Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-D-lucopyranosylthiosemicarbazon của 4-Formylsydnone thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------- Phan Mạnh Tưởng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-FORMYLSYDNONE THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------- Phan Mạnh Tưởng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-FORMYLSYDNONE THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. TS. Nguyễn Đình Thành Hà Nội – Năm 2011 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên trong cuốn luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới PGS.TS. Nguyễn Đình Thành - Người đã tận tình giao đề tài, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất trong suốt quá trình tôi thực hiện đề tài luận văn tốt nghiệp của mình. Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới NCS. Hoàng Thanh Đức cùng các bạn học viên cao học và các bạn sinh viên trong phòng tổng hợp hữu cơ 1- Khoa Hoá - Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên - Đại Học Quốc Gia Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài tốt nghiệp. Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn tới gia đình, những người thân đã tạo mọi điều kiện về vật chất và tinh thần để tôi hoàn thiện được đề tài của mình. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng 12 năm 2011 Tác giả Phan Mạnh Tưởng MỤC LỤC MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1 Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE ...................................................................... 3 1.1.1 Cấu trúc sydnone ...................................................................................... 3 1.1.2. Tính chất của sydnone ............................................................................. 4 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOCYANAT ............................... 11 1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothiocyanat ...................................................... 11 1.2.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isocyanat và glucozyl isothiocyanat .... 12 1.2.3. Tính chất hoá học của glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ...... 14 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID................................................ 16 1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid.................................................................... 16 1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid ............................................................. 18 1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON .............................................. 19 1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRATEE ...... 20 Chương 2. THỰC NGHIỆM .............................................................................. 24 2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ............ 25 2.1.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ........................................................... 25 2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ................................................... 37 2.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZIDE ………………………………………………….…….40 2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl ........................................ 40 2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat .................. 41 2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid............. 41 i 2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ............ 42 2.3.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8a) .................................................................................... 42 2.3.2. Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8b)……………………………..…………43 2.3.3. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8c)………………………………… ……43 2.3.4. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8d)………………………………………..43 2.3.5. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8e)………………………………………..44 2.3.6. Tổng hợp 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8f)………………………………………..44 2.3.7. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8a)……………………………………….44 2.3.8. Tổng hợp 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8a)…………………………………..44 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 45 3.1. TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ........................................... 45 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng ... 45 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine................................................ 46 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone ................................................... 48 3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng .......... 50 3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL……….…51 ISOTHIOCYANAT 3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT............................................................................................. 53 ii 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON VÀ DỮ KIỆN PHỔ CỦA CHÚNG..................................................................... 56 3.4.1. Tổng hợp các tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế ....................................................................................... 56 3.4.2. Dữ kiện phổ của 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon………………………………………………….57 3.5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ........................................................................................................ 73 3.5.1. Hoá chất và vi trùng .............................................................................. 73 3.5.2. Cách làm ............................................................................................... 74 3.5.3. Nhận xét….……………………………………………………………..75 KẾT LUẬN .......................................................................................................... 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 78 iii CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMF: dimethyl fomamit DMSO: dimethyl sulfoxyt DMSO-d6: dimethyl sulfoxyt được deuteri hóa 1 H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy) MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) : độ chuyển dịch hóa học iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h................ 45 Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h................ 47 Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h................ 49 Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h ............... 51 Bảng 3.5. Các băng sóng hấp thụ phổ IR của các hợp chất 5a-h............................. 52 Bảng 3.6 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h ....................... 56 Bảng 3.7 Các băng sóng hấp thụ phổ IR 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................... 57 Bảng 3.8 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon............... 63 Bảng 3.9 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon............... 67 Bảng 3.10. Phổ MS của các hợp chất 8a-h ............................................................. 72 Bảng 3.11. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon.................................................... 75 v DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2c. ................................................................... 46 Hình 3.2. Phổ IR của các hợp chất 3c. ................................................................... 48 Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4c. ......................................................................... 50 Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 5c. ........................................................................ 52 Hình 3.5 Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat.... 53 Hình 3.6. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. .......... 54 Hình 3.7. Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 55 Hình 3.8. Phổ 1H NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 60 Hình 3.9. Phổ 13C NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .......................................................... 61 Hình 3.10. Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 61 Hình 3.11. Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 62 Hình 3.12. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 62 Hình 3.13. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 71 Hình 3.14: Sự phân cắt cơ bản của các 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicarbazon. ........................................................................ 72 vi MỞ ĐẦU Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con người được cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất lượng cuộc sống đã được cải thiện rõ rêt. Có được như vậy, một phần chính là nhờ sự phát triển của hóa học, đặc biệt là hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dược học làm thuốc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng và sức khỏe của con người, vật nuôi. Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, [27,32] chống ung thư, chống sốt rét [16,17], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác như tinh thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang điện tử [10,30]. Ngoài ra, các hợp chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại để tạo ra nhiều hợp chất có những hoạt tính sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất thiosemicarbazon ngày càng được quan tâm nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp chất, hợp phần có cấu tạo khác nhau nhằm tạo ra những hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để có thể ứng dụng được trong y học và dược học. Trong những năm qua những hợp chất mesoionic được tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lưỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ được nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lượng lớn sydnone được tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học như: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư [17]… Các hoạt tính sinh học của sydnone được giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thước tương đối nhỏ, và sự phân bố mật 1 độ electron trong vòng là không đồng đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hưởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tương tác của nó với các phân tử sinh học. Từ khi Earl và Mackney được tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone đã luôn nhận được sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đưa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phương pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng. Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của cacbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế”. 2 số peracetyl-β-D-glucopyranosyl Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1 Cấu trúc sydnone Sydnone[9] là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng: O - O N O N - R O N + O N N O6 R C5 R O1 C4 N2 N3 O R + O R O N + O N - O N + N N O R O N + N - R Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về obitan phân tử . Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này được khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn 3 ở nguyên tử oxi ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ như α-cacbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi cacbon bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm-1 [ 14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức cacbonyl. O -0.88 O 1.52 O 1.37 1.64 +0.19 +0.03 1.41 N 1.64 N 1.64 N -0.34 N+0.73 Ph Ph 2 3 -0.71 O O +0.24 +0.11 O +0.03 -0.35 O +0.21 O +0.08 N -0.43 N +0.57 +0.01 +0.35 N-0.14 N +0.3 Ph Ph 4 5 Các công thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitro dạng imine và do đó nó đóng vai trò như một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng điện tử của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dương. Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tương tác kiểu cộng hưởng giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất được dự đoán ở trên là đúng. 1.1.2. Tính chất của sydnone 1.1.2.1. Tính bền của sydnone Nhiều sydnone[10, 16,17] được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy 4 sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: O - O + N N N NH2 2 1 Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinehydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể: - O + O O N Br N NH N H N N R R 1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: 1) Thế electrophil của vòng thơm 2) Depronton hóa sau đó cộng electrophil. Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. 1. Phản ứng thế electronphin của vòng thơm 5 + Axyl hóa trực tiếp O - O + N N OH O CH3 H3C - O + N aceton N O BF3, Et2O Ar Ar 1 2 Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng FriedelCrafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton. Người ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxocarbenium để tạo ra (2). Phản ứng axyl hóa trực tiếp đã thực hiện được bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid perchloric và acetic anhydride với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) được phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với chlorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế : - - O O + O + Ac2O, HClO4 O O N N N or K10 Clay, Ac2O, 110 °C R N H3C R + Halogen hóa Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, NaCH3COO và nguồn halogen phù hợp: 6 - - O O O + O AcOH, NaOAc N N R XY XY= Cl2, Br2 or ICl N R O + O N X - O + + O AcOH, NaOAc N ICl N N I N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu nhiều nhất của sydnone.Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromo hóa của vòng sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy phenyl. 2. Phản ứng lithi hóa Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tương đối dễ dàng và thường được tiến hành với n-butyl lithi. O - O O + - O n BuLi, -50 °C N Li N R + N N R 3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone đã được phát hiện.Kato và Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra 7 rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nước, tái tạo lại được sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ brom có thể thực hiện được bằng hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S và Na-thiocresolate. Mặc dù hiệu suất ko được nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1. Một cách khác, natri borohydride có thể được dùng đẻ loại bỏ brom. Tien đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi sóng siêu thanh và xúc tác bởi Zn để loại Br khỏi một loạt các sydnone: - - O O Br O + N N O Zn power MeOH R + N N R Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã được sử dụng như một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể được dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại. Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bo có thể pứ cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác nhau. Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện một phương thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có thể phản ứng cho hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc Bromoalkenes cũng đã được nối vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng alkyn coupling trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá. 4. Chuyển hóa C4 cacbonyl sydnone C4-carbonyl sydnone gần đây đã được Shih và cộng sự dùng để tổng hợp imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của NH4CH3COO và CH3COOH tạo ra imidazoles với hiệu suất cao: 8 - O - + O O + O N Ar1 N NH4OAc/AcOH N R1 N N Ar2 N H Ar Việc đưa vào một amine bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm imidazoles.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyde thành chloro oxime 16 và nghiên cứu hoạt tính trong phản ưng cộng đóng vòng nitrile oxile và phản ứng thế nucleophil. 5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cộng đóng vòng với alkyns.Quá trình này tạo ra pyrazoles qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1962 bởi Huisgen, người đã chỉ ra rằng phản ứng cộng đóng vòng phù hợp với một loạt các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyns cũng như là các chất có chứa nhóm chức rượu, acetal, acyl và esterr. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole như một cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lưỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và alkyns nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hướng phản ứng. Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thường được tiến hành với các alkyn thiếu hụt electron do sự có mựt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết ba carbon-carbon. Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao như dienophil, dimethyl acetylenedicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã được tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức: N N + O S CO2Me N CO2Me benzen, reflux, 6h - O N CO2Me S CO2Me 9 O - O N I MeO 2 C + CO 2Me N CO 2 Me CO 2 Me I benzen, reflux, 6h R N N R Alkynyl esterr không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì chúng cung cấp một phương pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của sản phẩm pyrazoles. Thêm nữa, những cơ chất này cho phép nghiên cứu hướng phản ứng của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone. Loại cộng đóng vòng này gần đây đã được dùng để tổng hợp N-thế pyrazoles trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các amino acids đã được cặp vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tương ứng. Phản ứng cộng loại nước và cộng đóng vòng sau đó tạo ra pyrazoles mà sau đó được giải phóng khỏi nhựa bởi pư debenzyl hóa TFA. 1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone Theo phương pháp cổ điển, sydnone được tổng hợp chỉ qua hai bước từ N-thế aminoacid: O O N H CO2H N R1 R2 NaNO2, H2O HCl CO 2H N R1 c2O, O R2 R2 + N N R1 Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nước nói chung thường tạo ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tương đối tốt. Trong khi đây là phương pháp phổ biến nhất, một vài bước phát triển và một số bước tiến hành thay thế đã được giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng TFAA đã thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ yếu để tăng tốc độ đóng vòng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này được minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl sydnone thường được tách ra dưới dạng tinh thể có màu): 10 O N H CO2H N CO2H N IAN R1 O R1 DME + O TFAA R2 R2 R2 - N N R1 Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua một phản ứng , đó là một trong các phương pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH: NH O DBH, NaNO2 CO2H R1 - O + N Ac2O, DCM, 0-5 °C N R1 Quy trình Azarifar tránh được phải tách chất trung gian nitrosamine độc hại và tận dụng được hóa chất rẻ. 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOCYANAT 1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat Isothiocyanat [29, 31] là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử cacbon mang điện tích dương (Độ âm điện của các nguyên tử N, C và S tương ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58). R N + C S Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS. R N C S + HX R NH C S 11 X