Tài liệu Nghiên cứu tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân sau ghép thận 2

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thiếu máu là sự giảm hemoglobin lưu hành dưới mức bình thường so với người cùng giới, cùng lứa tuổi và trong cùng một môi trường sống. Thiếu máu có thể gặp trong nhiều tình huống khác nhau như mất máu cấp hoặc mạn tính, thiếu máu do tan máu, do rối loạn chức năng tạo hồng cầu… Trong quá trình kích thích tủy xương sinh hồng cầu có vai trò rất quan trọng của hormon erythropoietin, thận là cơ quan sản xuất ra erythropoietin chủ yếu, chiếm khoảng 80 - 90%, phần còn lại do gan sản xuất. Chính vì vậy, các bệnh lý gây tổn thương chức năng thận đều có thể dẫn đến rối loạn quá trình sinh hồng cầu của cơ thể. Tình trạng thiếu máu kéo dài có thể dẫn đến nhiều ảnh hưởng xấu tới sức khỏe của bệnh nhân như : mệt mỏi, mất ngủ, suy giảm trí nhớ và khả năng lao động, rối loạn tiêu hóa, đau mỏi khớp; rối loạn kinh nguyệt ở nữ giới, liệt dương hoặc giảm khả năng tình dục ở nam giới; khó thở, tăng huyết áp, suy tim toàn bộ và làm tăng nguy cơ tử vong. Thiếu máu là một trong những biểu hiện thường xuyên và không hồi phục của bệnh thận mạn tính. Tình trạng thiếu máu làm tăng nguy cơ tử vong ở các bệnh nhân có các bệnh lý mạn tính kèm theo. Trong dân số nói chung, thiếu máu mạn tính là một trong những nguyên nhân dẫn đến phì đại tâm thất trái và được công nhận là yếu tố nguy cơ cao ở các bệnh nhân tử vong do nguyên nhân tim mạch [10][19] . Theo nghiên cứu của tác giả Hessel F. Groenveld trên bệnh nhân suy tim mạn tính tỷ lệ tử vong sau 06 tháng ở nhóm bệnh nhân có thiếu máu là 46,8% so với chỉ là 29,5% ở nhóm bệnh nhân có suy tim nhưng không thiếu máu [22]. Hiện nay, với liệu pháp điều trị bằng bổ sung erythropoietin ngoại sinh, người ta đã cải thiện được đáng kể mức độ thiếu máu ở các bệnh nhân bị 2 bệnh thận mạn tính. Tuy nhiên, theo nghiên cứu của tác giả Anil K. Agarwal thì thiếu máu thường xuất hiện khi mức lọc cầu thận giảm dưới 40ml/phút/1,73m2 và có khoảng 75% số bệnh nhân bắt đầu lọc máu với nồng độ hemoglobin từ 11g/dl trở xuống [11]. Khi điều trị cho bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối bằng các phương pháp thay thế thận, người ta kỳ vọng rằng tình trạng thiếu máu của bệnh nhân sẽ được cải thiện sau khi ghép thận, khi thận ghép hoạt động tốt. Tuy nhiên, các quan sát trên thực tế cho thấy vẫn có một tỷ lệ nhất định bệnh nhân còn tồn tại tình trạng thiếu máu sau ghép thận mặc dù chức năng thận ghép vẫn trong giới hạn bình thường. Trên thế giới, đã có một số nghiên cứu đánh giá vai trò của các yếu tố nguy cơ gây thiếu máu ở bệnh nhân sau ghép thận như : thiếu hụt erythropoietin do thận suy, thiếu hụt vitamin B12 và acid folic, thiếu sắt, mất máu, viêm mạn tính…Trong khi đó chưa có công trình nghiên cứu trong nước nào đánh giá một cách hệ thống về vấn đề này. Để góp phần tìm hiểu các nguyên nhân, từ đó đề xuất những giải pháp phù hợp cho việc điều trị thiếu máu ở bệnh nhân sau ghép thận, chúng tôi tiến hành đề tài : “Nghiên cứu tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân sau ghép thận’’, nhằm 2 mục tiêu : 1. Mô tả đặc điểm thiếu máu ở bệnh nhân sau ghép thận. 2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân sau ghép thận. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ PHÂN LOẠI THIẾU MÁU 1.1.1. Định nghĩa thiếu máu Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO): “ Thiếu máu được xác định khi mức độ huyết sắc tố lưu hành của một người nào đó thấp hơn mức độ này ở một người khoẻ mạnh cùng giới, cùng tuổi, cùng một môi trường sống ”. Theo WHO (1972), người bị thiếu máu là người có nồng độ Hemoglobin máu giảm: - Nam giới: < 130g/l. - Nữ giới: < 120 g/l. - Trẻ sơ sinh: < 140g/l. 1.1.2. Dịch tễ học Theo báo cáo của GM. Woerlee, tỷ lệ thiếu máu ở Tây Âu và Mỹ là khoảng 8%, các nước Đông Âu khoảng 20 - 30%, Nam Mỹ khoảng 20 - 30%. Trong khi ở Châu phi và một số nước Châu Á tỷ lệ này là khoảng 40 - 65%. Cũng trong báo cáo này, có đưa ra tỷ lệ thiếu máu ở một số nước như: Mỹ 5,7%; Anh - 15,2%; Malaysia - 38,3%...[20]. Ở Việt Nam, tỷ lệ thiếu máu ở phụ nữ không có thai là 45%, ở phụ nữ có thai là 52,7%; trẻ em dưới 2 tuổi lên tới 60% và trẻ em trong độ tuổi từ 2 - 5 tuổi tỷ lệ này là 29,8% (NIN/UNICEF/IMPE/CDC/PAMM, 1995). Chính vì vậy, nhiều tác giả cho rằng có mối liên quan giữa tỷ lệ thiếu máu trong dân số với điều kiện kinh tế xã hội, bệnh dịch, chế độ ăn không cân bằng và tình trạng suy dinh dưỡng [55][56]. 4 1.1.3. Phân loại thiếu máu 1.1.3.1. Phân loại thiếu máu theo nguyên nhân - Thiếu máu do mất máu. - Thiếu máu do sản xuất không đủ hồng cầu. - Thiếu máu do tăng phá huỷ hồng cầu. 1.1.3.2. Phân loại thiếu máu theo đặc điểm huyết học - Thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ. - Thiếu máu đẳng sắc. - Thiếu máu hồng cầu to. 1.1.3.3. Phân loại thiếu máu theo di truyền - Thiếu máu bẩm sinh. - Thiếu máu mắc phải. 1.1.3.4. Phân loại thiếu máu theo tốc độ thiếu máu - Thiếu máu cấp. - Thiếu máu mạn tính. 1.1.3.5. Phân loại thiếu máu theo mức độ thiếu máu - Thiếu máu nhẹ. - Thiếu máu vừa. - Thiếu máu nặng. 1.2. NGUYÊN NHÂN THIẾU MÁU Thiếu máu là khi các tế bào hồng cầu bình thường được sản xuất ít hơn, bị mất quá nhiều hoặc bị tiêu hủy nhanh hơn tốc độ thay thế của các hồng cầu mới. Một số loại thiếu máu thường gặp và nguyên nhân của chúng bao gồm : 1.2.1. Thiếu máu do thiếu nguyên liệu tạo hồng cầu - Thiếu máu do thiếu protid : Thường do cung cấp không đủ ( đói, thiếu ăn, nhất là ở cơ thể trẻ đang lớn, phụ nữ mang thai…) hoặc do bệnh lý gây 5 thiếu protid như kém hấp thu do các bệnh lý dạ dày, ruột; rối loạn tổng hợp protid trong các bệnh về gan và rối loạn chuyển hóa; tăng cường thoái biến protid, mất protid trong sốt, nhiễm khuẩn, bỏng… Đặc điểm : Thiếu máu nhược sắc, số lượng hồng cầu và huyết sắc tố giảm phụ thuộc vào mức độ thiếu máu và thiếu protid, da niêm mạc nhợt nhạt, teo cơ, phù nề. Protid máu toàn phần giảm, Albumin giảm, gamma globulin tăng. - Thiếu máu do thiếu sắt : Sắt là nguyên liệu để tổng hợp huyết cầu tố cần thiết cho sự trưởng thành của hồng cầu. Sắt từ thức ăn ở dạng Fe 3+ tới dạ dày bị HCl khử thành Fe2+ sau đó hấp thu qua ruột vào máu kết hợp với beta globulin ở dạng transferrin và được đưa về dự trữ ở gan dưới dạng ferritin. Có thể thiếu sắt do các nguyên nhân sau : + Mất máu, chảy máu ra ngoài cơ thể. + Cung cấp thiếu và/hoặc nhu cầu cao. + Rối loạn hấp thu sắt : Bệnh dạ dày, cắt đoạn dạ dày hay ruột. + Rối loạn chuyển hóa sắt : Thiểu năng tuyến giáp, bệnh lý về gan. Đặc điểm : Thiếu máu có tính chất nhược sắc, số lượng hồng cầu, huyết cầu tố ngoại vi giảm, chỉ số nhiễm sắc tố giảm; có nhiều hồng cầu nhỏ và hồng cầu hình nhẫn. Trong tủy xương tỷ lệ nguyên hồng cầu kiềm tăng, tỷ lệ nguyên hồng cầu đa sắc và toan giảm. Sắt huyết thanh giảm. Thiếu máu có tái sinh nhưng tốc độ và tình trạng tái sinh phụ thuộc vào sự cung cấp nguyên liệu và trạng thái của bệnh nhân. - Thiếu máu do thiếu vitamin B12 và acid folic : Vitamin B12 là coenzym methylcobalamin cùng với acid folic tham gia vào quá trình vận chuyển nhóm methyl hình thành nhân purin và pyrimidin, chuyển hóa propionate thành succinyl CoA cho quá trình tổng hợp porphyrin. Acid folic 6 giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa serin và glycin ( chất cho nhóm methyl ). Thiếu Vitamin B12 hoặc acid folic sẽ làm giảm DNA - tế bào không phân chia và không trưởng thành được. Các nguyên hồng cầu trong tủy xương không những không tăng sinh nhanh chóng mà còn có kích thước lớn hơn bình thường, gọi là các nguyên bào khổng lồ. Các hồng cầu trưởng thành có hình bầu dục không đều đặn và màng hồng cầu mỏng hơn bình thường nên có đời sống ngắn chỉ bằng 1/3 - 1/2 đời sống tế bào bình thường. 1.2.2. Thiếu máu do tan máu 1.2.2.1. Tan máu do yếu tố hồng cầu 1.2.2.1.1. Rối loạn cấu tạo màng hồng cầu - Bệnh hồng cầu hình cầu di truyền: nguyên nhân là do khuyết thiếu chất spectrin ở khung tế bào hồng cầu và hậu quả là các hồng cầu dễ bị bắt giữ khi đi qua vùng tủy và lách, đời sống ngắn do mất năng lượng nhanh vì hình dạng thay đổi. - Bệnh hồng cầu hình bầu dục: Hiếm gặp. 1.2.2.1.2. Do rối loạn Hb bẩm sinh - Bệnh Thalassemia: là bệnh do rối loạn gen điều hoà sự tổng hợp protein của Hb, nguyên nhân là trong chuỗi polypeptid thiếu HbA ( alpha 2, beta2 ) bị chuyển thành HbF ( alpha2, gama2 ). - Bệnh do rối loạn cấu trúc Hb: do bất thường của gen cấu trúc một acid amin bị thay thế bởi một acid amin khác trong một dãy polypeptid sẽ tạo nên một loại Hb bất thường. 1.2.2.1.3. Rối loạn enzym của hồng cầu - Nguyên nhân là do thiếu hụt men G6PDH và enzym pyruvatkinase. 7 1.2.2.2. Tan máu do nguyên nhân bên ngoài hồng cầu 1.2.2.2.1. Do miễn dịch - Tan máu tự nhiên: + Tan máu tự miễn kháng thể ấm: Tự kháng thể ấm thường là IgG hoạt động tối ưu, là loại hay gặp nhất gây tan máu khi có hoặc ngay cả khi không có cố định bổ thể và thường đặc hiệu với kháng nguyên Rh. + Tan máu tự miễn kháng thể lạnh: Tự kháng thể thường là IgM đôi khi là IgG. - Tan máu do truyền nhầm nhóm máu: Do kháng thể kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên trên màng hồng cầu người cho gây hoạt hóa bổ thể và tan hồng cầu. Do yếu tố Rh: Người mẹ Rh (-), con Rh (+), hồng cầu của con sẽ vào máu mẹ trong lúc đẻ kích thích cơ thể mẹ tạo kháng thể, lần sinh thứ hai kháng thể mẹ vào tuần hoàn của con kết hợp với kháng nguyên Rh (+) gây tan máu con. 1.2.2.2.2. Do các yếu tố không miễn dịch - Chất hóa học, thuốc, thảo mộc... - Do ký sinh trùng sốt rét, vi khuẩn, virus... - Do yếu tố vật lý: Bỏng, truyền dung dịch nhược trương... 1.2.3. Thiếu máu do chảy máu - Cấp tính : Sau chấn thương, chảy máu đường tiêu hóa cấp … - Mạn tính : Giun móc, trĩ , viêm loét dạ dày mạn tính … 8 1.2.4. Thiếu máu do rối loạn cơ quan tạo máu - Nguyên nhân : + Do nhiễm khuẩn nặng, độc tố của vi sinh vật tác động mạnh lên tủy xương, thường chỉ ức chế tạm thời. + Do nhiễm độc các hóa chất như kim loại, chất độc trong bệnh lý của gan, thận, nhiễm xạ. + Suy nhược tủy xương, loạn sản tủy hay tủy xương bị ức chế, chèn ép trong một số bệnh ác tính : Bệnh bạch cầu, ung thư, xơ hóa tủy xương. + Do nội tiết: Cường lách gây thiếu máu kèm theo giảm tiểu cầu, thiếu erythropoietin trong viêm thận mạn, thiểu năng tuyến giáp, tuyến sinh dục, tuyến yên. - Đặc điểm: + Thiếu máu nhược sắc, chất lượng hồng cầu giảm. + Chức năng tủy xương bị ức chế nên giảm sản xuất ba dòng tế bào làm suy nhược tủy. 1.2.5. Các nguyên nhân gây thiếu máu thường gặp ở bệnh thận mạn tính 1.2.5.1. Đối với bệnh thận mạn tính chưa điều trị thay thế thận - Thiếu hụt erythropoietin (EPO) nội sinh: erythropoietin là một glucoprotein. Ở người lớn 90% EPO được các tế bào nội mạc mạch máu bao quanh ống thận bài tiết, còn trong thời kỳ bào thai EPO được sản xuất tại gan. Thận là cơ quan chủ đạo điều hòa sản xuất EPO theo một cơ chế đáp ứng nghịch (feed-back) với lượng oxy cung cấp cho nhu mô thận. Khi áp xuất riêng phần oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản xuất EPO, EPO đến gắn và biệt hóa các tế bào tiền thân dòng hồng cầu. Khi đã đủ oxy cho tổ chức thì thận lại đáp ứng nghịch giảm sản xuất EPO [4]. 9 Erythropoietin tác động biệt hóa tế bào tiền thân dòng hồng cầu, nếu thiếu EPO thì hồng cầu không thể tiếp tục biệt hóa và không trở thành hồng cầu trưởng thành [4] .Người ta thấy EPO làm tăng hemoglobin , tăng đưa hồng cầu lưới ra máu ngoại vi.Ở bệnh nhân suy thận mạn, do tổn thương nhu mô thận mạn tính nên thận không còn sản xuất đủ Erythropoietin do đó không biệt hóa được các tế bào tiền thân dòng hồng cầu thành hồng cầu chín và trưởng thành ra máu ngoại vi . Vì vậy thiếu máu là hậu quả tất yếu của suy thận mạn . Thận càng suy thì thiếu máu càng nặng và thiếu máu càng nặng thì góp phần làm thận càng suy [15][32]. Quá trình điều hòa tạo hồng cầu Đời sống hồng cầu Thiếu oxy Tủy xương Hồng cầu trưởng thành Thận Hồng cầu Đời sống: 120 ngày Máu Tủy xương Huyết tán phá hủy Huyết tán Lách Hồng cầu già Hạch bạch huyết Gan Lách ... Động mạch lách Xoang Hình 1.1: Quá trình điều hòa sự tạo hồng cầu và chu kỳ sống của hồng cầu (Color atlas of physiology 5th) 10 - Thiếu máu do hội chứng ruột kém hấp thu - đường tiêu hóa bị tổn thương do ure máu cao. Có một số rối loạn đường ruột ảnh hưởng đến sự hấp thu các chất trong ruột non như bệnh Crohn, Celiac…làm tăng nguy cơ bị thiếu máu. - Vai trò của nhiễm độc tủy xương do sự ức chế của nồng độ ure cao. - Giảm đời sống hồng cầu trong tình trạng nhiễm toan chuyển hóa, nhiễm độc tế bào do hội chứng ure máu cao gây nên : Đời sống hồng cầu ở bệnh nhân suy thận mạn thường giảm từ 120 ngày xuống còn 70 - 80 ngày. Một số nghiên cứu cho thấy đời sống hồng cầu trở về bình thường sau khi bệnh nhân suy thận mạn được lọc máu tích cực . Như vậy môi trường chuyển hóa ở bệnh nhân có ure cao là yếu tố không thuận lợi đối với đời sống của hồng cầu [11][15]. - Thiếu máu do thiếu nguyên liệu tạo hồng cầu ( sắt, acid folic, vitamin B12, vitamin B6, các yếu tố vi lượng…) : Để tạo thành hồng cầu, trong cơ thể có hai quá trình song song là sự tạo thành tế bào hồng cầu và sự tổng hợp hemoglobin. Đây là những quá trình rất phức tạp, đòi hỏi nhiều nguyên liệu như protein, cholin, thymidin, acid nicotinic, thiamin, pyridoxin, acid folic, vitamin B12, Fe++, nhiều enzym và chất xúc tác cho quá trình tổng hợp này. Vitamin B12 và acid folic rất cần cho quá trình tổng hợp thymidintriphosphat, một trong những thành phần quan trọng của DNA. Thiếu vitamin B12 và acid folic sẽ làm giảm DNA, tế bào sẽ không phân chia và không trưởng thành được.Lúc này các nguyên hồng cầu trong tuỷ xương có kích thước lớn hơn bình thường, được gọi là nguyên bào khổng lồ. Tế bào to ra là vì lượng DNA không đủ nhưng lượng RNA lại tăng dần lên hơn bình thường, tế bào tăng tổng hợp hemoglobin hơn và các bào quan cũng nhiều hơn. Các hồng cầu trưởng thành sẽ có hình bầu dục không đều, màng mỏng hơn và đời sống sẽ ngắn hơn (chỉ bằng 1/3 - 1/2 thời gian của hồng cầu bình thường). 11 Vitamin B12 qua đường tiêu hoá kết hợp với yếu tố nội (tế bào viền tuyến dạ dày bài tiết). Phức hợp này gắn vào receptor màng tế bào niêm mạc hồi tràng và vitamin B 12 được hấp thu theo cơ chế ẩm bào. Vitamin B12 vào máu, dự trữ ở gan. Nhu cầu vitamin B 12 là 1 - 3 mg/24h. Trong khi đó sự dự trữ vitamin B 12 của gan có thể gấp 1000 lần nhu cầu của cơ thể trong một ngày. Thành phần thứ hai không kém phần quan trọng là sắt. Sắt được hấp thu theo đường tiêu hoá vào máu. Trong máu, sắt được kết hợp với một globulin là apotransferrin để tạo thành transferrin vận chuyển trong huyết tương (vì sắt liên kết với globulin rất lỏng lẻo). Sắt được vận chuyển tới các mô đặc biệt: tổ chức liên võng - nội mô và gan. Tại đây, sắt được giải phóng ra và được tế bào hấp thu. Trong bào tương, sắt kết hợp với một protein là apoferritin để tạo thành ferritin là dạng sắt dự trữ. Một lượng nhỏ sắt được dự trữ ở dạng hemosiderin trong tế bào. Đặc tính duy nhất của transferrin là nó gắn rất mạnh với receptor màng tế bào nguyên hồng cầu. Trong tế bào, transferrin giải phóng sắt vào ty lạp thể. Tại đây diễn ra quá trình tổng hợp hem. Mỗi ngày một người trưởng thành cần 1mg sắt. Phụ nữ cần sắt nhiều gấp đôi so với nam giới vì bị mất qua kinh nguyệt. Sắt bị thải hàng ngày qua phân và mồ hôi. Sắt được hấp thu ở ruột nhờ apoferritin do gan sản xuất, bài tiết theo mật vào tá tràng. Apoferritin gắn với sắt tự do hoặc với sắt của hemoglobin, myoglobin để tạo thành transferrin. Transferrin gắn vào receptor tế bào niêm mạc ruột, rồi vào máu. Sắt được hấp thu rất chậm và rất ít, mặc dù sắt được ăn vào theo thức ăn là khá nhiều. Khi apoferritin trong cơ thể bão hoà sắt thì transferrin không giải phóng sắt cho các mô và cũng không nhận sắt từ ruột, hấp thu sắt bị ngừng lại. Khi cơ thể thừa sắt, gan giảm sản xuất apoferritin làm cho apoferritin trong máu và mật giảm và cũng làm giảm hấp thu sắt. Trong trường hợp ăn 12 quá nhiều sắt, sắt vào máu nhiều dẫn đến lắng đọng hemosiderin trong các tế bào liên võng - nội mô, gây độc hại cho tế bào này. Trong cơ thể acid folic được khử thành tetrahydrofolat, là một coenzym của nhiều quá trình chuyển hóa, trong đó có tổng hợp các nucleotid có nhân purin hoặc pyrimidin, do vậy ảnh hưởng đến tổng hợp DNA. Thiếu acid folic gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ. Vitamin B 6 trong cơ thể sẽ được chuyển thành pyridoxal phosphat và một phần trở thành pyridoxamin phosphat. Chúng là các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa protein, glucid và lipid, cần thiết cho quá trình tạo hồng cầu. - Chảy máu tiêu hóa do các bệnh lý đường tiêu hóa: viêm loét ống tiêu hóa, do hội chứng ure máu cao…Trong bệnh lý suy thận mạn tính, do nhiều Nephron bị hủy hoại, ống thận không có khả năng cung cấp NH 3 cho quá trình đào thải ion H+ dẫn đến tình trạng ứ trệ ion H+ và nhiễm toan. Tình trạng toan máu làm tổn thương niêm mạc ống tiêu hóa. Mặt khác, do mức lọc cầu thận giảm không đào thải được các chất do chuyển hóa trong cơ thể qua đường niệu và các chất chuyển hóa trung gian này đã trực tiếp làm tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa, trong đó đáng chú ý nhất là Ure (tăng tính thấm thành mạch, giảm đàn hồi, giảm sức bền) dẫn đến xuất huyết. Khi suy thận mạn Nitơ phi protein tăng cao. Khi Creatinin > 300µmol/l sẽ kích thích dạ dày tăng tiết Gastrin vào máu làm kích thích dạ dày tăng tiết acid Chlohydric làm tổn thương ống tiêu hóa. - Một số bệnh nhân xuất hiện hiện tượng kháng erythropoietin: Một số yếu tố được công nhận là nguyên nhân gây ra kháng rHuEPO đặc biệt là thiếu sắt, nhiễm trùng, tình trạng viêm và lọc máu. Một số giả thuyết về hiện tượng tăng cytokine gây viêm trong tủy xương. Viêm mạn tính có thể thay đổi các quá trình tạo hồng cầu, có thể là trung gian qua các cytokine gây viêm như 13 interleukin 1(IL-1), yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-alpha) và interferongamma(IFN-gamma). Trong nghiên cứu của MacDougall và Cooper, có 10% bệnh nhân suy thận mạn tính điều trị với rHuEPO đáp ứng kém với thuốc và tình trạng này được cải thiện khi kết hợp với liệu pháp chống cytokine [39]. Tác giả Costa E và cộng sự cũng đưa ra những kết luận tương tự trong các nghiên cứu của họ [16]. - Cường cận giáp thứ phát: para thyroid hormon (PTH) đóng vai trò rất quan trọng trong điều hòa nồng độ ion calci và ion phosphat của huyết tương. PTH thực hiện chức năng này bằng những tác dụng trên xương, thận và ruột [31]. PTH làm tăng mức giải phóng calci từ xương vào máu bằng cách tác động lên sự biệt hóa và hoạt động của các tế bào xương (osteocyte), tế bào tạo xương (osteoblast) và tế bào hủy xương (osteoclast). Trên thận, PTH làm giảm bài xuất ion calci; làm tăng tái hấp thu ion calci và magie ở ống thận đặc biệt ở ống lượn xa và ống góp; làm giảm tái hấp thu ion phosphat ở ống lượn gần do đó làm tăng đào thải ion phosphat ra nước tiểu. Trên ruột, PTH làm tăng hấp thu ion calci và phosphat nhờ tác dụng tăng tạo enzym ATPase ở riềm bàn chải của tế bào biểu mô niêm mạc ruột, tăng tạo chất vận tải ion calci ở tế bào niêm mạc ruột và tăng hoạt tính enzym phosphatase kiềm ở tế bào niêm mạc ruột. Ở những bệnh nhân suy thận mạn tính có các biểu hiện của cường cận giáp thứ phát. Nồng độ PTH bắt đầu cao ở những bệnh nhân suy thận mạn có mức lọc cầu thận giảm dưới 80ml/phút. Bên cạnh đó các hormon tuyến cận giáp cũng có những vai trò nhất định gây ức chế sự tạo hồng cầu ở bệnh nhân suy thận mạn tính. Nghiên cứu của nhóm tác giả Lutton trên 20 mẫu huyết thanh của bệnh nhân suy thận mạn tính có sự tương quan giữa nồng độ PTH với tình trạng ức chế tạo hồng cầu của tủy xương [31]. Hai tác giả Tilman và Kai cũng đưa ra những nhận định tương tự trong các nghiên cứu của họ [44]. 14  Ca ++ ngoại bào Tuyến cận giáp Ruột non Thận  hấp thu Ca++   tái hấp thu Ca++ đào thải Phosphat Xương   Ca ngoại bào tiêu xương  Ca++ ngoại bào Hình 1.2 : Vai trò của hormon tuyến cận giáp Các báo cáo gần đây nhất của USRDS ước tính rằng, gần nửa triệu bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối tại Hoa Kỳ đã được điều trị vào cuối năm 2004 và đến năm 2010 con số này tăng lên khoảng 40%. Chi phí cho việc lọc máu và ghép thận là gánh nặng cho nền kinh tế toàn cầu, đặc biệt là đối với các nước đang phát triển và các nước kém phát triển như ở châu Á, châu Phi. 1.2.5.2. Đối với bệnh nhân lọc máu chu kỳ Ngoài các nguyên nhân gây thiếu máu như ở các bệnh nhân suy thận mạn tính chưa lọc máu thì bệnh nhân suy thận mạn tính giai đoạn cuối được lọc máu chu kỳ còn bị thiếu máu do các nguyên nhân sau: - Đời sống của hồng cầu giảm: yếu tố cơ học và yếu tố chuyển hoá làm đời sống hồng cầu ở bệnh nhân lọc máu ngắn lại. Đó là hiện tượng huỷ huyết mạn tính và cường lách. Huỷ huyết là do ảnh hưởng độc của ure máu. Bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo tiếp xúc hàng ngày khi lọc máu với hoá chất từ nguồn nước, Cloramin, đồng, nhôm, kẽm, nitrat và formaldehyde khi sử dụng lại quả lọc. Đồng thời trong quá trình lọc máu sử dụng các chất thẩm tách nhược trương, nhiệt độ cao hoặc đặt lệch kim, bơm máu không đủ lưu lượng... cũng ảnh hưởng đến đời sống hồng cầu. 15 - Mất máu: trong quá trình lọc máu có rất nhiều yếu tố làm mất máu của bệnh nhân do lượng máu còn lại ở quả lọc, dây máu, do tụ máu, rách thành mạch, phẫu thuật nối động - tĩnh mạch... Sự mất máu có thể do xuất huyết dưới da hay nội tạng ( đường tiêu hóa, đường tiết niệu …), hay do chấn thương hoặc phẫu thuật… Ngoài ra còn có một yếu tố quan trọng khác, đó là việc lấy máu làm xét nghiệm nhiều lần trong quá trình lọc thận nhận tạo góp phần gây thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn [1][6][7][25]. Kỹ thuật lọc máu càng tốt thì lượng máu mất đi càng ít, mất máu do lọc máu cũng gây thiếu sắt. Ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ hay gặp hiện tượng chảy máu kéo dài gây mất máu, do bất thường chức năng tiểu cầu. - Quá tải nhôm : thấy xuất hiện thiếu máu hồng cầu nhỏ. Những nghiên cứu gần đây, khi điều trị bằng desferrioxamin cho bệnh nhân lọc máu chu kỳ bị quá tải nhôm, cho thấy tình trạng thiếu máu tốt lên. Điều này gợi ý vai trò của nhôm gây ức chế tạo hồng cầu ở tủy xương (Mladenovic 1988). Tuy nhiên, với các hệ thống xử lý nước hiện nay vấn đề ngộ độc nhôm gần như đã được giải quyết. - Vai trò của nhiễm khuẩn và/hoặc tình trạng viêm mạn tính : các bệnh lý viêm mạn tính làm giảm hiệu quả của điều trị thiếu máu bằng erythropoietin người tái tổ hợp. Giảm đáp ứng với EPO biểu hiện bằng giảm số lượng hồng cầu lưới và giảm nồng độ hemoglobin. Theo nghiên cứu của tác giả Anil K. Agarwal thì thiếu máu thường xuất hiện khi mức lọc cầu thận giảm dưới 40ml/phút/1,73m2 và có khoảng 75% số bệnh nhân bắt đầu lọc máu với nồng độ hemoglobin từ 11g/dl trở xuống [11]. 16 1.2.5.3. Đối với các bệnh nhân sau ghép thận Thận bệnh lý Tĩnh mạch Động mạch Thận ghép Niệu quản ghép Niệu quản ghép Ghép thận được coi là phương pháp điều trị ưu việt cho các bệnh nhân suy thận mạn tính. Trong những năm gần đây với những tiến bộ trong kỹ thuật cấy ghép, đặc biệt là liên quan đến điều trị ức chế miễn dịch tỷ lệ bệnh nhân sống sót dưới 1 năm lớn hơn 95% và tỷ lệ sống sau 1 năm lớn hơn 90% [35]. Với bệnh nhân ghép thận chất lượng cuộc sống cũng được cải thiện đáng kể so với bệnh nhân lọc máu thận nhân tạo chu kỳ hoặc thẩm phân phúc mạc [4040]. Chất lượng cuộc sống của người được ghép thận có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố. Ngoài các bệnh đi kèm trước khi cấy ghép, bệnh nhân có khả năng bị cả hai tác dụng phụ ngắn hạn và dài hạn của thuốc điều trị ức chế miễn dịch. Ngoài ra, đa số người được ghép, thận ghép không hoạt động tối ưu, với kết quả là chức năng bài tiết và nội tiết không được khôi phục hoàn toàn, mặc dù hemoglobin (Hb) nói chung sẽ tăng sau ghép [43]. Nồng độ erythropoietin máu tăng nhanh sau khi ghép thận thành công, và sau 3 tháng hầu hết các bệnh nhân đều đạt mức Hemoglobin trên 12g/dl. Thiếu máu ở bệnh nhân ghép thận cũng có thể do những nguyên nhân thường gặp trong cộng đồng chung, như thiếu sắt, chảy máu đường tiêu hóa, hoặc do sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch. Một số nguyên nhân khác hiếm gặp hơn có thể quan sát thấy ở nhóm bệnh nhân sau ghép, như hội chứng urê máu-tan 17 máu, hay thiếu máu bất sản do parvovirus B19 [60]. Các marker của thiếu máu thiếu sắt thường không rõ rệt ở nhóm bệnh nhân này do hay đi kèm với tình trạng viêm mạn tính và nhiễm khuẩn. Trong số các thuốc ức chế miễn dịch, azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF) và sirolimus là những tác nhân thường gặp gây ức chế tủy xương. Bên cạnh đó, việc sử dụng các chế phẩm kích thích tăng tạo dòng hồng cầu (EPO) ít được chú ý [50]. Thiếu máu ở bệnh nhân được ghép thận cũng có thể ảnh hưởng đến cuộc sống lâu dài. Trong một nghiên cứu trên 938 bệnh nhân ghép thận tại Hungary của tác giả Istvan Mucsi, thiếu máu làm tăng nguy cơ tử vong 69% và nguy cơ ghép thất bại cao hơn 2,5 lần [24]. Ngoài các nguyên nhân gây thiếu máu tương tự như ở cộng đồng, các bệnh nhân sau ghép thận có thể gặp thêm một số nguyên nhân sau đây: - Chức năng tổng hợp erythropoietin của thận ghép không đảm bảo [37] [48]. - Xuất huyết tiêu hóa do điều trị các thuốc corticoide, mất máu, thiếu máu tán huyết tự miễn [27]. - Ức chế hoạt động của tủy xương do sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch [47], tình trạng viêm mạn tính, sử dụng thuốc hạ áp nhóm ức chế men chuyển Angiotensin hoặc angiotensin blockers, cường cận giáp, thiếu sắt… - Nhiễm một số virus như Parvovirus, EBV, CMV… Nguyên nhân dẫn đến thiếu máu có thể đơn độc cũng có thể là sự kết hợp cùng lúc của nhiều nguyên nhân. Nhiều nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ thiếu máu sau ghép ở các nước đang phát triển. Một nghiên cứu ở Nhật Bản đã kết luận rằng tình trạng thiếu máu có thể gặp ở 20% bệnh nhân sau ghép [42]. Một nghiên cứu đa trung tâm được thực hiện ở 16 nước Châu Âu kết luận rằng có 38,6% sau ghép thận bị thiếu máu 18 [46]. Ở Anh, nghiên cứu cho thấy sau ghép thận 12 tháng có 53% bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu. Một nghiên cứu khác tại ba trung tâm ghép thận ở Sudan cho thấy có 39,5% bệnh nhân còn tồn tại tình trạng thiếu máu sau ghép [12]. Trong số các nguyên nhân của thiếu máu sau ghép thận đã được thông báo trong nghiên cứu của tác giả Matthias Lorenz có 20,1% trường hợp thiếu máu có liên quan đến thiếu sắt [29]. 1.4. HẬU QUẢ CỦA THIẾU MÁU Tình trạng thiếu máu làm cho chất lượng cuộc sống của bệnh nhân giảm sút. Do số lượng hồng cầu giảm, lượng huyết sắc tố giảm dẫn đến lượng oxy được vận chuyển đến các mô giảm và các sản phẩm dư thừa độc hại tích tụ quá nhiều trong cơ thể gây ức chế quá trình trao đổi oxy của hồng cầu [6][8][9]. Hậu quả của tình trạng thiếu máu có thể là: - Mệt mỏi lười vận động, khó thở ngay cả sau những hoạt động tối thiểu, giảm ngon miệng, chán ăn dẫn đến giảm cân, giảm sức đề kháng dẫn tới bệnh nhân dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn. - Giảm cương dục ở nam giới, gây rối loạn kinh nguyệt ở nữ giới. - Suy giảm trí nhớ và khả năng tập trung làm ảnh hưởng đến công việc [21][23]. - Thiếu oxy tới mô, cơ quan làm cho tim đáp ứng bằng cách tăng cung lượng dẫn đến hồi hộp đánh trống ngực, đau thắt ngực, tăng huyết áp, suy tim [21]. Tóm lại, thiếu máu có ảnh hưởng lớn đến sức khoẻ, đến sinh hoạt và công việc của bệnh nhân. Nhiều trường hợp thiếu máu nặng còn đe dọa đến tính mạng của bệnh nhân. Thiếu máu mạn tính là một trong những nguyên nhân dẫn đến phì đại tâm thất trái và được công nhận là yếu tố nguy cơ cao ở các bệnh nhân tử vong do tim mạch [10][19]. Theo nghiên cứu của tác giả 19 Hessel F. Groenveld trên bệnh nhân suy tim mạn tính, tỷ lệ tử vong sau 06 tháng ở nhóm bệnh nhân có thiếu máu là 46,8% so với chỉ là 29,5% ở nhóm bệnh nhân không thiếu máu [22]. Trong nghiên cứu tiến cứu trên quần thể 938 bệnh nhân sau ghép thận được theo dõi 4 năm, nhóm Molnar & CS nhận thấy tỷ lệ tử vong và mất chức năng thận ghép ở nhóm có thiếu máu ban đầu cao hơn rõ rệt so với nhóm không thiếu máu (tử vong: 18%, so với 10%, p <0,001, trở về chạy thận: 17% so với 6%, p <0,001, kết hợp 2 kết quả: 32 % so với 15%, p <0,001). Bệnh nhân không có bệnh thiếu máu có tỷ lệ sống sót tốt hơn so với những người bị thiếu máu [51]. Tỷ lệ thiếu máu sau ghép thận trong nghiên cứu của Vanrenterghem tại châu Âu là 38% [46], tại Áo là 39,7% [29]. Một nghiên cứu khác tại ba trung tâm ghép thận ở Sudan cho thấy có 39,5% bệnh nhân còn tồn tại tình trạng thiếu máu sau ghép [12]. Theo tác giả Miklos Zsolt Molnar và cộng sự khi theo dõi 5.834 bệnh nhân sau ghép thận thì 42% có thiếu máu; mức lọc cầu thận, ferritin huyết thanh, độ tuổi, giới tính và thời gian từ khi cấy ghép có liên quan đáng kể tới nồng độ hemoglobin [36]. Tuy nhiên ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đề cập đến vấn đề này. 20 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Gồm 71 bệnh nhân ở độ tuổi trưởng thành được chọn ra từ 227 bệnh nhân sau ghép thận và có tình trạng chức năng thận ghép ổn định đang được điều trị và theo dõi ngoại trú tại khoa Thận - lọc máu, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Bệnh nhân nghiên cứu được chia thành hai nhóm: - Nhóm bệnh: 41 bệnh nhân sau ghép thận có chức năng thận ổn định, có thiếu máu (nhóm 1). - Nhóm chứng: 30 bệnh nhân sau ghép thận có chức năng thận ổn định, không có thiếu máu (nhóm 2). 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu - Các bệnh nhân nam và nữ, từ 18 tuổi trở lên. - Có thời gian được ghép thận từ 3 tháng trở lên. - Có chỉ số chức năng thận ổn định. - Đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân - Bệnh nhân bị mất máu cấp. - Bệnh nhân đang trong tình trạng nhiễm trùng cấp tính. - Bệnh nhân bị các bệnh lý ác tính. - Có thai.