài trong N-metyl pyrolidin.
HO
OH
OH
O
O
O
HO
HO
OH
HO
RNCS
NHR NMP
OH
OH
O
O
O
HO
HO
OH
OH
A
R=H,R=(CH2) 7CH3
NRCSNHR
OH
B
Các glycozylamin không có tính khử tương tự cho ta các glycozyl thioure
dựa trên phản ứng với isothioxianat. Các glycozyl thioure khử, tuy nhiên, trải qua
các phản ứng đóng vòng xa hơn cho ta các hợp chất dị vòng. Mặc dù các phản ứng
của 2-amino-2-deoxy-2-xetozơ không đựơc bảo vệ và 1-amino-1-deoxy-2-xetozơ
18
với isothioxianat đã được nghiên cứu khoảng 100 năm trước đó. Cấu trúc của các
sản phẩm cộng này là chủ đề của các cuộc tranh luận. Nhưng những luận điểm này
được làm rõ ràng một vài năm sau đó nhờ các phương pháp hoá học và phương
pháp phổ cũng như phương pháp nhiễu xạ tia X.
Động học phản ứng cũng được xác định chắc chắn bằng phương pháp cô lập
các chất trung gian và chuyển hoá chúng thành sản phẩm cuối. Thioure được tạo
thành tự phát trong bước đầu tiên, trải qua biến đổi nucleophin nội phân tử của
nguyên tử N tới nhóm cacbonyl của glycozyl để cho ta gốc imidazoline-2-thioure.
Khi phản ứng được thực hiện ở pH<7, loại bỏ β của nước và phản ứng đề hiđrat hoá
đóng vòng diễn ra cho ta imiđazoline-2-thiore và vòng đôi (anđozơ) hoặc hợp chất
spiro (2-xetozơ) furanoit.
Một ngoại lệ quan trọng ở sơ đồ phản ứng đã nói ở trên là phản ứng của 2amino-2-đeoxy-D-glucozơ và 2-amino-2-đeoxy-D- galactozơ với phenyl
isothioxianat cho ta một lượng xác định các glycozyl amino trong glycoprotein.
1.3.3. Sự kết hợp của glycozyl isothioxianat với glycozyl amin
Phản ứng của glycozyl isothioxianat O-axylat với glycozyl amin O-axylat
cho ta các gốc giả oligosaccarit trong đó cả các đơn vị monosaccarit được nối với 1
thioure. Nhiều cấu trúc giả di-, tri- và tetraoligosaccarit chứa 1 hoặc 2 nhóm thioure
được điều chế theo cách này nhưng không có trường hợp nào sản phẩm cộng cuối bị
deoxyl hoá. 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat được liên kết
với các gốc glycozyl amin không được bảo vệ của axit neuraminic cho ta sản phẩm
cộng glucozyl thiocacbamat.
1.3.4. Tổng hợp glycozyl thioure từ glycozyl cacbodiimit
Cacbodiimit là sự lựa chọn chính cho isothioxianat để điều chế thioure, cộng
nucleophin H2S vào nhóm thiocacbonyl, thường cho ta hiệu suất cao. Sự cải tiến
này, tuy nhiên, ít được khai thác trong lĩnh vực cacbohyđrat, có thể do không có
phương pháp tổng hợp glycozyl cacboimit ban đầu. Gần đây, phương pháp chuyển
hoá này đã được nghiên cứu với glycozyl 6-deoxy-6-cacbodiimit và (1→6)cacbodiimit-oligođisaccarit. Quá trình này được thực hiện bằng cách thổi khí H2S
khô qua dung dịch cacbadiimit trong toluen. Dùng silicagel làm xúc tác có tính axit
và thu được thioure cuối cùng với hiệu suất khoảng 80%.
O
N
C
N
H2S
O
Silicagel
O
NH C
S
19
NH
O
1.3.5. Sự chuyển hoá nhóm chức trong glycozyl thioure
Nhóm thioure mạch thẳng và glycozyl thioure mạch vòng có thể chuyển hoá
thành các nhóm chức khác bao gồm ure, cacbodiimit, guaniđin và isothioure.
H2O
R
RHN
NHR1
1,HgO
2,H2O
RHN
S
N
N
R1
HgCl2
NHR1
1,Axit peracetic
2,NH4OH
XR2
X=halogen
H
NH2
SR2
RHN
C
RHN
NHR1
NHR1
1.4. ỨNG DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRRAT[5]
Sự bức xạ các tia sóng cực ngắn đang trở thành một phương pháp ngày càng
thông dụng để làm nóng thay thế phương pháp cổ điển. Phương pháp này rẻ, sạch
và thuận tiện, mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản
ứng ngắn hơn. Phương pháp này được mở rộng tới hầu hết các lĩnh vực của hoá
học, tuy nhiên trong hoá học cacbohidrat thì chậm hơn.
Trong lò vi sóng, tác nhân kích hoạt là sự bức xạ các tia sóng cực ngắn. Chủ
yếu là chú ý tới việc bảo vệ chọn lọc hoặc không chọn lọc và không bảo vệ các
nhóm chức hyđroxyl, các phản ứng rượu phân triglixerit và thuỷ phân glyxerol. Vì
điều này có thể làm các nguyên liệu tạo thành các tác nhân biến dạng, nhũ hoá và
mềm hoá. Các lĩnh vực khác của hoá học cacbohidrat như là tổng hợp monosaccarit
có chứa nhân dị vòng hay chưa bão hoà hoặc các nhóm halogen cũng được đề cập
đến. Việc tạo thành các chất quang hoạt, polisaccarit, metanol phân và thuỷ phân
các saccarrit, việc hình thành các gốc từ tương tác của đường với các axit amin cũng
được ghi chép lại.
Trong nhiều trường hợp, so sánh kết quả cho thấy phương pháp dùng lò vi
sóng cho kết quả tốt hơn.
Năng lượng sóng điện từ (vi sóng) được coi là tác nhân kích hoạt trong hoá
học để tổng hợp một lượng lớn các hợp chất trong hoá học hữu cơ. Những phản ứng
hữu cơ có sử dụng lò vi sóng được thực hiện và ghi lại thành những bài báo chủ yếu
quan tâm đến các phản ứng axyl hoá và ankyl hoá; các phản ứng thế, trùng ngưng,
20
- Xem thêm -