Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-acetylsydnone thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN -------- Chu Thị Thuý Hằng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN -------- Chu Thị Thuý Hằng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC : PGS. TS. Nguyễn Đình Thành Hà Nội – 2011 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC ......................................................................................................... i CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ................................................................................. vi DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................. vii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ................................................................ viii MỞ ĐẦU ......................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN ................................................................................. 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE ............................................................................... 3 1.1.1. Cấu trúc sydnone ........................................................................................... 3 1.1.2. Tính chất của sydnone.................................................................................... 5 1.1.2.1. Độ bền của sydnone ....................................................................................................... 5 1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone ....................................................................................... 6 1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone .............................................................. 11 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT ................................................ 13 1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat ................................................................ 13 1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ................. 13 1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glycosyl isothiocyanat ................... 15 1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin ..................................................................................... 15 1.2.3.2. Phản ứng với aminoacid............................................................................................... 16 1.2.3.3. Phản ứng với amid ....................................................................................................... 16 1.2.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride ..................................................................... 17 1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride ............................................................... 17 1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazomethan .......................................................................... 18 i 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID ........................................................... 18 1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid ........................................................................... 18 1.3.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin ...................................................................... 19 1.3.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4 ............................................................. 19 1.3.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic ................................. 19 1.3.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosulfide ............................................................ 20 1.3.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di- và trithiosemicarbazid từ các amin ......................... 20 1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid...................................................................... 20 1.3.2.1. Phản ứng với các aldehyd ............................................................................................ 20 1.3.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazole .............................. 20 1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON .......................................................... 22 1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE ............................ 23 Chương 2. THỰC NGHIỆM ........................................................................... 27 2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone ...................................... 29 2.1.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ................................................................... 29 2.1.1.1 Tổng hợp 3-phenylsydnone (4a) .................................................................................... 29 2.1.1.2 Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)sydnone (4b) .................................................................... 31 2.1.1.3 Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c) ................................................................... 32 2.1.1.4 Tổng hợp 3-(4-clorophenyl)sydnone (4d)...................................................................... 34 2.1.1.5 Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (4e) ................................................................... 35 2.1.1.6 Tổng hợp 3-(4-carboxyphenyl)sydnone (4f) .................................................................. 37 2.1.1.7 Tổng hợp 3-(3,4-diclorophenylphenyl)sydnone (4g) ..................................................... 39 2.1.1.8 Tổng hợp 3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (4h)................................................................ 41 2.1.1.9 Tổng hợp 3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (4i) ....................................................... 42 2.1.2. Tổng hợp các 4-acetyl-3-arylsydnone ............................................................. 44 ii 2.1.2.1. Tổng hợp 4-acetyl-3-phenylsydnone (5a)..................................................................... 44 2.1.2.2.Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-fluorophenyl)sydnone (5b) ...................................................... 45 2.1.2.3.Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (5c) ..................................................... 45 2.1.2.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-clorophenyl)sydnone (5d)....................................................... 46 2.1.2.5. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (5e) .................................................... 46 2.1.2.6. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-carboxyphenyl)sydnone (5f) ................................................... 47 2.1.2.7. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,4-diclorophenyl)sydnone (5g) ................................................. 47 2.1.2.8. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (5h)................................................. 48 2.1.2.9. Tổng hợp 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (5i) ........................................ 48 2.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 49 2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide...................................... 49 2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat............................... 50 2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazid ......................... 50 2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone (TETRA-O-ACETYL- β-DGLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON .......................................................... 51 2.3.1. Tổng hợp 4-acetyl-3-phenylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) ........................................................................................... 51 2.3.2. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-fluorophenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) ..................................................................... 52 2.3.3. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) ..................................................................... 52 2.3.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-clorophenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) ..................................................................... 53 2.3.5. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) ..................................................................... 53 iii 2.3.6. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-carboxyphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8f) ..................................................................... 54 2.3.7. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,4-diclorophenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) ..................................................................... 54 2.3.8. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) ..................................................................... 54 2.3.9. Tổng hợp 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) ...................................................................... 55 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 56 3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE................................................... 56 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-arylglycine thế (2a-i) ............................................... 56 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitroso-N-arylglycine (3a-i) ...................................... 60 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone (4a-i) ................................................... 62 3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone thế (5a-i) .................................................... 64 3.1.4.1 Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone .................................................................................. 64 3.1.4.2. Dữ kiện phổ của 4-acetyl-3-arylsydnone thế ............................................................... 66 3.2. VỀ TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT..68 3.3. VỀ TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID ............................................................................................................................. 70 3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE TETRA-O-ACETYL- β-DGLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON ........................................................... 72 3.4.1. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-acetyl-3arylsydnone (8a-i) ................................................................................................. 72 3.4.2. Dữ kiện phổ của 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicacbazon .................................................................................................. 73 iv KẾT LUẬN ..................................................................................................... 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO.................................................................................. 86 Tiếng Việt..................................................................................................... 86 Tiếng Anh..................................................................................................... 86 v CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMF: dimethyl fomamid DMSO: dimethyl sulfoxide DMSO-d6: dimethyl sulfoxide được deuteri hóa 1 H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) : độ chuyển dịch hóa học vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1.1.a Thời gian phản ứng tổng hợp ethyl ester và thuỷ phân thành các N-arylglycine 2a-i .....................................................................................58 Bảng 3.1.1.b Kết quả tổng hợp và các tính chất vật lí của các hợp chất Narylglycine (2a-i) ......................................................................................59 Bảng 3.1.2 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất N-nitroso- N-arylglycine (3a-i) ...................................................................................61 Bảng 3.1.3 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất 4a-i……..63 Bảng 3.1.4 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất 5a-i…….65 Bảng 3.1.4.2 Các băng sóng hấp thụ trong phổ IR của các hợp chất 4-acetyl-3arylsydnone thế (5a-i) ..............................................................................67 Bảng 3.4.1 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của hợp chất 4-acetyl-3arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (8a-i) ......73 Bảng 3.4.2.a Các băng sóng hấp thụ phổ IR của các hợp chất 4-acetyl-3arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (8a-i)…….75 Bảng 3.4.2.b Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8g-i)........................................................................................................79 Bảng 3.4.2.c Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13 C NMR của một số hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 80 Bảng 3.4.2.d Phổ MS của các hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) ...............................................82 vii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 4-acetyl-3-phenylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. .................................28 Hình 3.1.1. Phổ IR của các hợp chất N-(4-phenyl)glycine (2c). .....................60 Hình 3.1.2. Phổ IR của các hợp chất N-nitroso-N-(4-methylphenyl)glycine ...62 Hình 3.1.3. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c). ...............64 Hình 3.1.4.2. Phổ IR của hợp chất 5c. ........................................................68 Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat............................................................................................69 Hình 3.3.a. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. .70 Hình 3.3.b. Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid.......................................................................................71 Hình 3.4.2.a. Phổ IR của hợp chất 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c). ...................................74 Hình 3.4.2.b. Phổ 13 C NMR của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i)............................76 Hình 3.4.2.c. Phổ 13 C NMR vùng đường của 4-acetyl-3-(5-cloro-2- methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i)……………………………………………………………………………………………………….77 Hình 3.4.2.d. Phổ 13 C NMR vùng thơm của 4-acetyl-3-(5-cloro-2- methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i)...........................................................................................................77 viii Hình 3.4.2.e. Phổ HSQC của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i)............................78 Hình 3.4.2.f. Phổ HSQC của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). ....................................78 Hình 3.4.2.g. Phổ MS của 3-(4-methylphenyl)-4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). .......................................82 Hình 3.4.2.h. Sự phân mảnh chính trong phổ MS của các hợp chất 3-aryl4acetylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i)..84 ix MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất cacbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon trong những năm ngần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt các tính chất hoá học và hoạt tính đáng lưu ý. Nhiều hợp chất thiosemicarbazon mới được tổng hợp và nghiên cứu tính chất và hoạt tính sinh học. Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, [27,32] chống ung thư, chống sốt rét [16,17], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác như tinh thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang điện tử [10,30]. Ngoài ra, các hợp chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo thành phức với nhiều kim loại để tạo thành nhiều hợp chất có những hoạt tính sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất thiosemicarbazon ngày càng được quan tâm nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp chất, hợp phần có cấu tạo thành khác nhau nhằm tạo thành những hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để có thể ứng dụng được trong y học và dược học. Trong những năm qua những hợp chất mesoionic được tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lưỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ được nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lượng lớn sydnone được tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học như: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư [17]… Các hoạt tính sinh học của sydnone được giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thước tương đối nhỏ, và sự phân bố mật độ electron trong vòng là không đồng 1 đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hưởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tương tác của nó với các phân tử sinh học. Từ khi được Earl và Mackney tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone đã luôn nhận được sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đưa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phương pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng. Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo thành của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4acetylsydnone thế”. 2 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1. Cấu trúc sydnone Sydnone [9] là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng: O - O N O N - R O O O N + N N N O6 R R C5 O 1 C4 N2 N3 O O R O + - O N + N N R + N O R O - + N N R Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone. 3 1 Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về obitan phân tử (hình 1.1). Dạng mô tả cấu tạo thành ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này được khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxi ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ như α-carbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbon bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm–1 [14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl. O -0.88 O 1.52 O 1.37 1.64 +0.19 +0.03 1.41 N 1.64 N 1.64 N -0.34 N+0.73 Ph Ph 2 3 -0.71 O -0.35 O +0.21 O +0.24 +0.11 O+0.03 O +0.35 +0.08 N -0.43 N +0.57 +0.01 N-0.14 N +0.3 Ph Ph 4 5 Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone. Các công thức cấu tạo thành từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitro dạng imine và do đó nó đóng vai trò như một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, 4 gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng electron của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dương. Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tương tác kiểu cộng hưởng giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất được dự đoán ở trên là đúng. 1.1.2. Tính chất của sydnone 1.1.2.1. Độ bền của sydnone Nhiều sydnone [10, 16,17] được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: - O + O N N N NH2 2 1 Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4- 5 bromosydnone tạo thành glycine amid với hiệu suất đáng kể: O - O + O N Br NH N H N N N R R 1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: 1) Thế electrophil của vòng thơm 2) Depronton hóa sau đó cộng electrophil. Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. 1. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm + Acyl hóa trực tiếp O - O + N OH N H3C O CH3 - O N aceton N O BF3, Et2O Ar Ar 1 2 6 + Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton. Người ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxCarbeni để tạo thành (2). Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện được bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid (tetra-O-cloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) được phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với clorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế : O - O O + N N Ac2O, HClO4 or K10 Clay, Ac2O, 110 °C R - O O + N N H3C R + Halogen hóa Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển. Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp: 7 O - O O + O AcOH, NaOAc N N R O - XY XY= Cl2, Br2 or ICl N X N R - O O + - O AcOH, NaOAc N + N I ICl N + N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt. Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu nhiều nhất của sydnone. Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromo hóa của vòng sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy phenyl. 2. Phản ứng lithi hóa Phản ứng lithi hóa sydnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tương đối dễ dàng và thường được tiến hành với n-butyl lithi. - - O + O O + n BuLi, -50 °C N O Li N R N N R 3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone đã được phát hiện. Kato và Ohta 8 tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nước, tái tạo thành lại được sydnone không thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ brom có thể thực hiện được bằng hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S và Na-thioCresolate. Mặc dù hiệu suất ko được nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1. Một cách khác, natri borohydride có thể được dùng đẻ loại bỏ brom. Tien đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi siêu âm và xúc tác Zn để loại Br khỏi một loạt các sydnone: - - O O Br O + N N + O Zn MeOH R N N R Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã được sử dụng như một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể được dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại. Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác nhau. Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn. Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện một phương thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có thể phản ứng cho hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã được nối vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá. 9