Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ----------------------------------- NGUYỄN VĂN LUYỆN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT VÒNG THƠM, DỊ VÒNG TỪ DẪN XUẤT CỦA ANILIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC Chuyên ngành : Hóa hữu cơ Mã số : 60.44.27 Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. DƢƠNG NGHĨA BANG Thái Nguyên - 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn MỤC LỤC MỞ ĐẦU………………………………………………………………. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN………………………………………… 2 1.1. QUINOLIN ……………………………………………………… 2 1.1.1. Giới thiệu chung về quinolin……………………………...... 2 1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin……………………. 5 1.2. QUINOLON……………..………………………………………. 19 1.2.1. Giới thiệu chung về quinolon……………………………… 19 1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolon …………………. 20 1.3. TROPOLON……………………………………………………. 25 1.3.1. Vài nét về cấu tạo của tropolon……………………………. 25 1.3.2. Một số ứng dụng của dẫn xuất tropolon………………. 27 1.3.3. Phương pháp tổng hợp α-tropolon…………………………. 29 1.3.4. Phương pháp tổng hợp β-tropolon. ……………………. 31 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM……………………………………… 33 2.1. Sơ đồ tổng hợp ……………………….…………………………… 33 2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol……………………………… 34 2.3. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon……………………. 34 2.4. Tổng hợp quinolon……………………………………………...... 35 2.4.1. Tổng hợp 2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on ………………… 35 2.4.2. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on…………………. 36 2.4.3. Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on…………………… 36 2.4.4. Tổng hợp 7-clo-2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on…………….. 37 2.5. Tổng hợp quinolin……………………………………………....... 38 2.5.1. Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetylquinolin…………………….. 38 2.5.2. Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetyl-5-nitro-quinolin……………. 38 2.5.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin……………………... 39 2.5.4. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin. ……………. 39 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên i http://www.lrc-tnu.edu.vn 2.5.5. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin……………………….. 40 2.5.6. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin………………. 40 2.5.7. Tổng hợp 4,7-điclo-2,8-đimetylquinolin……………………. 41 2.6. Tổng hợp tropolon………………………………………………... 42 2.6.1. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………. 42 2.6.2. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon…………………………………………….............. 2.6.3. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert- butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………............ 2.6.4. 42 43 Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)-1,3-tropolon …………………………………………….. 44 2.6.5. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon. ……………………………………………...................... 44 2.6.6. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)–-1,3-tropolon. …………………………………………….......... 45 2.6.7. Tổng hợp 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)–-1,3-tropolon. …………………………………………….......... 46 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN……………………… 47 3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol........ 47 3.2. Tổng hợp quinolin……………………………………………. 47 3.3. Tổng hợp tropolon……………………………………………. 49 3.3.1. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………. 51 3.3.2. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon…………………………………………….............. 51 3.3.3. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon. ………………………………………….............. 3.3.4. 52 Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7- Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên ii http://www.lrc-tnu.edu.vn đi(tert-butyl)-1,3-tropolon …………………………………………..... 53 3.3.5. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon. …………………………………………........................ 53 3.3.6. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)–-1,3-tropolon. …………………………………………............... 54 3.3.7. Tổng hợp 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)–1,3-tropolon. …………………………………....………............. 55 KẾT LUẬN……………………………………….............................. 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………........ 57 PHỤ LỤC…………………………………………................................ 61 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên iii http://www.lrc-tnu.edu.vn BẢNG KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT Kí hiệu 1 H NMR Tiếng Anh 1 H-Nuclear Magnetic resonance Tiếng Việt Phổ cộng hưởng từ proton 13 13 Phổ cộng hưởng từ 13C d doublet Vân đôi dd doublets of double Vân đôi – đôi IR Infrared Spectroscopy Phổ hấp thụ hồng ngoại m multiplet Vân bội s singlet Vân đơn t Triplet Vân ba C NMR C-Nuclear Magnetic resonance Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên iv http://www.lrc-tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ TT Hình 1 Tên hình vẽ Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 2 Trang 60 trong CDCl3 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5- 61 nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 3 Phổ IR của 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7- 62 đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 4 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)- 63 5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 5 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8- 64 đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 6 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8- 65 đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 7 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)- 66 5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 8 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-6,8- 67 đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 9 Phổ IR của 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)- 68 5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 10 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin- 69 2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Hình 11 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7- 70 đi(tert-butyl)–-1,3-tropolon Hình 12 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7- 71 đi(tert-butyl)–1,3-tropolon Hình 13 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2- Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên v 72 http://www.lrc-tnu.edu.vn yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon Hình 14 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5- 73 nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon Hình 15 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5- 74 nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon Hình 16 : Phổ 1H NMR của 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)- 75 5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon Hình 17 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4,7-điclo-8- 76 metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên vi http://www.lrc-tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Anilin là amin thơm quan trọng, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1826, khi chưng cất khan phẩm màu inđigo. Sau đó được chưng cất từ nhựa than đá (1834) và được Zinin tổng hợp từ Nitrobenzen (1842). Từ đó tới nay, anilin đã chứng minh được tầm quan trọng trong công nghiệp sản xuất dược phẩm, phẩm nhuộm và đặc biệt quan trọng trong ngành tổng hợp hữu cơ. Đã từ lâu, các nhà tổng hợp hữu cơ đã dùng aniline và các dẫn xuất của chúng để tổng hợp ra những hợp chất thơm (các dẫn xuất aminophenol, tạo chất trung gian là muối điazoni…), các hợp chất dị vòng (phenoxazin, phenthiazin, benzimidazol, quinolin,..). Trong khi đó, những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin, tropolon thể hiện có hoạt tính sinh học đa dạng. Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần chính trong một số loại thuốc lưu hành trên thị trường. Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét), Colsamin (thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút). Những công trình của Zhe-Shan Quan, Rui-Hua Guo, Hitomi Suzuki, Maria Koufaki, Minkin V.I, Redington RL, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu.v.v. cho thấy nhiều nhà hóa học trong nước cũng như trên thế giới tập trung nghiên cứu trong lĩnh vực này. Chính vì vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp thêm những hợp chất mới làm cơ sở và tăng thêm sự lựa chọn trong các ngành công nghiệp có liên quan tới chúng. Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin và đặc biệt là những dẫn xuất tropolon của chúng từ những anilin tương ứng. Nghiên cứu xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ được tin dùng hiện nay. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. QUINOLIN [1,2,3,11,12] 1.1.1. Giới thiệu chung về quinolin Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá [14]. Từ đó đến nay, hoá học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hoá dược. Mặc dù quinolin có trong nhựa than đá, song những hợp chất thiên nhiên quan trọng chứa khung quinolin là những ankaloit. Trong vỏ dễ cây Cinchona officinalis có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [3]: H 4 7 H HO 9 H R 8 (S) (R) H 4 7 H N 1 HO R , 4 N 9 H 8 (R) (S) N 1 , 4 N R = H, ( 8R,9S); Cinconin R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin R = H, ( 8S,9R); Cinconidin R= OCH3, (8S, 9R); Quinin Quinin là thuốc trị sốt rét, người ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ XVII, nhưng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần. Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có biểu hiện hoạt tính sinh học khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm. Đó là các phức selat của 8hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác. Thí dụ: COOCH3 Br N Cl OH I OH N Cl Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên N COCH3 http://www.lrc-tnu.edu.vn 2 Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm mốc cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị. Một dẫn xuất của amioacriđin, mang tên thương mại acranil, có tính kháng virut: Cl N OCH3 NHCH2CH(OH)CH2N(C2H5)2.2HCl Để trừ giun sán cho vật nuôi, người ta dùng một số dẫn xuất của quinolin. Thí dụ: CH3 CH3 (CH3)2N N C6H5 N CH CH CH3 Cũng có ứng dụng tương tự là một dẫn xuất của aminoacriđin: N CH3O NH2CH[CH2]3NH(C2H5)2 2CH3SO3 CH3 Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin được dùng để trị bệnh sốt rét. Phỏng theo cấu trúc của chất này, người ta đã thành công trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự mà ưu việt hơn, như cloquin, plasmoquin, pentaquin,… Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3 Cl NHR N N X CH3O NHCH[CH2]3NCH2CH3 CH3 R X = H; R = CH2CH3; Cloquin X = H; R = CH2CH2OH; Hidroxicloroquin X = CH3; R = CH2CH3; Sontoquin R = CH[CH2]3N(CH2CH3)2 ; Plasmoquin CH3 R= [CH2]5NHCH(CH3)2; Pentaquin Một số dẫn xuất của acriđin cũng biểu hiện hoạt tính chống sốt rét. Thí dụ: [CH2]3N(CH3)2 Cl N N OCH3 CH3 NHCH[CH2]3N(CH2CH3)2 CH3 Quinacrin CH3 §imetacrin Một số dẫn xuất khác nhau của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, kháng viêm, hạ huyết áp,…Chẳng hạn 4-amino-6,7-ddimetoxxiquinolin (amquinsin) và sản phẩm ngưng tụ với veratranđehit (leniquinsin) là những tác nhân làm giảm huyết áp: CH3O N CH3O N OCH3 CH3O CH3O N=CH NH2 Amquinsin OCH3 Leniquinsin Acrifavin, một hỗn hợp của 3,6-điaminoacriđin và 3,6-điamino-10metylacriđini clorua, là một thuốc nhiễm trùng. Lí thú là p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn có tác dụng ức chế sự phát triển của các khối u và được dùng trong điều trị bệnh máu trắng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 4 Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu, vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng ngoại. Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol: C2H5 N N C2H5 CH C2H5 C2H5 N N I I Pinacinol Cyanin 1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp quinolin Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ arylamin thơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện quá trình tạo dị vòng thường bằng cách hình thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết a, c hoặc chỉ a hay chỉ d. N a b c d N a C Na C C C Cc d C Na C C N C d C C C 1.1.2.1. Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl  ,  -không no. Tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller H NH2 N + R R O H Arylamin Hîp chÊt cacbonyl  ,   kh«ng no Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Quinolin http://www.lrc-tnu.edu.vn 5 a) Hợp chất cacbonyl  ,  -không no Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl  ,  -không no là acrolein sinh ra từ glixerol nhờ tác dụng của axit sunfuric: Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không được, chủ yếu vì phản ứng quá mãnh liệt và bị polime hóa. Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép tổng hợp vòng quinolin không có nhóm thế ở nhân piriđin. Muốn tổng hợp vòng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng phản ứng Doebner-von Miller. Trong công trình công bố đầu tiên (1881), Doebner và von Miller cho amin thơm tác dụng với etylen glycol; nhờ có xúc tác axit HCl, điol này chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit: 2 CH2OH CH2OH H+ -2H2O 2 CH3CHO H+ -2H2O CH3CH=CHCHO Có thể thay etylen glicol bằng nguyên liệu tốt hơn là axetal CH3CH(OC2H5)2 và nhất là paranđehit (CH3CHO)3, nhờ chất xúc tác axit; những chất này cũng được chuyển hóa thành crotonađehit. Trong điều kiện hợp chât cacbonyl không no là crotonađehit, sản phẩm dị vòng thu được là 2-metylquinolin (hay quinanlin): R + N CH3CH=CHCHO hoÆc CH3CH=CHCH(OC2H5)2 CH3 R Muốn thu được dị vòng là 4-metylquinolin (hay lepidin) hợp chất cacbonyl được dùng phải là metyl vinyl xeton hoặc một hợp chất khác có thể tạo ra xeton không no này trong quá trình phản ứng: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 6 R CH3COCH=CH2 hoÆc CH3COCH2CH2OCH3 hoÆc CH3COCH2CH2Cl + N R CH3 Trong phương pháp cải tiến của Bayer (1886), hợp chất cacbonyl được dùng là hỗn hợp đẳng phân tử của một xeton và một anđehit, khi ấy sản phẩm thu được là dẫn xuất 2,4-hai lần thế hoặc 2,3,4-ba lần thế của quinolin. R + 1 R CHO + 2 R CH2COR N 3 R1 R R2 R1=H, ankyl, aryl; R2=H, ankyl; R3= ankyl, aryl. R3 Có một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller được dùng để tổng hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa trong công nghệ thực phẩm. Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất xúc tác là iot hoặc axit p-toluensunfonic: H N NH2 C2H5O I2 hoÆc + (CH3)2C=O TsOH C2H5O CH3 CH3 (95%) CH3 Chắc chắn rằng hợp chất trung gian của phản ứng trên là mesityl oxit (CH3)2C=CHCOCH3 , vì khi thay hợp chất cacbonyl không no này cho axeton, phản ứng cũng cho kết quả tương tự. Sản phẩm 1,2-đihiđroquinolin của phản ứng trên cũng có thể được chuyển hóa thành 6-etoxi-2,4-đimetylquinolin bằng cách đun nóng với HCl; khi ấy sẽ tách đi phân tử CH4. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 7 b) Amin thơm Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đưa nhóm thế vào phía vòng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin. Do sự đóng vòng xảy ra ở vị trí ortho còn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của anilin ta sẽ được dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của anilin ta sẽ được dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin: NH2 N Skraup 4 6 R R R 2 R NH2 8 N Skraup Tuy nhiên đi từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 3 của anilin ta sẽ được hỗn hợp đồng phân dẫn xuất thế ở vị trí 5 và 7 của quinolin: R NH2 N Skraup R 7 N + 5 R Tỉ lệ giữa hai đồng phân phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế R. Nếu R là nhóm hoạt hóa mạnh và định hướng ortho/para ( đối với tác nhân electrophin) thì sản phẩm ưu tiên là 7-R-quinolin, trái lại R là nhóm phản hoạt hóa và định hướng meta thì sản phẩm chiếm ưu thế là 5-R-quinolin. Trong trường hợp nhóm R là Cl, Br hay I thì tỉ lệ % hai sản phẩm đồng phân gần như tương đương nhau. Bảng 1.1: Tỉ lệ % các sản phẩm R-quinolin trong phản ứng Skraup của một số 3-R-anilin R % 5-R-quinolin % 7-R-quinolin N(CH3)2 25 75 OCH3 22 78 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 8 OC2H5 19 81 C2H5 25 75 CH3 30 70 Cl 48 52 Br 46 54 I 49 51 COOH 60 40 NO2 78 22 Lưu ý rằng các amin tham gia phản ứng Skraup có thể là các naphtylamin, aminopiriđin, aminoquinolin,…Thí dụ: NH2 N NH2 N N N c) Chất oxi hóa và các hóa chất khác Để tổng hợp vòng quinolin, Skraup dùng H2SO4 đậm đặc làm tác nhân ngưng tụ và nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner và von Miller dùng axit clohiđric và kẽm clorua, còn chất oxi hóa cũng là hợp chất nitro. Ngoài các hợp chất nitro như nitrobenzen và các hợp chất nitro ứng với amin thơm, có thể dùng làm tác nhân oxi hóa như As2O5, I2, O2, SnCl4, … Trong các chất phụ gia thường dùng, đáng kể hơn cả là FeSO4 và H3BO3 ; đó là những chất làm ổn định phản ứng (nếu không, phản ứng tỏa nhiệt có thể trở nên mãnh liệt) và giúp cho hiệu suất tăng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 9 d) Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng Skraup đã được nghiên cứu tỉ mỉ, các kết quả cho thấy rằng phản ứng gồm 4 giai đoạn sau đây: -Đehiđrat hóa glixerol thành acrolein. -Cộng Maichel amin vào nhóm vinyl của acrolein cho 3-anilinopropanal. -Đóng vòng vào vị trí ortho đối với nhóm amino theo cơ chế thế electrophin. -Đehiđro hóa (oxi hóa) 1,2-đihiđroquinolin mới sinh ra để cho sản phẩm cuối cùng là quinolin. Theo tài liệu [11] cơ chế chi tiết như sau: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 10 Có thể cho rằng tổng hợp Skraup tuy được tìm ra sớm (1880) nhưng là một trường hợp đặc biệt của tổng hợp Doeber-von Miller tổng quát hơn. Cơ chế chi tiết của phản ứng tổng quát tạo vòng quinolin xuất phát từ arylamin và hợp chất cacbonyl  ,  -không no có thể trình bày bằng sơ đồ sau: R3 H R2 H+ H (+) R2 O HO R1 NH2 R R3 H (+) R1 R3 H N R R HO R 1 R N 3 C6H5NH2 R + R R1 R1 H R3 N N H+ R R3 R + 2 R 2 (a) H H N R3 R2 O HO R1 C6H5NH R1 R2 HO H H N R2 HO R3 N R3 + R2 + H H R1 (s¶n phÈm trung gian ®· ph©n lËp ®-îc) R3 R R R2 R2 HO R1 C6H5NH R1 - H+ - H+ N R3 H O 2 R R C6H5NH R1 H H H N - C6H5NH2R 2 R3 N H+ - H 2O R R2 R2 HO R1 (b) (s¶n phÈm trung gian ®· ph©n lËp ®-îc) R3 R1 (c) (s¶n phÈm trung gian ®· ph©n lËp ®-îc) [O] N R3 R R2 R1 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 11 Các kết quả thực nghiệm sau đây đã xác nhận cơ chế trên: -Anilin và crotonanđehit cho sản phẩm là 2-metylquinolin, trong khi anilin và metyl vinyl xeton cho 4-metylquinolin. -Anilin chứa 15N và glixerol cho quinolin chứa 15N, điều đó chứng tỏ nitrogen của quinolin co nguồn gốc từ anilin chứ không phải từ nitrobenzen. - 2-nitroanilin và CH3- 13 CO-CH=CH2 cho 4-metyl-8-nitroquinolin chứa 13 C4 (nối với CH3). - Đã phân lập được  -aminoxeton (a) và có thể chuyển hóa nó thành dẫn xuất của quinolin. - Đã phân lập được 4-hiđroxitetrahiđroquinolin (b) và 2-metyl-1,2-đihiđroquinolin (c) từ hỗn hợp sản phẩm phản ứng giữa arylamin và axetanđehit. 1.1.2.2. Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl. Tổng hợp Combes. N O NH2 - H2O + R O arylamin R H Hîp chÊt 1,3-®icacbonyl Quinolin Phản ứng ngưng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh. Các hợp chất 1,3-đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm và cũng có thể là một xeto anđehit. Thí dụ: NH2 O + C2H5 N §un s«i O C2H5 Anilin C2H5 C2H5 Heptan -3,5-®ion 2,4-®ietylquinolin Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 12 NH2 O + CH3 N CH3 ZnCl2 to O H Về amin thơm, nếu có nhóm thế đẩy electron (OCH3, CH3,…),nhất là khi nhóm thế ở vị trí meta, phản ứng sẽ trở nên dễ dàng hơn. Thí dụ: CH3O O NH2 + CH3 H2SO4 to O CH3O CH3O N CH3 CH3O CH3 CH3 Cơ chế của phản ứng Combes gồm hai giai đoạn chính là ngưng tụ giữa amin và hợp chất cacbonyl tạo thành  -amino enon, rồi thế electrophin nội phân tử tạo thành vòng quinolin: H R + R1 O NH2 -H2O O R2 O H R2 R2 H H R1 N R1 N H+ R R O R1 N R1 N R R HO HO R 2 R2 H R1 N -H R HO N - H+ 2O R1 R R2 R2 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 13