Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------- LÊ THANH SƠN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI - 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------- LÊ THANH SƠN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 62 44 27 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hƣớng dẫn khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu PGS.TS. Ngô Đại Quang HÀ NỘI - 2012 2 MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH Trang MỞ ĐẦU 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 3 1.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 4 1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit 4 1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic 6 1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion 8 1.3. Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 9 1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH) 10 1.3.2 Phản ứng ở nhóm NH2 11 1.3.3 Các chuyển hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH và NH2 12 1.3.3.1 Tổng hợp các triazolothiađiazoline và triazolothiađiazole 12 1.3.3.2 Tổng hợp các triazolothiađiazine 16 1.3.3.3 Tổng hợp các triazolothiađiazepine 21 1.4. Hoạt tính sinh học 23 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 26 2.1 Xác định các tính chất vật lí 26 2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học 26 2.3 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 27 2.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất axetohiđrazit 27 2.3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 27 2.4 Tổng hợp các β-arylclovinylanđehit 3 30 2.5 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin 31 2.6 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 32 2.7 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 36 2.8 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 39 2.9 Tổng hợp các dẫn xuất quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiađiazepine 47 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ-THẢO LUẬN 50 3.1 Về phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4triazole 51 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 55 3.2.1 Tổng hợp các β-arylclovinylanđehit 55 3.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 59 3.2.2.1 Về phản ứng tổng hợp 59 3.2.2.2 Phổ IR 61 3.2.2.3 Phổ 1H-NMR 62 3.2.2.4 Phổ 13 C-NMR 65 3.2.2.5 Phổ khối lượng 67 3.3 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 70 3.3.1 Về phản ứng tổng hợp 70 3.3.2 Phổ IR 72 3.3.3 Phổ 1H-NMR 73 3.3.4 Phổ 13C-NMR 76 3.3.5 Phổ khối lượng 79 3.4 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 80 3.4.1 Về phản ứng tổng hợp 80 3.4.2 Phổ IR 83 3.4.3 Phổ 1H-NMR 85 4 3.4.4 Phổ 13C-NMR 90 3.4.5 Phổ khối lượng 96 3.5 Tổng hợp các dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-thiadiazepine 103 3.5.1 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin 103 3.5.2 Tổng hợp các dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo [3,4-b]1,3,4-thiadiazepine 104 3.5.2.1 Về phản ứng tổng hợp 104 3.5.2.2 Phổ IR 105 3.5.2.3 Phổ 1H-NMR 106 3.5.2.4 Phổ 13C-NMR 109 3.5.2.5 Phổ khối lượng 111 3.6 Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm 114 KẾT LUẬN 119 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 120 TÀI LIỆU THAM KHẢO 121 PHỤ LỤC 140 5 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ J s Độ chuyển dịch hóa học d Doublet t Triplet t0C Nhiệt độ nóng chảy IR Infrared (phổ hồng ngoại) NMR Nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân) MS Mass Spectroscopy (phổ khối lượng) HSQC Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần 13C-1H) HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation (phổ tương tác xa 13C-1H) DMSO Dimethyl sulfoxide DMF N,N-Dimethylformamide HR-MS High resolution mass spectroscopy (phổ khối lượng phân giải cao) AChE Acetylcholinesterase Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1H-NMR) Singlet 6 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Dữ liệu vật lí các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole Bảng 3.2. Một số tính chất của β–cloarylvinylanđehit Bảng 3.3. Dữ liệu phổ 1H-NMR của một số hợp chất β-cloarylvinylanđehit Bảng 3.4. Dữ liệu vật lí của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiađiazepine 55 57 58 60 1 Bảng 3.5. Tín hiệu H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 63 13 Bảng 3.6. Tín hiệu C-NMR (δ, ppm) của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4b]-1,3,4-thiađiazepine 67 Bảng 3.7. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của các hợp chất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine Bảng 3.8. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các dẫn xuất 3-aryloximetyl - 69 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 71 1 Bảng 3.9. Tín hiệu H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của một số 3-aryloximetyl-6(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole Bảng 3.10. Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm) của các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole Bảng 3.11. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của các 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole Bảng 3.12. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất M1-M15 Bảng 3.13. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất N1-N12 Bảng 3.14. Tín hiệu 1-H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine Bảng 3.15. Tín hiệu 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các 6-(6-X-cumarin-3yl)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine Bảng 3.16. Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm ) của một số dẫn xuất 7H-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 74 78 80 82 82 87 89 95 13 Bảng 3.17. Tín hiệu C-NMR (δ, ppm) của các 6-(6-X-cumarin-3-yl)-7H1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine Bảng 3.18. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số hợp chất dãy M 7 96 theo phương pháp EI 98 Bảng 3.19. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy A (X=H) Bảng 3.20. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy B (X=Br) Bảng 3.21. Một số tính chất của 2-clo-3-formylquinolin Bảng 3.22. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các 5H-quinolino[3,2-f]1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 100 102 104 105 1 Bảng 3.23. Tín hiệu H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các quinolino[3,2-f]1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 108 13 Bảng 3.24. Tín hiệu C-NMR (δ, ppm) của các quinolino[3,2-f]-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,2,4-thiađiazepine Bảng 3.25. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số dẫn xuất quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine (HRMS EI+) Bảng 3.26. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 3-aryloximetyl6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole Bảng 3.27. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine Bảng 3.28. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinolino[3,2-f]1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine Bảng 3.29. Kết quả thử hoạt tính ức chế AChE của các dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 8 111 113 115 115 116 118 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của hợp chất T9 53 Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của hợp chất T10 54 Hình 3.3. Phổ 13C-NMR của hợp chất T10 54 Hình 3.4. Phổ hồng ngoại hợp chất B3 57 Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của hợp chất B3 58 Hình 3.6. Phổ hồng ngoại hợp chất F1 61 Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất F1 62 Hình 3.8. Phổ 13 C-NMR của hợp chất F1 65 Hình 3.9. Phổ HSQC của hợp chất F1 66 Hình 3.10. Phổ HMBC của hợp chất F1 66 Hình 3.11. Phổ MS của hợp chất F9 68 Hình 3.12. Sơ đồ phân mảnh của hợp chất F9 theo phương pháp ESI 69 Hình 3.13. Phổ hồng ngoại của hợp chất S2 72 Hình 3.14. Một phần phổ 1H-NMR của hợp chất S12 74 Hình 3.15. Một phần phổ 13C-NMR của hợp chất S12 77 Hình 3.16. Phổ HMBC của hợp chất S12 77 Hình 3.17. Phổ MS của hợp chất S3 79 Hình 3.18. Phổ IR của hợp chất M13 84 Hình 3.19. Phổ IR của hợp chất N2 84 Hình 3.20. Phổ 1H-NMR của hợp chất M11 86 Hình 3.21. Phổ 1H-NMR của hợp chất M13 86 Hình 3.22. Phổ 1H-NMR của hợp chất N2 87 Hình 3.23. Phổ 13C-NMR của hợp chất M11 91 Hình 3.24. Phổ HSQC của hợp chất M11 92 Hình 3.25. Phổ HMBC của hợp chất M11 92 Hình 3.26. Phổ 13C-NMR của hợp chất N2 93 Hình 3.27. Phổ HSQC của hợp chất N2 94 9 Hình 3.28. Phổ HMBC của hợp chất N2 94 Hình 3.29. Các hướng phân mảnh chính của các hợp chất dãy M theo phương pháp EI 97 Hình 3.30. Phổ MS của hợp chất M13 98 Hình 3.31. Phổ MS của hợp chất N4 99 Hình 3.32. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy A (X=H) 100 Hình 3.33. Phổ MS của hợp chất N5 101 Hình 3.34. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy B (X=Br) 101 Hình 3.35. Các hướng phân cắt vòng triazolothiađiazin của A2 và B2 102 Hình 3.36. Phổ IR của hợp chất A9 106 Hình 3.37. Phổ 1H-NMR của hợp chất A9 107 Hình 3.38. Phổ 13C-NMR của hợp chất A9 109 Hình 3.39. Phổ HSQC của hợp chất A9 110 Hình 3.40. Phổ HMBC của hợp chất A9 110 Hình 3.41. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A1, A2, A5 112 Hình 3.42. Phổ MS của hợp chất A2 112 Hình 3.43. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A6, A7 113 Hình 3.44. Phổ MS của hợp chất A6 113 10 MỞ ĐẦU Các hợp chất 1,2,4-triazole và các dẫn xuất của chúng là những chất thường có hoạt tính sinh học cao, đa dạng và có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học được các nhà khoa học trong và ngoài nước quan tâm nghiên cứu. Chẳng hạn, nhiều công trình công bố về các dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng kháng khuẩn –kháng nấm, kháng virut, chống viêm, an thần, chống trầm cảm, chống ung thư, kháng virut HIV, diệt cỏ, trừ sâu, chất bôi trơn và hóa chất phân tích [82, 85, 87, 131,171] và nhiều hợp chất có chứa vòng 1,2,4-triazole có hoạt tính cao được sử dụng trong điều trị bệnh như fluconazole, itraconazole, voriconazole [77,165], triazolam [21], alprazolam [43], etizolam [154] và furacrilin [138]. Bên cạnh đó, nhiều hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazole kết hợp với vòng 1,3,4-thiađiazole hoặc 1,3,4-thiađiazine cũng biểu hiện hoạt tính kháng khuẩn [132], chống viêm [23, 62, 122, 166] và có nhiều ứng dụng trong y học [62,68,82,83,88,115,167,183]. Như các dẫn xuất triazolothiađiazole ở vị trí 3 và 6 trên vòng có chứa nhóm ankyl, aryl hoặc dị vòng khác thể hiện hoạt tính kháng khuẩn [163], chống viêm [169], diệt cỏ [133] và kháng virut HIV [99]. Các thiađiazepine không chỉ được biết đến bởi hoạt tính kháng khuẩn mạnh [74, 110] mà nó còn được sử dụng trong điều trị virut HIV [80]. Sở dĩ các dẫn xuất thiađiazole, thiađiazine hay thiađiazepine thể hiện hoạt tính sinh học cao và đa dạng do trong phân tử có sự hiện diện nhóm =N-C-S- [87]. Ngoài ra, một số dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng tạo phức với kim loại chuyển tiếp và được sử dụng trong phân tích kim loại như: B, Re, W, Co, Rh, Pt, …[ 7]. Các dẫn xuất cumarin có vai trò rất lớn trong hóa học các hợp chất tự nhiên và tổng hợp hữu cơ, nhiều hợp chất chứa vòng cumarin thể hiện nhiều hoạt tính quý như trừ sâu [21], trừ giun sán, thôi miên [123], chống đông máu, phát quang [116], .. Tương tự, các dẫn xuất chứa vòng quinolin cũng xuất hiện trong nhiều bằng phát minh sáng chế liên quan đến hóa trị liệu và nhiều hoạt tính sinh học được tìm thấy trong các hợp chất chứa vòng quinolin như kháng viêm, chống dị ứng [93], chống sốt rét [100], kháng khuẩn [124], ức chế phát triển tế bào ung thư [45,51,163], chống ký sinh trùng [163], … 11 Nhằm góp phần vào các nghiên cứu về các hợp chất triazole, trong luận án này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng ngưng tụ chứa O, N, S như 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiađiazine, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine và một số dãy chất có chứa hợp phần cumarin hoặc quinolin với hi vọng rằng việc gắn kết giữa hai hợp phần này sẽ tạo ra các hợp chất mới với nhiều ứng dụng hơn. Để thực hiện mục đích của luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:  Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine, 7H-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine, b]-1,3,4-thiađiazole, 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4- 6-(6-X-cumarin-3-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4- thiađiazine và 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine từ các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole.  Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, cùng các kỹ thuật phổ hai chiều HSQC, HMBC) và phổ khối (LC-MS, EI-MS).  Tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn - kháng nấm một số hợp chất tổng hợp được với một số vi khuẩn và nấm men, nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính sinh học cao. 12 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được Hoggarth[81] tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1952 và tồn tại ở hai dạng hỗ biến sau [71]: N N R N N NH R SH S N NH2 NH2 Dạng “thiol” Dạng “thion” Các dạng tautome này cũng được các tác giả [78] phát hiện và chứng minh sự tồn tại của chúng bằng các phương pháp phổ IR, NMR. Cụ thể: trên phổ hồng ngoại xuất hiện pic hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H (ở vùng 3350-3450cm-1) và C=S (ở 1290 -1180 cm-1). Đồng thời, trên phổ 1H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm, điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời của hai dạng hỗ biến trên. Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “ thiol” hoặc “thion”. Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4triazol từ thimol các tác giả [8] đã thấy rằng: 13a N NH N 12 OCH2 N 12 N S OCH2 Y N=CH 13a N SH Y N=CH Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH3O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thion” vì khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và C-12 điều đó chứng tỏ H-13a và C-12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thion” là hợp lí, còn với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 4-(CH3)2N và 4-NO2 thì tồn tại cấu trúc “thiol” vì trên phổ HMBC không thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và C-12. Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X của tinh thể, tác giả [185] thấy rằng độ dài liên kết C-S (1,684Å) của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole ngắn hơn so với 13 liên kết đơn C-S (1,801-1,825Å) của các đithiaxycloankan và dài hơn liên kết đôi C=S (1,646Å) đôi chút, điều này một lần nữa khẳng định sự tồn tại đồng thời 2 dạng tautome này. Trong phân tử của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole có nhóm amino và thioxo là các trung tâm có tính nucleophin cao nên dễ tham gia phản ứng tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh như triazolothiađiazole, triazolothiađiazine và triazolothiađiazepine. Ngoài ra, các dẫn xuất 4-amino-3mercapto-1,2,4-triazole còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học bởi đặc tính sinh học phong phú và đa đạng của chúng như kháng khuẩn, kháng nấm, trừ sâu, sát trùng và diệt cỏ [50,67,86]. Yếu tố quan trọng để tạo nên hoạt tính sinh học của các dẫn xuất aminotriazolothion đó chính là nhóm thioxo [58, 59]. 1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit Theo tài liệu [27,33,49,63,64,70,72,92,128,137,170,180], một số dẫn xuất của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (2) được tổng hợp bằng cách đun nóng chảy giữa axit cacboxylic với thiocacbohiđrazit (1). Sơ đồ phản ứng như sau: S RCOOH + H2N N H N N H NH2 N R N SH NH2 (1) (2) R = H, CH3, CH3CH2CH2, CH3(CH2)2CH2, CF3, C6H5 Bằng cách trên, 1-(6-metoxy-2-naphtyl)-1-(5‟-amino-s-triazole-3-yl)etan-4‟thion (4) được tổng hợp từ axit 2-(6-metoxy-2-naphtyl)-propanoic (3) [83] và phản ứng giữa axit cacboxylic (5) với (1) thu được 3-[(5,6,7,8-tetrahiđro-naphtalen-2-yl)oximetyl]-4-amino-1,2,4-triazole-5-thion (6) [120,167]. H3C CH3 COOH H3CO + (1) N H2N H3CO (3) 14 H3C N N N SH H3CO (4) N NH H2N S N COOH O + (1) NH S N O NH2 (6) (5) Thực hiện phản ứng giữa 1,4-lacton (7-9) với (1) trong piriđin khan cũng thu được 4-amino-3-(D-gluco- (10) hoặc D-galacto (11) pentitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5thion và (D-glyxero-D-gulo-hexitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thion (12) [25]. OH R OH R O R' + 1 HO HO OH O NH HOH2C R' S N OH 7, 10 : R=OH, R'=H 8, 11: R = H, R'=OH (7, 8) N Pyridin, t0C NH2 (10, 11) O O OH OH HOH2C OH + 1 OH OH NH HOH2C OH OH N OH OH (9) N Pyridin, t0C S NH2 (12) 5-Ankyl-4-amino-2-(4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl)-2,4-đihiđro-3H1,2,4-triazole-5-thion (14) được tổng hợp bằng cách đun nóng chảy (1) với (3ankyl-4-amino-5-oxo-4,5-đihiđro-1H-1,2,4-triazole-1-yl)axetat (13) [48] và tác giả [170] đã tổng hợp thành công aminotriazolothion (16) với hiệu suất đạt 40% bằng phản ứng giữa (15) và (1) khi có mặt natri metoxit làm xúc tác. N COOEt N N + (1) R NH N O N R NH2 O N NH2 (13) S N N NH2 (14) R = CH3, C2H5, C3H7, C6H5CH2, C6H5 H3C O H3C O N + (1) HN N CO2Et NaOMe O HN N N O (16) (15) 15 NH NH2 S Theo tài liệu [83], phản ứng giữa axit đicacboxylic với 2 đương lượng thiocacbohiđrazit (1) thì thu được một dãy bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4-triazole-3yl)ankan (18) với hiệu suất khá cao: HN S N N N (CH2)n NH2 N NH N S HS n = 1-4 NH2 N N (CH2)n N SH N NH2 (17) N NH2 1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic Bên cạnh phản ứng giữa axit cacboxylic hoặc este với thiocacbohiđrazit, người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (21) từ hiđrazit của axit cacboxylic bằng phương pháp tổng hợp Hoggarth [81] như sau: cho hiđrazit của axit cacboxylic (18) tác dụng với CS2 trong EtOH/KOH để chuyển thành muối kali 3-aroylđithiocacbazat (19), sau đó metyl hóa bằng CH3I tạo ra metyl 3-aroylđithiocacbazat (20) rồi thực hiện phản ứng đóng vòng với hiđrazin hiđrat. Hoặc từ muối kali 3-aroylđithiocacbazat cho phản ứng trực tiếp hiđrazin hiđrat theo phương pháp Reid và Heindel cũng thu được (21) [18, 32, 64,74,81,101,107, 126,137, 146,150,155,164]. Đây là các phương pháp hay sử dụng trong tổng hợp triazole bởi tính đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất khá cao. O R O N H (18) NH2 CS2 ,KOH EtOH R N H NH N H N SK NH2NH2 R (19) S N S NH2 (21) NH2NH2 CH3I O R N H H N SCH3 (20) S R = C6H11, C6H5, 4-FC6H4, 2-BrC6H4, 4-BrC6H4, 2-CH3C6H4, 4-CH3C6H4, 2-CH3OC6H4, 3-CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 4-C3H7OC6H4, 4-C6H5C6H4, 4-C6H5OCH2C6H4, 4-C6H5SO2C6H4, 2-OHC6H4, 4-OHC6H4, 4-OHC6H4CH2, 4-C2H5OC6H4CH2, C6H5CH2, 2,4 -(Cl)2C6H3 16 Tương tự, tác giả [112] thực hiện phản ứng giữa adamantan-1-cacbohiđrazit (22) với CS2 trong etanol/KOH tạo kali axylhiđrazinđithioformat (23), sau đó đóng vòng với hiđrazin hiđrat (dư) tạo sản phẩm 4-amino-3-(D-glucopentitol-1-yl)-1,2,4triazole-5-thion (24). O O NH-NH2 CS2 ,KOH EtOH SK NH2NH2 N NH-NH (23) (22) NH N S S (24) NH2 Đặc biệt, khi đun hồi lưu kali đithiocacbazat (25) với hiđrazin trong dung môi ethanol thì thu được hỗn hợp sản phẩm gồm 4-amino-1,2,4-triazole-5-thion (26) và 1,3,4-oxađiazolin-5-thion (27) [41,149] . O N H O2N H N N NH SK N NH NH2NH2 EtOH S S + H2N N H2N (26) NH2 (25) O S (27) Ngoài ra, nếu đi từ bishiđrazit của axit terephtalic thì tác giả [127] thu được sản phẩm 1,4-bis-(4-amino-5-thioxo-s-triazole-3-yl)benzen (28) theo phương pháp Reid và Heindel [146]. . S N N NH2 NH N N HN (28) S NH2 Trong khi đó, Udupi và cộng sự [168] đã sử dụng tác nhân hiđrazit của axit isonicotinic thay cho hiđrazin hiđrat phản ứng với kali đithiocacbazat (29) thì nhận được các sản phẩm 4-(N-piriđylcacboxamido)-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thion (30). Ar O Ar N H H N HN NH2 SK + S N HN N N O (29) O HS (30) Ar = C6H5, 4-ClC6H4, 4-H2NC6H4, 2-OH -3-Cl-C6H3 17 N N Cũng theo phương pháp tổng hợp Reid và Heindel, các tác giả [17, 32, 42,52,56,58,61,94-96,118,145,148,162,172,177-179] đã tổng hợp thành công các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (31-42) sau: N N O H3C NH N O S N N H2N Cl N N N Ar NH N N CH3 H2N S N NH N N S (36) N N N N N S NH N H2N S H2N 4-C2H5OC6H4, C6H5 NH NH N N H2N (35) R = 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4, N S H2N (33) N N CH3 NH N N H N (34) (37) N S (32) C2H5 HN N N H2N (31) N H3C NH N NH S R N S H2N S (39) R = H, NO2 (38) H2N X O N NH S N N N NH N O NH2 Ph N NH Y S N NH2 (40) O Et N S NH2 X = Y = Cl (42) X = Cl, Y=H (41) 1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion Một phương pháp khác để tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4triazole được nhiều tác giả thực hiện đó là chuyển hóa các dẫn xuất 1,3,4-oxađiazol thành các aminotriazolothion bằng phản ứng trực tiếp với hiđrazin hiđrat. Reid và Heindel [146] đã tổng hợp thành công các aminotriazolothion (44) bằng phản ứng giữa 5-aryl-1,3,4-oxađiazole-3-thion (43) với hiđrazin hiđrat. N N NH NH2NH2 R O S R NH N S NH2 (44) (43) R = C6H5, 4-FC6H4, 2-BrC6H4, 2-CH3OC6H5, xyclohexyl, 2-thienyl, 4-piridyl 18 Bằng cách tương tự, các tác giả [22,48,60,65,97,121,152,157,170 ] tổng hợp các hợp chất (45-53) từ các oxađiazol tương ứng, phản ứng được thực hiện trong các dung môi khác nhau như: etanol, nước hoặc đioxan. N N R NH N N O CHO N N S (49) (48) H2N Cl H3C O (50) N H2N S NH N Ph (51) S S S N Cl NH2 Et N NH N H2N S N N R O N N NH Cl S H2N (47) R= H, C6H5CH2 N NH N NH NH N N CH3 N N S NH2 (46) R = CH3, C2H5, C3H7, C6H5 C6H5CH2 N N NH N (45) NH2 O HN NH2 O N H3C S N N S NH2 (52) Bên cạnh phương pháp đun hồi lưu, tác giả [102a,159a] đã tổng hợp một số 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole từ muối kali đithiocacbazat hoặc 1,3,4- oxađiazol-5-thion phản ứng với hiđrazin hiđrat trong lò vi sóng. Ưu điểm của phương pháp này thời gian phản ứng ngắn và hiệu suất cao. O Ar N H H N SK NH2NH2 S Ar Ar NH N O S NH2NH2 N N MW N SH NH2 MW 1.3. Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được nhiều nhà khoa học nghiên cứu chuyển hóa, các hướng chuyển hóa chủ yếu tập trung vào nhóm SH (hoặc nhóm NH), nhóm NH2 hoặc đóng vòng với sự tham gia của cả hai nhóm NH2 19 và SH. Dưới đây là một số chuyển hóa được các nhà khoa học thực hiện trong những năm qua: 1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH) Căp electron của nguyên tử lưu huỳnh tham gia vào hệ liên hợp với vòng triazole, do vậy nguyên tử H trong nhóm SH (dạng thiol) rất dễ tham gia các phản ứng thế với các tác nhân như metyl iodua [92], cloroaxetonitril [63,64], axit monocloaxetic [128] và các dẫn xuất 2‟-bromoaxetophenon [54,128,170]. Tác giả [33,118,114] thực hiện phản ứng ankyl hóa các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4triazole với ankyl halogen trong KOH/etanol hoặc K2CO3/DMF thu được các sản phẩm (53-55) sau: N N N N N R1 N O HO SCH3 N S N R R NH2 NH2 R2 NH2 (52) R = C6H5, 3-CH3OC6H4, (51) R3 S N (53) R = H, Me, Ph R1 ,R2 ,R3= H, Me 4-CNC6H4, 4-EtOC6H4 Phản ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-phenyl-1,2,4-triazole với 2‟-aryl-2oxoetanhiđrazonoyl (54) trong etanol và có mặt của C2H5ONa thu được thiohiđrazonat este (55) [156]. Ar N Ph NH N N SH N + RCOC(Br)=NNHAr EtOH EtONa Ph N R S N (54) NH2 N NH2 O (55) R= 2-naptyl; Ar = 4-CH30C6H4; 3-CH3C6H4; 4-CH3C6H4; 3-ClC6H4; 4-ClC6H4; 3-NO2C6H4; 4-NO2C6H4 Các dẫn xuất triazole (56-59) được tác giả [44,151] tổng hợp được khi đun hồi lưu giữa các aminomercaptotriazole với halonitril, acrylonitril hoặc clorotetrazol trong etanol và có mặt của trietyl amin hoặc K2CO3. N Ph N N Ph R S NH2 (56) R= H, CH3 CN H2N NC N N N N H S NC Ph NC N N S (57) (58) 20 N N C6H5H2C N N N S NH2 (59) N N N Ph