Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalimid và phthalamid

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG XUÂN NGHĨA NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN PHTHALIMID VÀ PHTHALAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG XUÂN NGHĨA NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN PHTHALIMID VÀ PHTHALAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội. HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian làm việc khẩn trương và được sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô giáo, gia đình cùng bạn bè, em đã hoàn thành Khóa luận tốt nghiệp ‘’Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalimid và phthalamid’’. Với tất cả sự kính trọng, trước tiên em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy giáo ThS. Nguyễn Văn Giang đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều kiện giúp đỡ em nghiên cứu thực hiện khóa luận này. Bên cạnh đó em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện - trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS. Nguyễn Văn Hải, ThS. Phạm Thị Hiền và CN. Phan Tiến Thành của Tổ môn Tổng hợp Hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận vừa qua. Em cũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả thầy, cô thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược, cũng như các thầy, cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này và đã dạy bảo em tận tình trong suốt năm năm học. Cuối cùng, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình và lời cảm ơn chân thành đến bạn bè, đã là nguồn động lực không thể thiếu, luôn bên giúp đỡ em cả thời gian đi học và trong suốt quá trình thực hiện đề tài Khóa luận tốt nghiệp. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 13 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Hoàng Xuân Nghĩa MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................3 1.1. Tổng quan về mafenid acetat .....................................................................3 1.1.1. Mô tả......................................................................................................3 1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng ......................................................4 1.1.4. Dược động học ......................................................................................4 1.1.5. Tác dụng, chỉ định, liều dùng ................................................................5 1.1.6. Tác dụng phụ và thận trọng ..................................................................5 1.1.7. Biệt dược ...............................................................................................6 1.2. Phương pháp tổng hợp ...............................................................................6 1.2.1. Phương pháp tổng hợp qua p-cyanobenzensulfonamid ........................6 1.2.2. Phương pháp tổng hợp đi từ acetylbenzyl amin....................................9 1.2.3. Phương pháp tổng hợp đi từ N-benzylphthalimid ...............................10 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................13 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu .....................................13 2.1.1. Nguyên vật liệu ....................................................................................13 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ sử dụng ................................................................14 2.2. Nội dung nghiên cứu ...............................................................................15 2.3. Phương pháp nghiên cứu .........................................................................17 2.3.1. Các phản ứng hóa học để tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid và phthalamid .................................................................................................17 2.3.2. Các phương pháp xác định độ tinh khiết của sản phẩm .....................17 2.3.3. Các phương pháp vật lý, hóa lý tách chiết, tinh chế sản phẩm ..........17 2.3.4. Phương pháp khẳng định cấu trúc ......................................................17 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN .................................19 3.1. Kết quả thực nghiệm ................................................................................19 3.1.1. Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalimid ............................19 3.1.2. Tổng hợp mafenid base qua trung gian phthalamid ...........................25 3.1.3. Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base ..........................................29 3.2. Xác định cấu trúc .....................................................................................29 3.2.1. Phổ hổng ngoại (IR) ............................................................................30 3.2.2. Phổ khối lượng (MS) ...........................................................................31 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H- NMR).................................32 3.2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13C- NMR) .........................34 3.3. Bàn luận ...................................................................................................35 3.3.1. Bàn luận về các phản ứng hóa học .....................................................35 3.3.2. Bàn luận về kết quả phân tích cấu trúc ...............................................38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...................................................................................40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT µm Micromet AcOH Acid acetic BuOH n-Butanol 13 Phổ cộng hưởng từ carbon-13 (Carbon-13 nuclear magnetic C- NMR resonance spectroscopy) CTCT Công thức cấu tạo Dm Dung môi DMSO Dimethyl sulfoxid EtOH Ethanol Fg/ml Femtogam/mililit (10-15g/ml ) g Gam h Giờ 1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Proton nuclear magnetic H- NMR resonance spectroscopy) IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) MeOH Methanol MeONa Natri methanolat mmol Milimol MS Phổ khối (Mass spectroscopy) Rf Hệ số lưu giữ (Retension factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng ToC Nhiệt độ Tonc Nhiệt độ nóng chảy DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của quá trình điện phân, tất cả được thực hiện với mật độ dòng điện là 10 mA/cm2. ...........................................8 Bảng 1.2. Ảnh hưởng của mật độ dòng điện đến hiệu suất của quá trình điện phân, tất cả thực hiện ở nhiệt độ 25oC ...................................................................9 Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng .............................................................13 Bảng 2.2. Thiết bị và máy móc nghiên cứu ..............................................................14 Bảng 2.3. Các dụng cụ sử dụng ................................................................................14 Bảng 3.1. Khảo sát tỷ lệ số mol phản ứng tạo N-benzylphthalimid ........................21 Bảng 3.2. Khảo sát thời gian phản ứng tạo N-benzylphthalimid..............................22 Bảng 3.3. Kết quả phân tích phổ IR .........................................................................30 Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ MS ........................................................................31 Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ 1H- NMR .............................................................32 Bảng 3.6. Kết quả phân tích phổ 13C- NMR .............................................................34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.2. Mafenid acetat ............................................................................................3 Hình 1.3. Sơ đồ phản ứng khử p-cyanobenzensulfonamid .......................................6 Hình 1.4. Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonaminobenzoic......................................7 Hình 1.5. Sơ đồ phản ứng khử điện hóa cyanosulfonamid ........................................7 Hình 1.6. Phương pháp tổng hợp mafenid hydroclorid của Frank H. Bergeim và William Braker ..........................................................................................9 Hình 1.7. Tổng hợp mafenid từ phthalimid ..............................................................10 Hình 1.8. Tổng hợp N-benzylphthalimid .................................................................11 Hình 2.1. Tổng hợp mafenid từ phthalimid ..............................................................15 Hình 2.2. Tổng hợp mafenid từ diethyl phthalat ......................................................16 Hình 2.3. Tổng hợp phenylmethanamin ...................................................................16 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Da là một cơ quan có diện tích lớn nhất trên cơ thể, đảm nhận nhiều chức năng, bao gồm điều chỉnh thân nhiệt, chức năng miễn dịch, thần kinh và cả trao đổi chất. Da cũng ngăn cản sự nhiễm trùng như một rào cản vật lý trước các tác nhân bên ngoài, vì vậy, nếu như rào cản này bị tổn thương, các tác nhân đó có thể sẽ xâm nhập trực tiếp vào cơ thể và gây nhiễm trùng [9]. Bỏng là một trong những loại vết thương có sức tàn phá bề mặt da nghiêm trọng nhất. Những vết bỏng có thể có diện tích lớn, và đây chính là nguyên nhân chính gây tử vong vì các bệnh nhiễm trùng về sau [20]. Theo sự phát triển của y học thế giới, vết bỏng có thể được xử lý bằng cách ghép xenograft (trao đổi ghép giữa các cơ thể khác loài) hoặc homograft (ghép giữa các cơ thể cùng loại), nhưng phương pháp này khó có sẵn và tốn kém, không thích hợp cho nhiều nước đang phát triển. Vì vậy cần một phương pháp điều trị tại chỗ mà đáp ứng được điều kiện sẵn có, rẻ, dễ dàng sử dụng và phải đạt hiệu quả trong phòng chống nhiễm trùng. Mafenid acetat là một hoạt chất có tác dụng kháng khuẩn với phổ rộng, đặc biệt là với các chủng Pseudomonas và Enterococcus. Các báo cáo chỉ ra rằng, tất cả các chất khảng khuẩn có tác dụng như nhau nếu sử dụng sớm trên vết bỏng, trước khi có sự nhiễm khuẩn nặng xảy ra. Điểm khác biệt của mafenid acetat là có thể hấp thu qua lớp vảy sừng, nó là chất duy nhất có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn ở bên dưới lớp này và đặc biệt hiệu quả với Clostridia. Vì vậy, mafenid acetat thường được sử dụng trong các vết bỏng nhỏ có tổn thương toàn bộ da. Chất này được xem là lựa chọn thứ 2 trong phòng ngừa và lựa chọn chính trong điều trị nhiễm trùng của tổn thương bỏng [15]. Việt Nam là một nước đang phát triển, điều kiện về cuộc sống và cả y học chưa đủ để đáp ứng điều trị bằng những phương pháp hiện đại. Do đó, sử dụng thuốc hỗ trợ điều trị bỏng là một lựa chọn hàng đầu của bệnh nhân. Vì vậy, để góp phần nghiên 2 cứu tổng hợp nguyên liệu làm thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài ‘’Nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalimid và phthalamid’’ với các mục tiêu sau: 1. Tổng hợp được mafenid acetat từ nguyên liệu phthalimid. 2. Thăm dò một số phản ứng định hướng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian phthalamid. 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về mafenid acetat 1.1.1. Mô tả Hình 1.1. Mafenid acetat - Tên khoa học: α-Amino-p-toluensulfonamid monoacetat. - Tên khác: mafenid acetat. - Công thức phân tử: C7H10N2O2S. C2H4O2. - Khối lượng mol: 246,28 [17],[ 22]. - Thành phần phân tử: 43,89% C, 5,68% H, 11,37% N, 25,98% O, 13,02% S [22], [17]. - Cảm quan: mafenid acetat thu được gần như có màu trắng, kết tinh trong methanol. - Dạng bào chế: Mafenid là một sulfonamid không bị bất hoạt bởi acid p-aminobenzoic hoặc mủ và huyết thanh.  Dạng kem: hàm lượng 11,2% [10], hoặc 8,5% [16].  Băng gạc hỗ trợ: hàm lượng 5% [10].  Dạng muối sử dụng: thường dùng dạng muối acetat, ngoài ra còn được sử dụng với các dạng muối khác như hydroclorid hay propionat [16]. 1.1.2. Tính chất vật lý, hóa học - Điểm chảy của mafenid acetat: 151-152oC [17]. - pH: 6,4 – 6,8 [16]. - Hấp thụ IR: phổ hồng ngoại của mafenid acetat được đo trong dung dịch KBr (0,5%), bằng phương pháp FTIR. 4 - Hấp thụ UV: phổ hấp thụ tử ngoại của mafenid acetat được đo ở nồng độ 1mg/ ml trong nước và trong methanol. Đỉnh hấp thụ nằm giữa 220-267 nm, là đặc trưng cho vòng thơm có trong cấu trúc. - Độ tan: mafenid acetat tan tốt trong nước và methanol. 1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng - Định tính:  Đo phổ hấp thụ hồng ngoại và so sánh với mẫu chuẩn.  Đo nhiệt độ nóng chảy.  Chạy sắc ký lớp mỏng (SKLM): giá trị Rf của vết trong dung dịch thử tương ứng với giá trị Rf của vết chạy trong dung dịch chuẩn [22]. - Định lượng:  Bằng phương pháp đo quang ở bước sóng hấp thụ cực đại 267 nm và so sánh với mẫu chuẩn, hàm lượng mafenid acetat phải đạt từ 98-102% tính theo sản phẩm khan [22]. 1.1.4. Dược động học Mafenid acetat không thích hợp cho hệ điều trị toàn thân vì bị chuyển hóa nhanh trong máu. Harrison và cộng sự đã có báo cáo quá trình hấp thu và chuyển hóa của mafenid acetat trên chuột Sprague Dawley, sự hấp thu của thuốc khi điều trị bỏng là hạn chế bởi lớp màng protein và lipid xuất hiện trên da chuột. Nếu loại đi lớp màng này thì khả năng hấp thụ thuốc tăng lên 16 lần ở nồng độ đỉnh trong vòng 1 giờ, và thuốc có thể đi tới mô cơ dưới da sau 30 phút (bề dày 2-3 mm từ bề mặt bôi) [10]. Sau khi được hấp thu, mafenid acetat chuyển hóa nhanh thành pcarboxybenzen sulfonamid, và bài xuất theo nước tiểu. Chất chuyển hóa này không có hoạt tính kháng khuẩn và ức chế yếu carbonic anhydrase [28]. Nghiên cứu lâm sàng cho thấy khi bôi tại chỗ kem mafenid acetat 11,2% thì nồng độ trong máu đạt đỉnh sau 2h, khoảng 26-197 Fg/ml cho một liều từ 14-77 g mafenid acetat. Nồng độ chất chuyển hóa đạt đỉnh sau 3 h, khoảng từ 10-340 Fg/ml. Nồng độ trong máu của cả mafenid acetat và chất chuyển hóa sau 2 h đều giảm xuống dưới mức có tác dụng điều trị [28]. 5 1.1.5. Tác dụng, chỉ định, liều dùng Hoạt tính kháng khuẩn của mafenid acetat không bị ảnh hưởng bởi các điều kiện tiến hành kiểm tra, đây là điều khác biệt với các sulfonamid khác. Phổ tác dụng tương tự các homosulfonamid, ví dụ như Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes (liên cầu khuẩn), Streptococcus pneumoniae (phế cầu khuẩn), Clostridium tetani (vi khuẩn hình roi) thuộc gram (+), và Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) thuộc gram (-) [21]. Chế phẩm Sulfamylon 5% mafenid acetat được dùng như một chất kháng khuẩn tại chỗ để kiểm soát nhiễm khuẩn khi sử dụng băng gạc ẩm trong các vết bỏng phải cắt bỏ. Chống chỉ định với những người quá nhạy cảm với mafenid acetat, hoặc chưa rõ có mẫn cảm chéo với các sulfonamid khác [28]. Cách dùng: 50 g mafenid acetat bột vô khuẩn, khi cần dùng sẽ hòa tan hoàn toàn vào 1000 ml nước vô trùng, tốt nhất là lọc qua màng lọc 0,22 µm để vô trùng trước khi sử dụng, bảo quản chế phẩm ở nhiệt độ phòng và sử dụng trước 48 giờ ngay sau khi pha chế. Chế phẩm không dùng để tiêm, chỉ được dùng cho bôi tại chỗ [28]. 1.1.6. Tác dụng phụ và thận trọng Mafenid acetat và chất chuyển hóa của nó gây ức chế carbonic anhydrase, làm giảm khả năng đệm của ống thận đối với việc duy trì pH bình thường của cơ thể, gây nhiễm toan chuyển hóa [24]. Nếu bệnh nhân có sự suy giảm chức năng thận, có thể dẫn đến nồng độ mafenid và chất chuyển hóa cao trong máu, làm tăng sự ức chế carbonic anhydrase, vì vậy kiểm soát chặt chẽ cân bằng acid-base là rất cần thiết. Trường hợp điều trị cho bệnh nhân có vết bỏng lớn (≥ 30%) có thể gặp trường hợp nước tiểu không có amoniac, có thể gây ra hiện tượng thở nhanh [10]. Có một trường hợp duy nhất được ghi nhận gây ức chế tủy xương do thuốc. Ngoài ra, khi dùng Mafenid, có thể gây thiếu hụt glucose dehydroganse 6-phosphat dẫn đến thiếu máu tan huyết hay đông máu rải rác nội mạch, và có thể dẫn đến tử vong. 6 Tác dụng phụ ngoài da: Đau hoặc cảm giác nóng rát, phát ban và ngứa (thường khu trú ở các khu vực được bao phủ bởi băng vết thương), ban đỏ, phù mặt, sưng, nổi mề đay, mụn nước. Ghi nhận có xuất hiện phát ban (4,6%) và ngứa (2,8%) nghiên cứu trên nhi khoa, điều này không khác khi dùng kết hợp mafenid acetat kết hợp kháng sinh hay dùng kháng sinh đơn lẻ [28]. Hô hấp hoặc chuyển hóa: thở nhanh, tăng thông khí, toan chuyển hóa, tăng clorua huyết thanh [28]. 1.1.7. Biệt dược Sulfamylon (Winthrop, US 1949), Napaltan (Withrop, W. Germany, 1969), Sulfamylon (Winthrop, UK, 1970), Mafatate (Torii, Japan, 1980), Mafylon (Winthrop), Mefamide (Bayer), Marfanil (Bayer) . 1.2. Phương pháp tổng hợp 1.2.1. Phương pháp tổng hợp qua p-cyanobenzensulfonamid Năm 1940, Ellis Miller và cộng sự cho rằng, việc khử có xúc tác pcyanobenzensulfonamid để tạo ra mafenid khá đơn giản, theo phản ứng [18]: Hình 1.2. Sơ đồ phản ứng khử p-cyanobenzensulfonamid Mô tả: p-Cyanobenzensulfonamid được khử hóa bằng khí H2 trong dung dịch cồn acid HCl, xúc tác là Pd/C. Sản phẩm thu được là muối hydroclorid tinh khiết được kết tinh lại trong cồn 95%, với hiệu suất 81%, đo nhiệt độ nóng chảy là 248-249oC. Sau đây chúng tôi xin giới thiệu một vài phương pháp tổng hợp đi qua hợp chất trung gian (1): a. Con đường từ acid p-sulfonaminobenzoic 7 Năm 1969, Kakuji Iahifuku và cộng sự đã báo cáo một phương pháp tổng hợp mafenid, đi từ chất ban đầu là acid p-sulfonamidbenzoic, qua chất trung gian là pcyanobenzensulfonamid theo quy trình sau đây [12]: Hình 1.3. Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonaminobenzoic Tóm tắt quy trình: p-Cyanobenzensulfonyl clorid thu được khi cho acid p-sulfonaminobenzoic tác dụng với PCl5 và thêm POCl3 để phản ứng diễn ra dễ dàng hơn. Sản phẩm tạo thành là (3) 4-cyanobenzensulfonyl clorid, thực hiện tiếp phản ứng với dung dịch NH3 đặc tạo ra (1) p-cyanobenzensulfonamid và sau đó (1) được khử tạo thành paminomethylbenzensulfonamid. b. Phương pháp tổng hợp mafenid và các aminosulfonamid khác bằng cách khử điện hóa (electrochemical reduction) các cyanosulfonamid Được giới thiệu bởi Shaik Lateef, Srinivasulu Reddy Krishna Mohan và các cộng sự [14]. Sơ đồ phản ứng: Hình 1.4. Sơ đồ phản ứng khử điện hóa cyanosulfonamid Quá trình điện phân được tiến hành ở điều kiện khan nước trong MeOH/MeONa để tránh các nitril bị thủy phân. Sử dụng khí H2 nén (để hạn chế việc tạo điện thế của H2) như là tác nhân khử. 8 Quá trình được thực hiện trong bình điện phân không có vách ngăn, với catod là Ni, anod là Pt, dung dịch bao gồm 10 mmol nitril trong 40 ml MeOH khan có chứa 0,1 mol MeONa và 1 g Ni Raney mới sinh xúc tác, O2 và N2 được sục liên tục trong vòng 15-20 phút. Sau đó tiến hành điện phân dung dịch với mật độ dòng điện không đổi là 10 mA/cm2. Cho bốc hơi dung môi và phần còn lại được xử lý với dung dịch HCl 10%, chiết lấy lớp nước với diethyl ether. Dịch thu được mang kiềm hóa với NaOH và tiếp tục chiết với diethyl ether, 3 lần, mỗi lần 25 ml. Lấy lớp hữu cơ và làm khan bằng Na2SO4, cất dung môi để thu được sulfonamid. Phương pháp khảo sát hiệu suất của tổng hợp một số sulfonamid theo nhiệt độ và sự chênh lệch điện thế giữa anod và catod. Nếu không có chất xúc tác, hiệu suất của các quá trình tổng hợp thấp, chỉ đạt khoảng 15-20%. Bảng 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất của quá trình điện phân, tất cả được thực hiện với mật độ dòng điện là 10 mA/cm2. Hiệu suất (%) Sản phẩm 5o 15o 25o 35o 45o a 60 69 75 81 85 b 59 67 71 80 83 c 62 71 77 81 86 d 61 65 72 74 80 e 57 67 74 78 81 9 f 61 69 71 76 83 Bảng 1.2. Ảnh hưởng của mật độ dòng điện đến hiệu suất của quá trình điện phân, tất cả thực hiện ở nhiệt độ 25oC Mật độ dòng điện Hiệu suất (%) (mA/cm2) IIIa IIIb IIIc IIId IIIe IIIf 1 10 75 71 77 72 70 71 2 25 70 64 72 67 74 64 3 50 63 59 63 60 62 71 Nhận xét: Phương pháp này có lợi thế là phản ứng diễn ra đơn giản và hiệu suất tương đối cao, khi thực hiện ở điều kiện lý tưởng nhiệt độ 45oC và mật độ dòng điện là 10 mA/cm2 hiệu suất có thể đạt tới 85%. Tuy nhiên điều kiện nghiên cứu của phương pháp này khá phức tạp khi cần thực hiện trong bình điện phân không vách ngăn, cần có xúc tác Ni Raney mới sinh. 1.2.2. Phương pháp tổng hợp đi từ acetylbenzyl amin Năm 1944, Frank H. Bergeim và William Braker tổng hợp một số homosulfanilamid và dạng muối HCl của 4-homosulfanilamid đi từ acetylbenzyl amin như sau [7]: Hình 1.5. Phương pháp tổng hợp mafenid hydroclorid của Frank H. Bergeim và William Braker Mô tả quy trình: 10 400 g acetylbenzyl amin được clorosulfo hóa bằng ClSO3H, tạo ra hợp chất (5) acetyl homosulfanilyl clorid. Sau đó thêm vào sản phẩm 1 lít dung dịch ammonium hydroxyd đặc và giữ cho nhiệt độ của hỗn hợp phản ứng dưới 15oC, sau khi khuấy bình phản ứng 2 tiếng ở nhiệt độ này, hỗn hợp được để qua đêm trong tủ lạnh, các tinh thể sẽ bắt đầu kết tinh. Lọc thu lấy sản phẩm kết tinh này và rửa bằng nước. Có thể thu thêm sản phẩm bằng cách cô cạn dịch lọc, và chất rắn còn sót lại được kết tinh lại trong cồn 95%. Sản phẩm cuối cùng thu được 250 g hợp chất (6) (nhiệt độ nóng chảy 168-169oC). 250 g hợp chất (6) sau đó được thủy phân bằng cách đun hồi lưu trong 2,5 lít ethanol và 2,5 lít dung dịch HCl 10% trong 6 giờ. Lọc dung dịch, rồi cô cạn dung môi tới khô trong chân không. Sản phẩm thô thu được bằng cách kết tinh trong cồn 95%, khối lượng 184 g tương ứng với hiệu suất 83,6% là 4-homosulfanilamid hydroclorid, nhiệt độ nóng chảy đo được là 256oC. Nhận xét: Phương pháp này có nhóm thế tương đối nhỏ, ít cồng kềnh nên phản ứng dễ bị thế vào vị trí ortho tạo ra sản phẩm phụ, khó tinh chế sản phẩm về sau. 1.2.3. Phương pháp tổng hợp đi từ N-benzylphthalimid Con đường tổng hợp được từ N-benzylphthalimid được đề cập đến năm 1944 bởi Masao Kusami [26]: Sơ đồ: Hình 1.6. Tổng hợp mafenid từ phthalimid 11 Mô tả quy trình: N-benzylphthalimid (10) được clorosulfo hóa bằng tác nhân acid clorosulfonic, tiếp sau đó được amid hóa bởi amoniac, sản phẩm thu được là hợp chất (11) p-phthalimidomathylbenzensulfonamid. Thủy phân bước 1 sản phẩm (12) trên bằng Na2CO3 bão hòa, và bước 2 với HCl, ta thu được sản phẩm (I) mafenid. Chất trung gian (10) được nghiên cứu tổng hợp và báo cáo bởi Richard H. F. Manske năm 1932 [19]: Hình 1.7. Tổng hợp N-benzylphthalimid 1,2 mol chất xúc tác K2CO3 được trộn kĩ với 2 mol phthalimid, sau đó tiến hành phản ứng với 4 mol benzyl clorid. Hỗn hợp được đun hồi lưu trong bình cầu ở nhiệt độ khoảng 180-190oC. Trong khi hỗn hợp còn nóng, loại benzyl clorid dư bằng cất kéo hơi nước. Cuối của quá trình này, sản phẩm N-benzylphthalimid sẽ kết tinh lại, làm lạnh hỗn hợp càng nhanh càng tốt, và lọc bằng phễu lọc Buchner, rửa sạch bằng nước, hút kiệt nước cho tới khô sản phẩm. Rửa thêm một lần nữa với hỗn hợp 400 ml dung dịch 60% methanol trong nước. Hiệu suất phản ứng sau khi sấy khô là từ 72-79% theo lý thuyết. Nhận xét: Phương pháp tổng hợp mafenid theo con đường từ phthalimid đi qua nhiều giai đoạn, và bước đầu tiên tổng hợp (10) phải thực hiện ở nhiệt độ cao 190oC. Tuy nhiên lợi thế hơn các phương pháp được nêu ra ở trên đây là nhóm thế phthalimid rất cồng kềnh, cản trở mạnh mẽ việc sulfocloro hóa vào vị trí ortho, do vậy sẽ định hướng tốt hơn phản ứng vào vị trí para, là sản phẩm cần thiết cho các quá trình tiếp theo. Bước thủy phân được chia làm 2 giai đoạn, khác với một số tài liệu thủy phân 1 giai đoạn với hydrazin rất độc hại, tuy phức tạp hơn nhưng lại an toàn cho cả người thực 12 hiện và dễ xử lý đối với môi trường. Sản phẩm phụ của quá trình thủy phân là acid phthalic dễ kết tủa trong môi trường acid nên dễ dàng loại bỏ và tinh chế sản phẩm. Ngoài ra các nguyên liệu dùng cho quy trình cũng sẵn có và tương đối rẻ. Acid clorosulfonic cũng được điều chế trong phòng thí nghiệm. Từ các yêu tố trên, trong nội dung đề tài này chúng tôi nghiên cứu tổng hợp mafenid acetat từ nguyên liệu ban đầu là anhydrid phthalic qua trung gian phthalimid đồng thời định hướng một số phản ứng tổng hợp mafenid qua trung N,N’dibenzylphthalamid, đi từ nguyên liệu ban đầu là alcol benzylic và diethylphthalat. Đây là hướng mới tổng hợp mafenid chưa thấy công bố.