Đăng ký Đăng nhập
Trang chủ Nghiên cứu tổng hợp amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm...

Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm

.PDF
64
1022
121

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI -----  ------ NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMLODIPIN Ở QUY MÔ PHÕNG THÍ NGIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI -----  ------ NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMLODIPIN Ở QUY MÔ PHÕNG THÍ NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS.Văn Thị Mỹ Huệ 2. TS. Lê Nguyễn Thành Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Hóa Hữu cơ-ĐH Dược Hà Nội 2. Viện hóa sinh biển-Viện hàn lâm và khoa học Việt Nam HÀ NỘI-2015 Lời cảm ơn Trước khi bắt đầu viết nội dung của khóa luận này tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến những người trong suốt thời gian qua đã luôn ở bên cạnh giúp đỡ, động viên tôi hoàn thành một cách tốt nhất khóa luận tốt nghiệp này. Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: TS.Văn Thị Mỹ Huệ, cô đã luôn theo dõi và giúp đỡ cho tôi thực hiện đề tài này. TS. Lê Nguyễn Thành, Trung tâm Nghiên cứu và Phát triển thuốc –Viện Hóa Sinh Biển–Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, thầy đã thường xuyên động viên, tạo mọi điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình làm khóa luận. Các thầy cô giáo trong Bộ môn Hóa Hữu cơ đã truyền đạt kiến thức quý báu, chỉ bảo tận tình trong quá trình học lý thuyết cũng như thực tập, tạo nền tảng vững chắc để tôi bắt đầu và hoàn thành khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu nhà trường, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà nội những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã quan tâm, giúp đỡ, cho tôi động lực để tiếp tục cố gắng và hoàn thiện trong suốt thời gian qua . Hà Nội, ngày 1 tháng 5 năm 2014 Người viết Nguyễn Thị Thu Hƣờng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................. 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN........................................................................... 2 1.1. Tăng huyết áp và xu hƣớng điều trị ................................................... 2 1.2. Giới thiệu về amlodipin ....................................................................... 3 1.2.1. Tính chất............................................................................................ 3 1.2.2. Ưu điểm của amlodipin so với các thuốc chẹn calci khác................. 4 1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp amlodipin ............................................... 6 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp amlodipin trên thế giới ........................ 6 1.3.1.1. Phản ứng Hantzsch tổng hợp amlodipin .......................................... 6 1.3.1.2. Phương pháp Aza-Diels-Alder ......................................................... 9 1.3.2. Các phương pháp tổng hợp amlodipin và các 1,4-dihydropyridin trong nước ................................................................................................. 10 CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................. 14 2.1. Nguyên liệu và thiết bị ....................................................................... 14 2.1.1. Hóa chất .......................................................................................... 14 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ thí nghiệm ........................................................ 15 2.2. Nội dung nghiên cứu.......................................................................... 15 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................... 16 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............... 17 3.1. Thực nghiệm ...................................................................................... 17 3.1.1. Tổng hợp hóa học ............................................................................ 17 3.1.1.1. Tổng hợp 2-azidoethanol (II) ......................................................... 18 3.1.1.2. Tổng hợp ethyl (2-azidoethoxy)acetoacetat (IV) ............................ 18 3.1.1.3. Tổng hợp ethyl 3-amino-4-(2-azidoethoxy)but-2-enoat (V) ........... 19 3.1.1.4. Tổng hợp (Z,E) methyl 2-(2-clorobenzyliden)acetoacetat (VIII).... 20 3.1.1.5. Tổng hợp 2-[(2-azidoethoxy)methyl]-4-(2-clorophenyl)-3(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin (IX )21 3.1.1.6. Khử hóa nhóm azido tạo amlodipin (X) ......................................... 22 3.1.2. Kiểm tra độ tinh khiết ...................................................................... 25 3.1.3. Khẳng định cấu trúc ........................................................................ 25 3.2. Bàn luận ............................................................................................. 31 3.2.1. Phản ứng tổng hợp 2-azidoethanol (II)........................................... 31 3.2.2. Phản ứng tổng hợp ethyl (2-azidoethoxy)acetoacetat (IV) .............. 31 3.2.3. Phản ứng tổng hợp ethyl 3-amino-4-(2-azidoethoxy)but-2-enoat (V) ................................................................................................................... 33 3.2.4. Phản ứng tạo (Z,E) methyl 2-(2-clorobenzyliden)acetoacetat (VIII) ................................................................................................................... 34 3.2.5. Phản ứng ngưng tụ Hantzsch và khử hóa nhóm azido cho amlodipin ................................................................................................... 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................. 36 4.1. Kết luận .............................................................................................. 36 4.2. Kiến nghị ............................................................................................ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................... 1 PHỤ LỤC.................................................................................................... 6 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C- NMR : Phổ cộng hưởng từ carbon 13C 1 H- NMR AT1 : Phổ cộng hưởng từ proton : Thụ thể loại 1 của angiotensin II (Angiotensin II receptor, type 1) CCB : Thuốc chẹn kênh calci (Calcium channel blocker) CDCl3 : Cloroform-d DCM : Dicloromethan DHP : 1,4-Dihydropyridin DMF : Dimethylformamid Đ.v.c : Đơn vị carbon Eq. : Đương lượng (equivalent) Et : Ethyl EtOAc : Ethyl acetat EtOH : Ethanol IR : Phổ hồng ngoại JNC 7 : Seventh Joint National Committee (báo cáo lần thứ 7 của JNC Hoa Kỳ về dự phòng, phát hiện, đánh giá và điều trị THA) JNC 8 : Eighth Joint National Committee (Khuyến cáo dựa trên bằng chứng năm 2014 về quản lý THA ở người trưởng thành: báo cáo của các thành viên hội đồng được chọn vào JNC 8) MBI : Chất trung intermediate) Me : Methyl MeOH : Methanol MS : Phổ khối lượng SKLM : Sắc ký lớp mỏng gian methylbenzyliden (methylbenzylidene STT : Số thứ tự TMS : Tetramethylsilan Tonc: : Nhiệt độ nóng chảy THA : Tăng huyết áp THF : Tetrahydrofuran DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Danh mục các hóa chất, dung môi sử dụng………………….16 Bảng 2: Tổng hợp các thông số của các chất tổng hợp được…………23 Bảng 3: Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của các chất tổng hợp được..25 Bảng 4: Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của amlodipin……………29 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ HÌNH VẼ Hình 1: Cấu trúc của Amlodipin………………………………………….3 Hình 2: Phổ 13C-NMR của chất IX……………………………………...27 Hình 3: Phổ 13C-NMR của amlodipin …………………………………..28 Hình 4: Phổ hồng ngoại của amlodipin base ……………………………29 Hình 5: Khối phổ của amlodipin base …………………………………..30 SƠ ĐỒ Sơ đồ 1: Sơ đồ chung của phản ứng Hantzsch tổng hợp DHP…………….6 Sơ đồ 2: Sơ đồ tổng quát tổng hợp amlodipin……………………………..7 Sơ đồ 3: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian azido……………..8 Sơ đồ 4: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian phthalimido………8 Sơ đồ 5: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian trityl……………....9 Sơ đồ 6: Quy trình tổng hợp amlodipin bằng phương pháp Aza-Diels-Alder ………………………………………………………………………10 Sơ đồ 7: Sơ đồ tổng hợp nifedipin (24)…………………………………....11 Sơ đồ 8: Giai đoạn 1 của quá trình tổng hợp felodipin……………………12 Sơ đồ 9: Giai đoạn 2 của quá trình tổng hợp felodipin …..……………….12 Sơ đồ 10: Sơ đồ phản ứng tổng quát của đề tài “nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1,4-dihydropyridin dự đoán có hoạt tính sinh học”………………13 Sơ đồ 11: Quy trình tổng hợp Amlodipin………………………………….17 Sơ đồ 12: Phản ứng tổng hợp 2-azidoethanol (3)………………………….18 Sơ đồ 13: Phản ứng tổng hợp ethyl (2-azidoethoxy)acetoacetat (IV)……..18 Sơ đồ 14: Phản ứng tổng hợp ethyl 3-amino-4-(2-azidoethoxy)but-2-enoat (V)…………………………………………………………………………..19 Sơ đồ 15: Phản ứng tổng hợp (Z,E) methyl 2-(2-clorobenzyliden)acetoacetat (VIII)……………………………………………………………………… 20 Sơ đồ 16: Phản ứng tổng hợp chất IX ......................................................... 21 Sơ đồ 17: Phản ứng khử hóa nhóm azido tạo amlodipin (X)……………... 22 Sơ đồ 18: Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-azidoethanol (II) ………………. .31 Sơ đồ 19: Cơ chế phản ứng Williamson tổng hợp ether IV………… …… 32 Sơ đồ 20: Cơ chế phản ứng tổng hợp enaminon VIII……………..….…...33 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp là bệnh phổ biến ở toàn thế giới cũng như ở Việt Nam. Số người mắc bệnh tăng lên nhanh chóng qua các năm và có xu hướng ngày càng trẻ hóa. Năm 1989, tỷ lệ tăng huyết áp ở người lớn Việt Nam (16 tuổi trở lên) là 5,35% [10] và 10 năm sau, theo điều tra của Trần Đỗ Trinh và cộng sự (1992) thì tỉ lệ này là 11,7%, đến năm 2008 nó đã mức đáng báo động tới 25,1% [5]. Tăng huyết áp (THA) là một yếu tố nguy cơ gây nhiều biến chứng tim mạch đẫn đến tàn phế và tử vong. Rõ ràng tăng huyết áp là vấn đề thời sự nóng hổi của cả cộng đồng, cần đặc biệt quan tâm nghiên cứu tìm ra giải pháp. Eighth Joint National Committee (JNC 8) hướng dẫn về tăng huyết áp khuyến nghị nên chọn lựa điều trị trong bốn nhóm thuốc: thuốc lợi tiểu thiazid, thuốc chẹn kênh calci (CCB), thuốc ức chế men chuyển và thuốc phong bế thụ thể angiotensin [28]. Nhóm thuốc chẹn kênh calci là nhóm thuốc được lựa chọn phổ biến trong điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và các bệnh tim mạch khác, trong đó amlodipin là một dẫn chất của 1,4dihydropyridin (DHP) chẹn kênh calci thế hệ 3 có nhiều ưu điểm vượt trội như: duy trì nồng độ ổn định trong máu, thời gian bán thải dài (dùng liều 1 lần/ngày), phù hợp khi bệnh nhân THA có kèm đái tháo đường hoặc suy thận, không gây phản xạ tăng nhịp tim và hạ huyết áp… Hiện nay phần lớn nguyên liệu amlodipin dùng cho bào chế ở nước ta được nhập khẩu từ nước ngoài, vì vậy việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị là rất cần thiết. Do đó khóa luận: “Nghiên cứu tổng hợp amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm” được thực hiện với mục tiêu: tổng hợp được amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Tăng huyết áp và xu hƣớng điều trị Tăng huyết áp là một trong những nguy cơ hàng đầu của các biến chứng tim mạch như xơ vữa động mạch, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, suy tim… và nhiều biến chứng nguy hiểm trên não, thận, mắt, mạch ngoại vi, thậm chí dẫn đến tử vong. Mục tiêu chung của điều trị THA là giảm biến chứng tim mạch, thận và giảm tử vong. Theo JNC 8, quy trình điều trị lần lượt qua các bước: thay đổi lối sống, dùng đơn dộc một thuốc, phối hợp 2 hay nhiều thuốc đến khi đạt huyết áp mục tiêu [28]. Thuốc điều trị tăng huyết áp gồm các nhóm : - Thuốc lợi tiểu - Thuốc chẹn bêta - Thuốc ức chế men chuyển - Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II - Thuốc chẹn kênh calci - Các nhóm thuốc khác (thuốc chẹn thụ thể alpha 1 và 2, thuốc chẹn thụ thể aldosteron, thuốc giãn mạch trực tiếp, các thuốc liệt giao cảm và ức chế thần kinh trung ương, …) Nhóm thuốc chẹn kênh calci đã và đang được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam như một trong các thuốc đầu tay trong điều trị cao huyết áp. Chỉ riêng 3 thuốc đại diện là nifedipin, felodipin và amlodipin đã có khoảng 435 số đăng ký tại thị trường Việt Nam [9], cho thấy nhu cầu rất lớn cũng như tiềm năng trong sản xuất và kinh doanh chúng. Trong các CCB được giới thiệu trong bảng “các thuốc hạ huyết áp đường uống” của JNC7 [27], amlodipin tỏ ra được ưa chuộng vượt trội tại Việt Nam khi chiếm tới khoảng 330/473 số đăng ký [9]. Tuy vậy, nguyên liệu cho bào chế các sản phẩm chứa thành phần amlodipin sử dụng tại nước ta hiện nay phần lớn được nhập khẩu từ nước 3 ngoài, do đó đề tài “Nghiên cứu tổng hợp amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm” được thực hiện nhằm tìm ra quy trình tổng hợp phù hợp với điều kiện tại Việt Nam, từng bước chủ động nguồn nguyên liệu, tiến tới sản xuất phục vụ nhu cầu điều trị của bệnh nhân trong nước. 1.2. Giới thiệu về amlodipin 1.2.1. Tính chất - Tên chung quốc tế: Amlodipine. - Công thức cấu tạo: Hình 1: Cấu trúc của amlodipin - Công thức phân tử: C20H25ClN2O5 - Khối lượng phân tử: 408,88 - Tên UIPAC: (RS)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2clorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat. - Tính chất: Bột màu trắng hoặc gần như trắng. Hơi tan trong nước (độ tan: 75,3 mg/L ở 25oC). Hấp thụ UV. Nhiệt độ nóng chảy 178-179oC [30]. - Liên quan cấu trúc-tác dụng: nhân 1,4-dihydropyridin có nitơ còn một hydro tự do ở vị trí số 1 là khung chung quyết định hoạt tính của nhóm DHP chẹn kệnh calci. Vị trí 3 và 5 của amlodipin có 2 nhóm ester bất đối cho hoạt lực giãn mạch cao hơn cân đối (VD, nifedipin) [11]. Tăng kích thước của nhóm ester ở C-5 làm giảm đáng kể hoạt tính, trong khi đó, những chất tương 4 tự amlodipin với nhóm thế 3-ester được mở rộng cũng có hiệu lực thấp hơn amlodipin [19]. Vị trí số 2 có thể coi như điểm phân biệt amlodipin với các DHP trong nhóm khác, có nhóm thế aminoethoxymethyl cồng kềnh giúp hiệu lực chống tăng huyết áp mạnh hơn nifedipin, kèm theo giãn mạch vành đáng kể [11]. Ở pH sinh lý, nhóm NH2 bị ion hóa thành NH3+ tạo liên kết hydro với receptor DHP ở mạch máu nên cho tác dụng đối kháng ion calci mạnh. Nếu ở C-3 có nhóm thế cồng kềnh sẽ phá vỡ tương tác có lợi này dẫn đến giảm tác dụng. Ngoài ra, thay nhóm thế 6-methyl của amlodipin bằng các alkoxyalkyl hoặc các nhóm hút điện tử mạnh cũng gây bất lợi cho hoạt động kháng calci [19]. Nguyên tử clor thế ở vị trí othor trên nhân phenyl cho hiệu lực giãn mạch mạnh hơn thế ở vị trí meta hay para [11]. Amlodipin có trung tâm đối quang ở vị trí số 4 trên vòng dihydropyridin. Dạng S (-) có tác dụng chẹn kênh calci, trong khi đó dạng R (+) ít có tác dụng đối kháng ion calci [33]. Tuy nhiên hiện nay, dạng sử dụng của amlodipin vẫn là hỗn hợp racemic. - Dạng dược dụng: amlodipin có thể tạo thành các muối không độc với tác dụng dược lý chấp nhận được, như hydroclorid, hydrobromid, acetat, maleat, fumarat, lactat, tartrat, citrat, gluconat,… trong đó amlodipin besylat vượt trội về tính chất hóa lý bao gồm độ hòa tan, độ ổn định, không hút ẩm và khả năng tạo viên nén [17], nên amlodipin besylat là dạng dược dụng phổ biến hiện nay. - Chỉ định: tăng huyết áp và đau thắt ngực. 1.2.2. Ưu điểm của amlodipin so với các thuốc chẹn calci khác Amlodipin là một dẫn chất của dihydropyridin thế hệ thứ 3 - nhóm có tác dụng kéo dài và khả năng chọn lọc mô cao. Hơn nữa, theo các báo cáo và phân tích lâm sàng đã được thực hiện ở nhiều nước, amlodipin cho thấy tính ưu việt của thuốc trong phòng ngừa các biến chứng tim mạch [16]. 5 Do có tác dụng kéo dài, amlodipin trên thị trường được bào chế dưới dạng viên nang uống 1 lần/ngày. Trong khi đó, nifedipin và felodipin- 2 thuốc điển hình của DHP thế hệ 1 và 2 chỉ được sử dụng dưới dạng viên bao phim tác dụng kéo dài trong điều trị THA và các bệnh tim mạch do chúng có tác dụng nhanh và ngắn. Amlodipin tác dụng chậm kéo dài làm hạ huyết áp hiệu quả bằng cách giãn động mạch mà không có hoặc có rất ít hoạt hóa thần kinh thể dịch, ít có nguy cơ hạ huyết áp cấp hoặc nhịp nhanh do phản xạ [7]. Sử dụng ít lần trong ngày giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ điều trị, đồng thời việc bào chế dạng viên nang đơn giản hơn rất nhiều so với viên giải phóng kéo dài. Amlodipin có khả năng tác dụng chọn lọc trên động mạch, tác dụng chủ yếu trên mạch máu và ít tác dụng ở cơ tim, thể hiện ở việc thuốc gây ảnh hưởng xấu lên việc co cơ tim ít hơn 5 lần so với nifedipin. Khả năng chọn lọc mô cao giúp amlodipin có ít tác dụng không mong muốn hơn [20]. Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh tính ưu việt của amlodipin trong ngăn ngừa các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp. Lee và CS đã báo cáo tính ưu việt của amlodipin trong chống lại bệnh tim mạch khi so sánh với phác đồ hạ huyết áp không có CCB: giảm 9% nhồi máu cơ tim, 16% đột quỵ , 10% tất cả các trường hợp bệnh tim mạch và tổng trường hợp có nguy cơ tử vong. Amlodipin cũng có tác dụng chống oxy hóa không phụ thuộc vào kênh calci, và do có tác dụng giãn mạch thông qua ức chế giải phóng nitric oxid, nên thuốc có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Một vài nghiên cứu khác chỉ ra rằng điều trị với CCB thế hệ thứ 3 kéo dài thân lipid cải thiện tiên lượng ở những bệnh nhân tăng huyết áp có xơ vữa động mạch. Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng amlodipin có tác dụng tốt đối với việc bảo vệ chống đột quỵ, bệnh nhồi máu cơ tim, và nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, gợi ý rằng amlodipin là sự lựa chọn tốt nhất trong các CCB [16]. 6 1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp amlodipin 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp amlodipin trên thế giới Nhiều phương pháp để tổng hợp dihydropyridin đã được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu và áp dụng, tiêu biểu có hai nhóm lớn là phương pháp Hantzsch và phương pháp Azo-Diels-Alder. 1.3.1.1. Phản ứng Hantzsch tổng hợp amlodipin Năm 1882, lần đầu tiên Hantzsch đã đưa ra phương pháp tổng hợp ra hợp chất 1,4-dihydropiridin (1,4-DHP) từ việc ngưng tự 3 cấu tử ester acetoacetat, benzaldehyd và ammoniac [14] . Sơ đồ 1: Sơ đồ chung của phản ứng Hantzsch tổng hợp DHP Có nhiều cách áp dụng linh hoạt phản ứng Hantzsch vào tổng hợp một DHP bất đối xứng như amlodipin. Có thể kể đến một số con đường tổng hợp sau: 7 Đường A Đường B Sơ đồ 2: Sơ đồ tổng quát tổng hợp amlodipin [29] Trong sơ đồ, X là một nhóm tiền chất bảo vệ cho nhóm amin bậc 1 của amlodipin, ví dụ như azido, phthalimido, trityl, pyrol hoặc 2 nhóm benzyl [38]. Đường A là một biến thể thông qua 3 thành phần phản ứng gồm alkyl aminocrotonat (4) với dẫn chất của benzadehyd (3) và β-cetoester (2), đường B là phản ứng giữa benzyliden acetoacetat (4) với aminocrotonat. Ngưng tụ ba cấu tử thông qua chất trung gian azido có thể qua đường A [23,35] hoặc đường B [29,35]. Đường A, qua trung gian azido 8 Đường B, qua trung gian azido Sơ đồ 3: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian azido Ngưng tự ba cấu tử sử dụng dưới dạng tiền chất phthalimido có thể theo đường A [23,35] hoặc đường B [23,15,35]: Đường A, qua trung gian phthalimido Đường B, qua trung gian phthalimido Sơ đồ 4: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian phthalimido 9 Ngưng tụ ba cấu tử bằng cách sử dụng bảo vệ tiền chất với trityl [22] tạo dạng muối amlodipin besylat mà không phải phân tách dạng base tự do: Sơ đồ 5: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian trityl Các nghiên cứu tổng hợp amlodipin thông qua phương pháp Hantzsch rất phong phú với các điều kiện, chất phản ứng, cách tinh chế được thay đổi đa dạng phù hợp với điều kiện của mỗi cơ sở, nhưng các quy trình thực nghiệm đều dựa trên cơ sở phản ứng ngưng tụ cơ bản của Hantzsch. Là một phương pháp đã được nghiên cứu từ lâu đời và được tối ưu hóa quy trình bởi các nhà khoa học từ khắp nơi trên thế giới, phương pháp Hantzsch được chứng minh cho hiệu suất cao ổn định và dễ tinh chế sản phẩm, quy trình đơn giản, có thể đưa vào sản xuất quy mô lớn. 1.3.1.2. Phương pháp Aza-Diels-Alder Bên cạnh phương pháp Hantzsch, có thể thấy một số nghiên cứu khoa học lựa chọn phương pháp Aza-Diels-Alder để tổng hợp amlodipin:
- Xem thêm -

Tài liệu liên quan

Tài liệu vừa đăng