Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1,2,3 triazole thế vị trí 1,5...

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM ĐỖ THỊ PHƯƠNG THU NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 1,2,3 – TRIAZOLE THẾ VỊ TRÍ 1,5 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Đà Nẵng, Năm 2018 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM ĐỖ THỊ PHƯƠNG THU NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 1,2,3 – TRIAZOLE THẾ VỊ TRÍ 1,5 Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 8440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN Đà Nẵng, Năm 2018 MỤC LỤC MỞ ĐẦU ................................................................................................................... 1 1. Tính cấp thiết của đề tài ................................................................................ 1 2. Đối tượng và mục tiêu nghiên cứu ................................................................ 2 3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................... 2 4. Nội dung nghiên cứu ..................................................................................... 2 5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài ...................................................... 3 6. Cấu trúc luận văn ........................................................................................... 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 4 1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN (MCRs) ................................................. 4 1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần ................................................... 4 1.1.2. Một số phản ứng nhiều thành phần ......................................................... 5 1.2. SƠ LƯỢC VỀ 1,2,3–TRIAZOLE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ .......................... 8 1.2.1. Sơ lược về 1,2,3-triazole ......................................................................... 8 1.2.2. Một số công trình nghiên cứu dẫn xuất 1,2,3-triazole ............................ 9 CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 19 2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT ............................................................... 19 2.1.1. Dụng cụ ................................................................................................. 19 2.1.2. Thiết bị ................................................................................................... 19 2.1.3. Hóa chất ................................................................................................. 19 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM ....................................... 19 2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5 ............................... 19 2.2.2. Phương pháp tách và tinh chế chất ........................................................ 23 2.2.3. Phương pháp xác định cấu trúc hóa học của các chất ........................... 24 2.2.4. Thử nghiệm hoạt tính sinh học .............................................................. 28 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................ 30 3.1. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 1- (4-methoxybenzyl)-5-phenyl-1H-1,2,3-triazole . 30 3.1.1. Phổ hồng ngoại IR ................................................................................. 32 3.1.2. Phổ khối HRMS .................................................................................... 33 3.1.3. Phổ 1D NMR ......................................................................................... 34 3.2. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3triazole ...................................................................................................................... 40 3.2.1. Phổ hồng ngoại IR ................................................................................. 42 3.2.2. Phổ khối lượng HRMS .......................................................................... 43 3.2.3. Phổ 1D NMR ......................................................................................... 44 3.2.4. Phổ 2D NMR ......................................................................................... 45 3.3. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 1-(4-methoxybenzyl)-5-(p-tolyl)-1H-1,2,3-triazole ...... 49 3.3.1. Phổ hồng ngoại IR ................................................................................. 51 3.3.2. Phổ khối lượng HRMS .......................................................................... 52 3.3.3. Phổ 1D NMR ......................................................................................... 53 3.3.4. Phổ 2D NMR ......................................................................................... 55 3.4. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC .................................... 59 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................... 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI (Bản sao) DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Bn Tên Benzyl 13 13 C-NMR C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) CH2Cl2 dichloromethan COSY Correlation Spectroscopy (phổ tương quan H-H) DMA Dimetylamin DMF Dimethylformamide DMSO Dimethylsulfoside EtOAc Etylaxetat EtOH Etanol 1 1 H-NMR HMBC HRMS HSQC H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton). Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ tương quan dị hạt nhân qua nhiều liên kết) High Resolution Mass Spectroscopy (độ phân giải cao khối lượng phổ) Heteronuclear Single-Quantum Coherence Spectroscopy (phổ tương tác dị hạt nhân qua một liên kết) IC50 Inhibition concentration at 50% (nồng độ ức chế 50%) IR Infrared Spectroscopy (phổ hồng ngoại) MCRs Phản ứng nhiều thành phần NMe4OH Tetrametylammonium hydroxide Ph Phenyl SKLM Sắc kí lớp mỏng t-BuOK Kali t - Butanolat δH Độ chuyển dịch hóa học của hidro Kí hiệu Tên δH Độ chuyển dịch hóa học của carbon 4 Å MS 4 Å molecular sieves  Dao động hóa trị  Dao động biến dạng λ Bước sóng DANH MỤC CÁC BẢNG Số hiệu Tên bảng bảng 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. Các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5 của S. W. Kwok và các cộng sự Các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5 của L. Wu và các cộng sự Trang 14 16 Các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5 của Y.- C. Wang và cộng sự 17 Các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5 của Jie-Ping Wan và các cộng sự 18 3.1. Dữ liệu phổ IR của hợp chất B 33 3.2. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất B 35 3.3. Vị trí các nguyên tử H trong phổ 1H- NMR 39 3.4. Vị trí các nguyên tử C trong phổ 13C- NMR 39 3.5. Dữ liệu phổ IR của hợp chất A 43 3.6. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất A 44 3.7. Vị trí các nguyên tử H trong phổ 1H- NMR 48 3.8. Vị trí các nguyên tử C trong phổ 13C-NMR 49 3.9. Dữ liệu phổ IR của hợp chất C 52 3.10. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất C 54 3.11. Vị trí các nguyên tử H trong phổ 1H-NMR 58 3.12. Vị trí các nguyên tử C trong phổ 13C- NMR 59 3.13. Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật, kháng nấm 60 DANH MỤC CÁC HÌNH Số hiệu Tên hình hình Trang 1.1. Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần 4 1.2. Phản ứng Biginelli 5 1.3. Cơ chế phản ứng Biginelli 5 1.4. Cơ chế phản ứng Bucherer-Bergs 6 1.5. Cơ chế phản ứng Mannich 7 1.6. Cơ chế phản ứng Ugi 8 1.7. Cấu tạo vòng 1,2,3-triazole và 1,2,4-triazole 9 1.8. 1.9. 1.10. 1.11. 1.12. 1.13. 1.14. 1.15. 1.16. 1.17. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole của Huisgen và cộng sự Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole của Morten Medal Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole của Benzamin E.Blass và cộng sự Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole của CharansinghGill và cộng sự Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole của Bilal A. Bhat và cộng sự Quy trình tổng hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole của Xiaolian Li và cộng sự Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5 của S. W. Kwok và cộng sự Cơ chế phản ứng do S. W. Kwok và cộng sự đề nghị Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5 của L. Wu và các cộng sự Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5 của Y.C. Wang và các cộng sự 9 10 10 11 12 13 13 15 15 16 Số hiệu Tên hình hình 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6. Phản ứng tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-phenyl-1H-1,2,3triazole Quy trình tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-phenyl-1H-1,2,3triazole Phản ứng tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-(4- nitrophenyl)1H-1,2,3-triazole Quy trình tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-nitrophenyl)-1H1,2,3-triazole Phản ứng tổng hợp1-(4-methoxybenzyl)-5-(p-tolyl)-1H-1,2,3triazole Quy trình tổng hợp 1-(4-methoxybenzyl)-5-(p-tolyl)-1H-1,2,3triazole Trang 20 20 21 22 22 23 3.1. Công thức cấu tạo của hợp chất B 30 3.2. Phản ứng tổng hợp hợp chất B 30 3.3. Cơ chế phản ứng tổng hợp chất B 31 3.4. SKLM hợp chất B (heptan/ EtOAc = 6/4) hiện màu trong UV (λ= 254nm) và hợp chất B 31 3.5. Phổ IR của hợp chất B 32 3.6. Phổ HRMS của hợp chất B 33 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất B 34 3.8. Phổ 1C-NMR của của hợp chất B 35 3.9. Phổ COSY của hợp chất B 36 3.10. Phổ HSQC của hợp chất B 37 3.11. Phổ HMBC của hợp chất B 38 3.12. Công thức cấu tạo của hợp chất A 40 3.13. Phản ứng tổng hợp hợp chất A 41 Số hiệu Tên hình hình 3.14. 3.15. SKLM hỗn hợp sau phản ứng hiện màu trong UV (λ= 254nm) SKLM hợp chất A (heptan/EtOAc = 6/4 ) hiện màu trong UV (λ= 254nm) và hợp chất A Trang 41 41 3.16. Phổ IR của hợp chất A 42 3.17. Phổ khối lượng HRMS của hợp chất A 43 3.18. Phổ 1H-NMR của hợp chất A 44 3.19. Phổ 13C-NMR của hợp chất A 45 3.20. Phổ COSY của hợp chất A 45 3.21. Phổ HSQC của hợp chất A 46 3.22. Phổ HMBC của hợp chất A 47 3.23. Công thức cấu tạo của hợp chất C 49 3.24. Phản ứng tổng hợp hợp chất C 50 3.25. Hỗn hợp trước và sau phản ứng 50 3.26. SKLM hỗn hợp sau phản ứng hiện màu trong UV (λ= 254nm) 51 3.27. SKLM hợp chất C (heptan/EtOAc = 6/4 ) hiện màu trong UV (λ= 254nm) và hợp chất C 51 3.28. Phổ IR của hợp chất C 51 3.29. Phổ khối lượng HRMS của hợp chất C 53 3.30. Phổ 1H-NMR hợp chất C 53 3.31. Phổ 1C-NMR của của hợp chất C 54 3.32. Phổ COSY của hợp chất C 55 3.33. Phổ HSQC của hợp chất C 56 3.34. Phổ HMBC của hợp chất C 57 1 MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của đề tài Nâng cao chất lượng y tế, cải thiện sức khỏe con người là một trong những vấn đề quan trọng trong xã hội hiện đại. Một trong những lời giải cho vấn đề này chính là dược phẩm. Việc nghiên cứu về dược phẩm đã được thực hiện hàng trăm năm nay, tuy nhiên trở ngại lớn nhất trên con đường nghiên cứu của các nhà hóa dược là tìm ra phương pháp điều chế các loại thuốc vừa có hoạt tính mạnh, vừa đảm bảo lợi về mặt kinh tế. Trong những năm gần đây, ngành hóa học đã có sự quan tâm hơn đến ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần (MCRs) trong tổng hợp hóa hữu cơ hiện đại. Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là ba hay nhiều chất tác dụng với nhau trong một phản ứng để hình thành một sản phẩm mới chứa tất cả các thành phần. Nhiều nghiên cứu tìm ra phương pháp tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học mạnh và trong số đó được thực hiện bằng các phản ứng MCRs. Điều đặc biệt mà phản ứng MCRs mang lại là sử dụng những nguyên liệu đơn giản, có sẵn, giá thành thấp và thân thiện với môi trường. MCRs tổng hợp các hợp chất dị vòng triazole có tầm quan trọng trong tổng hợp hữu cơ vì tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh. Hiện nay, hướng nghiên cứu tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,3-triazole đang thu hút sự quan tâm của nhiều nhà hóa học và sinh học. Vòng 1,2,3-triazole có thể được tổng hợp bằng những phương pháp rất hiệu quả, xúc tác dễ tìm; dị vòng này không những bền mà còn có những hoạt tính sinh học hấp dẫn. Một số phương pháp tổng hợp vòng 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,4 không sử dụng xúc tác kim loại đã được nghiên cứu và công bố. Tuy nhiên, chưa có nhiều tài liệu công bố về phản ứng điều chế vòng 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 không sử dụng xúc tác kim loại. Có tài liệu cho rằng cấu hình cis có trong vòng 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 có hoạt tính sinh học mạnh và có ái lực liên kết đối với một số mục tiêu sinh học. 2 Như vậy, để tìm hiểu rõ hơn về vai trò phản ứng nhiều thành phần cũng như ứng dụng của nó trong tổng hợp thuốc, tôi chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1,2,3-triazole thế vị trí 1,5” nhằm tìm ra một hướng đi mới cho ngành tổng hợp hữu cơ – hóa dược. 2. Đối tượng và mục tiêu nghiên cứu 2.1. Đối tượng nghiên cứu Dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5. 2.2. Mục tiêu nghiên cứu Tổng hợp một số dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5. Thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 tổng hợp được. 3. Phương pháp nghiên cứu 3.1. Phương pháp nghiên cứu lý thuyết Thu thập, phân tích các tài liệu về phương pháp điều chế và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5. 3.2. Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm Tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 dựa vào phản ứng nhiều thành phần (MCRs). Thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 tổng hợp được. 4. Nội dung nghiên cứu 4.1. Tổng quan về lý thuyết Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần. Sơ lược về 1,2,3-triazole và dẫn xuất của nó. 4.2. Nghiên cứu thực nghiệm Tổng hợp ba dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 dựa vào phản ứng nhiều thành phần từ ketone, amine và 4-nitrophenyl azide. Chứng minh cấu trúc các sản phẩm dựa vào các phương pháp phổ hiện đại: phổ khối (MS), phổ hồng ngoại (IR) và cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). 3 Thăm dò hoạt tính sinh học của ba dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 tổng hợp được với một số chủng vi khuẩn. 5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài 5.1. Ý nghĩa khoa học Nghiên cứu này đã áp dụng các phương pháp mới nhất để tổng hợp 3 dẫn xuất 1,2,3-triazole; chứng minh được cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của ba sản phẩm này với một số chủng vi khuẩn và nấm. 5.2. Ý nghĩa thực tiễn Cung cấp các thông tin về 3 dẫn xuất 1,2,3-triazole thế ở vị trí 1,5 đã tổng hợp được. 6. Cấu trúc luận văn MỞ ĐẦU Chương 1. TỔNG QUAN LÍ THUYẾT Chương 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN (MCRs) 1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là phản ứng tổng hợp, trong đó ba hay nhiều chất ban đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản phẩm. Trong đó, về cơ bản các chất thành phần đều góp phần tạo nên sản phẩm. Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu [4], [24]. Hình 1.1. Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần đã được biết đến trong hơn 150 năm qua. Phản ứng MCRs được thực hiện lần đầu tiên là sự tổng hợp Strecker -amino cyanide vào năm 1850. Phản ứng Strecker của amine, aldehyde và cyano tạo thành sản phẩm aminonitrile, là một trong những ví dụ lâu đời nhất của MCRs. Tuy nhiên, ở thời điểm ban đầu phản ứng nhiều thành phần ít thu hút sự chú ý của các nhà hóa học. Sự phổ biến của nó tăng lên nhanh chóng sau sự xuất hiện đầu tiên của phản ứng 4 thành phần được thực hiện bởi Ugi và đồng nghiệp vào năm 1959, đó là phản ứng của ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bisamide. Kể từ đây, MCRs được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và khám phá phần lớn các chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức [4] Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì nó rất phổ biển và tạo ra một lượng lớn sản phẩm. Trong quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được cô lập và tinh chế tạo hợp chất 5 trung gian. Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn giản và sẵn có, thí nghiệm đơn giản, những nguyên liệu chưa qua tinh chế có giá thành thấp và thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả các lý do này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng [13]. 1.1.2. Một số phản ứng nhiều thành phần a. Phản ứng Biginelli Đây là phản ứng nhiều thành phần, tạo ra sản phẩm 3,4-dihydropyrimidin hai lần thế từ ethyl acetoacetate, aryl aldehyde và ure [12]. O O O + EtO CH3 O O + CH3 NH2 NH2 EtO H3C NH N H O Hình 1.2. Phản ứng Biginelli Cơ chế Đầu tiên, aryl aldehyde phản ứng với ure trong môi trường axit tạo sản phẩm ion iminium. Ion này tham gia phản ứng cộng nucleophile với β-ketone ester, cuối cùng phản ứng đóng vòng và tách loại một phân tử nước tạo 3,4-dihydropyrimidin2(1H)-one [4], [13]. Hình 1.3. Cơ chế phản ứng Biginelli 6 b. Phản ứng Bucherer-Bergs Đây là phản ứng hóa học của các hợp chất carbonyl hoặc cyanohydrin với ammonium carbonate và potassium cyanide (KCN) để tạo ra hydantoin [4]. Phản ứng tổng quát 1 R O R2 R2 KCN (NH4)2CO3 R1 H N HO O (NH4)2CO3 CN N O R1 R2 H Cơ chế O=C=O OH R1 O NC R1 2 R R1 CN R H3N R2 R1 C O N 2 R O 2 R OH O N H+ R1 H N N R2 2 H N R1 NH2 R1 H N R 2 NH2 O NH O HN O O Hình 1.4. Cơ chế phản ứng Bucherer-Bergs c. Phản ứng Mannich Phản ứng Mannich cổ điển là một phản ứng hữu cơ nhiều thành phần giữa formaldehyde, amine bậc một hoặc bậc hai và hợp chất chứa nhóm carbonyl như ketone tạo sản phẩm hợp chất β-amino carbonyl [4], [13]. Phản ứng tổng quát O H O O + H R2NH + R R R' R' R2N Cơ chế Đầu tiên là sự hình thành ion iminium từ amine và formaldehyde. Sau đó hợp chất chứa nhóm carbonyl là ketone sẽ được chuyển về dạng enol và phản ứng với 7 ion iminium theo cơ chế cộng nucleophile (AN). Hình 1.5. Cơ chế phản ứng Mannich d. Phản ứng Ugi Phản ứng Ugi là phản ứng nhiều thành phần giữa aldehyde hoặc ketone với amine, isocyanide và acid carboxylic để tạo thành một bis- amide [3], [11], [12]. Phản ứng tổng quát O C R1 + OH NH2 R2 R R + O 4 3 C O + C N R5 R4 H C C N N R1 C R5 R2 O R3