Tài liệu Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 QUÁCH HỮU TRUNG NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH CAO LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 QUÁCH HỮU TRUNG NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH CAO Chuyên ngành: Nội tim mạch Mã số: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Giáo viên hướng dẫn: 1. PGS.TS Vũ Điện Biên 2. TS Lý Tuấn Khải HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng, nhân dịp hoàn thành luận án tiến sỹ y học, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: Ban Giám đốc và Phòng đào tạo Sau đại học Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108. Đảng ủy, Ban lãnh đạo Viện tim mạch quân đội; Bộ môn, khoa Nội tim mạch - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Điện Biên – Viện trưởng Viện tim mạch quân đội – Chủ nhiệm Bộ môn Nội tim mạch - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người Thày đã hết lòng dạy dỗ và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đề tài này; đến TS Lý Tuấn Khải – Chủ nhiệm Khoa Huyết học - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người đã mang lại ý tưởng nghiên cứu và đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Tổng cục Hậu cần – Kỹ thuật – Bộ công an; Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện 19-8 đã tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn thành khóa học. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ, Vợ Con cùng tất cả người thân trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận án. Hà nội, tháng 08 năm 2014 Tác giả Quách Hữu Trung LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của bản thân. Các số liệu có nguồn gốc rõ ràng và trung thực do chính tôi thu thập và ghi chép trong quá trình nghiên cứu. Kết quả trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được ai công bố trước đây. Tác giả luận án Quách Hữu Trung MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ và hình ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 3 1.1. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH……………………………….. 3 1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được ............................ 3 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được ........................... 6 1.1.3. Nguy cơ tim mạch cao ........................................................................ 7 1.2. SỬ DỤNG ASPIRIN VÀ KHÁNG ASPIRIN TRONG LÂM SÀNG… 8 1.2.1. Dược lý học của aspirin [112] ............................................................. 8 1.2.2. Aspirin trong phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch [121] ............... 9 1.2.3. Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch ................. 10 1.2.4. Kháng aspirin (aspirin resistance) ..................................................... 13 1.2.5. Biện pháp khắc phục hiện tượng kháng aspirin trong điều trị .......... 20 1.3. CÁC NGHIÊN CỨU QUỐC TẾ VÀ TRONG NƯỚC VỀ KHÁNG ASPIRIN…………………………………………………………………… 22 1.3.1. Các nghiên cứu quốc tế ..................................................................... 22 1.3.2. Các nghiên cứu trong nước ............................................................... 29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 33 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU………………………………………… 33 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .............................................................. 33 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................ 34 2.1.3. Phân nhóm bệnh nhân ....................................................................... 34 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………….. 34 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................... 34 2.2.2. Các bước tiến hành ............................................................................ 35 2.2.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu ......................................... 37 2.2.4. Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngưng tập tiểu cầu ..................... 47 2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU.......................................................... 51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 54 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU………….. 54 3.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 64 3.2.1. Tỷ lệ kháng aspirin ............................................................................ 64 3.2.2. Phân bố kháng aspirin ....................................................................... 66 3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG………………………………………….. 73 3.3.1. Kháng aspirin liên quan với giới ....................................................... 73 3.3.2. Kháng aspirin liên quan với tuổi ....................................................... 76 3.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ ........................................................................................................ 77 3.3.4. Kháng aspirin liên quan với các chỉ số nhân trắc ............................. 78 3.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành ......................................................................... 82 3.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu .............................................................................................................. 84 3.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua phân tích hồi quy logistic đa biến ............................................................... 85 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 87 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU………….. 87 4.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 93 4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG………………………………………… 105 4.3.1. Kháng aspirin liên quan đến giới .................................................... 107 4.3.2. Kháng aspirin liên quan đến tuổi .................................................... 109 4.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ ...................................................................................................... 112 4.3.4. Kháng aspirin liên quan đến các chỉ số nhân trắc ........................... 113 4.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành ....................................................................... 117 4.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu ............................................................................................................ 118 4.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua phân tích hồi quy logistic .......................................................................... 118 KẾT LUẬN .................................................................................................. 120 KIẾN NGHỊ.................................................................................................. 122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AA Acid Arachidonic. ADP Adenosin DiPhosphat. AHA/ACC American Heart Association /American College of Cardiology - Hội Tim mạch /Trường môn Tim mạch Mỹ. ATII Angiotensin II. BĐMNB Bệnh động mạch ngoại biên. BMI Body Mass Index - Chỉ số khối cơ thể. BMV Bệnh mạch vành. CHO Cholesterol. ĐQNMN Đột quỵ nhồi máu não. ĐTĐ Đái tháo đường. HATTh Huyết áp tâm thu. HATTr Huyết áp tâm trương. HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein Cholesterol tỷ trọng cao. LDL-C Low Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein Cholesterol tỷ trọng thấp. LTA Light Transmission Aggregometry – Ngưng tập quang học. NCBMV Nguy cơ mắc bệnh mạch vành 10 năm. NCTMC Nguy cơ tim mạch cao. NCEP-ATPIII The National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III – Chương trình giáo dục Quốc gia về cholesterol - Hướng dẫn điều trị cho người lớn lần III. NMCT Nhồi máu cơ tim. NTTC Ngưng tập tiểu cầu. PFA-100 Platelet Function Analyzer-Xét nghiệm chức năng tiểu cầu. RLLP Rối loạn lipid máu. TG Triglycerid. THA Tăng huyết áp. TXA2 Thromboxane A2. WHO World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới. WHR Waist Hip Ratio – Tỷ số vòng bụng trên vòng mông. YTNC Yếu tố nguy cơ. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu .............................. 14 Bảng 1.2. Tần xuất các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu ............... 15 Bảng 1.3. Mục đích sử dụng phương pháp LTA............................................ 15 Bảng 1.4. Định nghĩa kháng aspirin trong phòng xét nghiệm [54]................ 17 Bảng 2.1. Tuổi trong thang điểm Framingham cho nam giới ........................ 41 Bảng 2.2. Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nam ....... 41 Bảng 2.3. Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nam....................... 41 Bảng 2.4. HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nam............... 42 Bảng 2.5. Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nam ............... 42 Bảng 2.6. Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nam ................ 42 Bảng 2.7. Tuổi trong thang điểm Framingham cho nữ giới........................... 43 Bảng 2.8. Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nữ .......... 43 Bảng 2.9. Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nữ ......................... 43 Bảng 2.10. HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nữ ............... 44 Bảng 2.11. Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nữ ............... 44 Bảng 2.12. Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nữ ................ 44 Bảng 3.1. Đặc điểm giới, tuổi và nhân trắc của đối tượng nghiên cứu .......... 54 Bảng 3.2. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ tim mạch cao theo giới ............... 55 Bảng 3.3. Đặc điểm kết hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch cao trên đối tượng nghiên cứu ...................................................................................................... 56 Bảng 3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tượng nghiên cứu theo giới ...... 57 Bảng 3.5. Đặc điểm số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa ...................... 58 Bảng 3.6. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ 10 năm BMV >20% theo giới.... 59 Bảng 3.7. Đặc điểm mức độ nguy cơ 10 năm BMV ...................................... 60 Bảng 3.8. Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tượng nghiên cứu ............... 60 Bảng 3.9. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới .......................... 61 Bảng 3.10. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới....................... 62 Bảng 3.11. Đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tượng nghiên cứu .................................................................................................................. 63 Bảng 3.12. Đặc điểm ngưng tập tiểu cầu với ADP và AA ............................ 64 Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới ....................................... 65 Bảng 3.14. Phân bố kháng aspirin theo nhóm tuổi ........................................ 66 Bảng 3.15. Phân bố kháng aspirin theo các mức BMI ................................... 67 Bảng 3.16. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng có nguy cơ tim mạch cao ......... 68 Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch ............... 69 Bảng 3.18. Phân bố kháng aspirin theo số lượng các YTNC ........................ 69 Bảng 3.19. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin theo các mức độ suy tim ................. 70 Bảng 3.20. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin khi kết hợp YTNC........................... 71 Bảng 3.21. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành lớn hơn 20% ........................................................................ 72 Bảng 3.22. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao trên bệnh nhân kháng aspirin so sánh theo giới ................................................................................................. 73 Bảng 3.23. Khác biệt về tỷ lệ kháng aspirin ở các nhóm tuổi theo giới ........ 74 Bảng 3.24. Tương quan ngưng tập tiểu cầu (ADP) với VB, WHR, tuổi, TG so sánh theo giới ................................................................................................. 75 Bảng 3.25. Tương quan ngưng tập tiểu cầu (AA) với BMI, WHR, tuổi so sánh theo giới ................................................................................................. 75 Bảng 3.26. Tương quan kháng aspirin với tuổi ≥70 ...................................... 76 Bảng 3.27. Kháng aspirin liên quan đến đặc điểm nguy cơ cao .................... 77 Bảng 3.28. Liên quan kháng aspirin và các yếu tố nguy cơ tim mạch .......... 78 Bảng 3.29. Liên quan ngưng tập tiểu cầu với ADP và các mức độ BMI ...... 78 Bảng 3.30. Liên quan ngưng tập tiểu cầu với AA và các mức độ BMI ......... 79 Bảng 3.31. Tương quan kháng aspirin với tăng số đo vòng bụng ................. 80 Bảng 3.32. Tương quan kháng aspirin với tăng WHR................................... 81 Bảng 3.33. Tương quan tuyến tính giữa độ NTTC với VB và WHR ............ 82 Bảng 3.34. Độ NTTC tương quan tuyến tính với thời gian điều trị aspirin và nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành ................................................................... 82 Bảng 3.35. Liên quan kháng aspirin với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tượng nghiên cứu .......................................................... 84 Bảng 3.36. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan kháng aspirin và các thông số lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................... 85 Bảng 3.37. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan ADP ≥70% và các thông số lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................... 85 Bảng 3.38. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan AA ≥20% và các thông số lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................... 86 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VÀ HÌNH Hình 2.1. Thiết bị đo ngưng tập tiểu cầu Chrono - Log CA – 560 (Mỹ) ....... 48 Hình 2.2. Mẫu phiếu kết quả đo ngưng tập tiểu cầu trên máy Chrono - Log CA – 560 của bệnh nhân nghiên cứu ............................................................. 50 Hình 2.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ............................................................... 53 Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tỷ lệ nguy cơ tim mạch cao theo giới ........................ 55 Biểu đồ 3.2. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao kết hợp .................................. 56 Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch theo giới ............................ 57 Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ kết hợp ............................................... 58 Biểu đồ 3.5. Mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành................................. 59 Biểu đồ 3.6. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới ...................... 61 Biểu đồ 3.7. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới .................... 62 Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ độ ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70% và AA ≥20% ....... 64 Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới ..................................... 65 Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng aspirin theo nhóm tuổi ......................................... 66 Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng aspirin theo các mức BMI ................................... 67 Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng aspirin trên đối tượng nguy cơ tim mạch cao ...... 68 Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ suy tim ................................ 70 Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng aspirin khi phối hợp các yếu tố nguy cơ.............. 71 Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV ........ 72 Biểu đồ 3.16. Đặc điểm nguy cơ cao trên bệnh nhân kháng aspirin .............. 73 Biểu đồ 3.17. Đặc điểm các YTNC trên bệnh nhân kháng aspirin ................ 74 Biểu đồ 3.18. Kháng aspirin liên quan đến tuổi ≥70...................................... 76 Biểu đồ 3.19. Kháng aspirin liên quan đến bệnh nhân có nguy cơ cao ......... 77 Biểu đồ 3.20. Ngưng tập tiểu cầu liên quan BMI .......................................... 79 Biểu đồ 3.21. Kháng aspirin liên quan đến số đo vòng bụng ........................ 80 Biểu đồ 3.22. Kháng aspirin liên quan đến chỉ số WHR ............................... 81 Biểu đồ 3.23. Ngưng tập tiểu cầu với ADP trên các mức nguy cơ BMV...... 83 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Các yếu tố nguy cơ tim mạch là các thuộc tính, đặc điểm hoặc phơi nhiễm của cá thể làm tăng khả năng hình thành bệnh tim mạch hoặc làm nặng hơn bệnh tim mạch đã có. Có mười yếu tố nguy cơ tim mạch đã được Tổ chức Y tế Thế giới thống nhất phân loại bao gồm các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được như hút thuốc lá, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, thừa cân và béo phì, hạn chế hoạt động thể lực, chế độ ăn uống không hợp lý. Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được bao gồm: tuổi, giới và tiền sử gia đình [136]. Tỷ lệ đóng góp vào tử vong chung do tăng huyết áp là 13%, hút thuốc lá 9%, đái tháo đường 6%, hạn chế hoạt động thể lực 6%, thừa cân và béo phì 5% [139]. Cá nhân có nguy cơ tim mạch cao như bệnh động mạch vành (hoặc có nguy cơ tương đương bệnh động mạch vành) sẽ có nguy cơ gặp các biến cố của bệnh mạch vành tăng gấp 7 lần, với nguy cơ tuyệt đối từ 50% đến 60% mỗi thập kỷ so với các cá nhân khỏe mạnh [99]. Các dẫn xuất của aspirin (acid salicylic) đã được sử dụng làm thuốc từ thời cổ xưa (1534 trước công nguyên) và được phổ biến rộng rãi từ năm 216 sau công nguyên với liều cao để chống viêm, giảm đau, hạ sốt. Trong những năm 70 của thế kỷ 20, giải Nobel về khám phá cơ chế tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của aspirin và kết quả nghiên cứu về aspirin trên nhồi máu cơ tim đã đưa aspirin trở thành một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trên toàn cầu [60]. Aspirin dùng liều thấp, dài ngày đã được chứng minh hiệu quả trong dự phòng và điều trị biến cố tim mạch, đặc biệt trên đối tượng có nguy cơ tim mạch cao. Với dự phòng tiên phát, phân tích gộp cho thấy aspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng nói chung (p<0,001), chủ yếu do giảm khoảng một phần năm nhồi máu cơ tim không gây tử vong (p<0,001), làm giảm một phần ba nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nam giới (RR = 0,68; 95% CI = 0,59 - 0,79) và giảm 19% nguy cơ đột quỵ ở nữ giới (RR = 0,81; 95% CI = 0,67 - 0,97). Với dự phòng thứ phát, aspirin 2 làm giảm nguy cơ mắc biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do tim mạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới [34]. Quan sát lâm sàng cho thấy hơn 20% bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao gặp các biến cố tắc mạch nghiêm trọng do aspirin có hiệu quả kém hoặc không hiệu quả (đánh giá bằng ngưng tập tiểu cầu). Thuật ngữ “kháng aspirin” được chấp nhận như một cơ chế hợp lý để giải thích sự tái diễn của các biến cố mạch máu [117]. Kháng aspirin được nghiên cứu rất nhiều trên thế giới với 1844 trích dẫn liên quan trên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7 năm 2013 [83]. Phân tích gộp về kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm nổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ hemoglobin máu thấp. Tỷ lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân động mạch vành ổn định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, 20% đến 74% trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, 5% đến 60% trên bệnh nhân bệnh động mạch cảnh hoặc có tiền sử đột quỵ, 9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Tái phát các biến cố tim mạch có liên quan đến kháng aspirin (OR = 2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4; p<0,001) [145]. Hiện tại kháng aspirin được nghiên cứu ít ở Việt Nam và chưa có nghiên cứu về kháng aspirin trên các đối tượng có nguy cơ tim mạch cao, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao” nhằm hai mục tiêu: 1. Đánh giá tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị aspirin. 2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng aspirin và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị aspirin. 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Nghiên cứu INTERHEART từ 52 quốc gia và nghiên cứu INTERSTROKE từ 22 quốc gia trên toàn cầu cho thấy 9 yếu tố nguy cơ (YTNC) đóng góp vào hơn 90% nguy cơ nhồi máu cơ tim (NMCT) và đột quỵ bao gồm: hút thuốc lá, rối loạn lipid máu (RLLP), tăng huyết áp (THA), đái tháo đường (ĐTĐ), béo bụng, yếu tố tâm lý - xã hội, mức tiêu thụ rau quả, mức uống rượu và hoạt động thể lực hàng ngày [10], [102], [143]. Nghiên cứu các YTNC tim mạch ở Việt Nam xác định tỷ lệ đã chuẩn hóa theo tuổi của đối tượng có ít nhất 2/4 YTNC chuyển hóa (THA, ĐTĐ, RLLP, béo phì) là 28% ở nữ và 32% ở nam, có ít nhất 2/5 YTNC hành vi (hút thuốc lá, uống rượu quá mức, chế độ ăn uống không hợp lý, hạn chế hoạt động thể lực và căng thẳng tinh thần) là 27% ở nữ và 62% ở nam, có ít nhất 4/9 YTNC nêu trên là 13% ở nữ và 34% ở nam. Các YTNC chuyển hóa thường gặp hơn ở phụ nữ cao tuổi và khu vực đô thị. Tỷ lệ đối tượng có nguy cơ tim mạch cao (nguy cơ mắc bệnh động mạch vành 10 năm >20% tính theo thang điểm nguy cơ Framingham) là 20% ở nam giới và 5% ở nữ giới [101]. 1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được 1.1.1.1. Tăng huyết áp Năm 2008 tỷ lệ lưu hành toàn cầu của THA ở những người trên 25 tuổi khoảng 40%, cao nhất ở châu Phi 46%, thấp nhất ở châu Mỹ 36%. Tại Việt Nam, nghiên cứu ngẫu nhiên ở người dân từ 25 tuổi trở lên cho thấy tỷ lệ THA đã tăng đến 25,1% (cao nhất ở thành thị là 34,7% và thấp nhất ở vùng duyên hải ven biển là 20,5%) [77], [124]. Liên quan giữa tăng huyết áp và bệnh tim mạch: trong khoảng huyết áp từ 115/75mmHg đến 185/115mmHg, ứng với mỗi mức tăng 20mmHg huyết áp tâm thu hoặc 10mmHg huyết áp tâm trương thì tử vong do bệnh mạch vành (BMV) và đột quỵ tăng gấp 2 lần [138]. THA làm tăng nồng 4 độ angiotesin II (ATII), giảm sản xuất NO, tăng stress ôxy hóa, dẫn đến tăng LDL-C ôxy hóa. ATII cũng làm tăng quá trình chết theo chương trình (apoptosis), làm màng tế bào nội mạc không liên tục dẫn đến phân tử LDL-C ôxy hóa dễ đi vào lớp dưới nội mạc. ATII tác động lên thụ thể AT-1 làm tăng stress ôxy hóa và tăng phản ứng viêm, kích hoạt các phân tử kết dính như ICAM-1, VCAM-1, phân tử hấp dẫn tế bào monocyte, tạo thành tế bào bọt dưới nội mạc, cuối cùng là hình thành mảng vữa xơ động mạch [99]. 1.1.1.2. Rối loạn lipid máu Tỷ lệ tăng cholesterol (CHO) trên toàn cầu ở người lớn là 39% (37% ở nam và 40% ở nữ), cao nhất ở châu Âu là 54%, châu Mỹ 48%, châu Á 30%, châu Phi 23%) [138]. Tỷ lệ tăng CHO (lớn hơn hoặc bằng 5,2mmol/l) ở Việt Nam là 14,5% đến 21% [124]. Liên quan giữa rối loạn lipid máu và bệnh động mạch vành: tăng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) gây ra BMV thể hiện rõ nhất ở những người có tăng cholesterol gia đình. Trong những người này, BMV xuất hiện sớm và thường xảy ra ngay cả khi không có đầy đủ các YTNC khác. Triglycerid (TG) tương quan đáng kể với CHO toàn phần, LDL-C, lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) và với các YTNC khác như béo phì, THA, ĐTĐ, hút thuốc lá. Người tăng triglycerid máu có nguy cơ gia tăng bệnh tim mạch nhưng chưa giải thích được một cách độc lập do tăng triglycerid. Mức độ thấp của HDL-C liên quan đến tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và tử vong. Mức HDL-C cao ngược lại làm giảm nguy cơ này. Giảm 1% HDL-C có liên quan với tăng 2-3% nguy cơ BMV [93]. 1.1.1.3. Đái tháo đường Hiện nay trên thế giới có hơn 346 triệu người mắc ĐTĐ. Tới năm 2030 con số này có khả năng tăng gấp đôi. Gần 80% các trường hợp tử vong do ĐTĐ là ở các quốc gia thu nhập thấp và trung bình [139]. Tỷ lệ glucose máu lớn hơn hoặc bằng 6,1 mmol/l ở Việt Nam từ 1% đến 9,8% [124]. 5 Liên quan giữa đái tháo đường và bệnh tim mạch: ba phần tư số bệnh nhân ĐTĐ chết vì các bệnh do vữa xơ động mạch. Tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch trong bệnh ĐTĐ cao hơn mười lần so với những người không có bệnh ĐTĐ. Ở bệnh nhân ĐTĐ, đại thực bào thực bào hạt LDL-C nhanh hơn, thúc đẩy quá trình glycosyl hóa kích thích sinh vữa xơ. Trong bệnh ĐTĐ do các tế bào nội mô tổng hợp thromboxane ít hơn prostacyclin cũng góp phần làm tăng ngưng tập tiểu cầu [30]. 1.1.1.4. Thừa cân và béo phì Theo WHO, trong khu vực Châu Âu, khu vực Đông Địa Trung Hải và khu vực châu Mỹ có hơn 50% phụ nữ thừa cân [139]. Tỷ lệ thừa cân và béo phì ở Việt Nam là 18,4% đến 33,5% ở nam và 22,7% đến 34% ở nữ nếu sử dụng tiêu chuẩn béo phì của WHO/Châu Á – Thái Bình Dương [124]. Liên quan thừa cân, béo phì và bệnh tim mạch: có ít nhất 2,8 triệu người chết mỗi năm do hậu quả của tình trạng thừa cân hoặc béo phì. Nguy cơ bệnh tim mạch, đột quỵ, THA và ĐTĐ týp 2 tăng đều đặn với sự gia tăng của chỉ số khối cơ thể (BMI). Mô mỡ ở người béo phì là cơ quan nội tiết lớn nhất trong cơ thể do tiết ra nhiều loại hormon (quan trọng là leptin) dẫn đến sự đề kháng insulin và sự xuất hiện của bệnh ĐTĐ týp 2 [64]. 1.1.1.5. Hút thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc lá Việt Nam nằm trong nhóm 15 quốc gia có số lượng người sử dụng thuốc lá cao hàng đầu thế giới. Tỷ lệ hút thuốc lá hiện nay là 23,8% tương đương 15,3 triệu người. Tỷ lệ bị phơi nhiễm với khói thuốc lá tại nhà là 67,6% và tại nơi làm việc là 49,0%. Đặc biệt, tỷ lệ phơi nhiễm với khói thuốc lá ở nhà của phụ nữ gần 70%, của trẻ em gần 50% [105]. Tác hại của hút thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc lá: khói thuốc lá có trên 4000 thành phần hóa học với hơn 200 loại có hại cho sức khỏe. Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ tim mạch theo một số cơ chế: THA, tăng nhịp điệu giao cảm, giảm nguồn cung cấp ôxy của cơ tim, nâng cao mức độ ôxy hóa 6 LDL-C, suy yếu sự giãn mạch của động mạch vành phụ thuộc vào nội mạc, tăng viêm, tăng ngưng tập tiểu cầu (NTTC) và huyết khối. Khói thuốc lá thụ động làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim lên 25 - 30%, mắc bệnh phổi lên 25% và tăng nguy cơ đột quỵ lên 82% [105]. 1.1.1.6. Hạn chế hoạt động thể lực Hạn chế hoạt động thể lực là tình trạng cá nhân tham gia các hoạt động thể lực không đủ 30 phút hoạt động vừa phải (hoặc 20 phút hoạt động mạnh) trong một ngày và tối thiểu ba lần mỗi tuần hoặc tương đương. Hoạt động thể lực thường xuyên làm giảm nguy cơ BMV 30%, ĐTĐ 27%, ung thư vú và ung thư đại tràng 21% đến 25%. Ngoài ra còn làm giảm nguy cơ THA, loãng xương, béo phì và trầm cảm [137]. 1.1.1.7. Chế độ ăn uống không hợp lý Chế độ ăn uống không hợp lý bao gồm ăn ít chất xơ và rau quả, quá nhiều calo, nhiều chất béo bão hòa, nhiều muối, không đủ nước, tiêu thụ nhiều rượu bia. Lượng chất xơ cao ăn vào hàng ngày cũng liên quan với giảm nguy cơ của BMV và đột quỵ so với chế độ ăn lượng chất xơ thấp. Nếu uống rượu nhiều sẽ gây tăng triglycerid máu và huyết áp [127], [131]. 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được 1.1.2.1. Tuổi Nguy cơ phát triển BMV và NMCT tăng lên theo độ tuổi cho cả hai giới. Ở bất kỳ mức độ LDL-C nào thì nguy cơ BMV ở người cao tuổi đều tăng hơn so với người trẻ tuổi. Mặc dù tuổi là một yếu tố quan trọng, xác suất mắc BMV thay đổi tùy theo sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ bổ sung khác như THA, RLLP, ĐTĐ, thừa cân và béo phì, hút thuốc lá, hạn chế hoạt động thể lực, chế độ ăn uống không hợp lý [72], [134]. 1.1.2.2. Giới Các mạch máu lão hóa nhanh hơn ở nam giới so với nữ giới. Kết quả là phụ nữ trong độ tuổi dưới 50 đã được chứng minh mức độ vữa xơ động 7 mạch thấp hơn đáng kể so với nam giới cùng tuổi. Sau 65 tuổi tần số mắc BMV ở phụ nữ tăng lên một phần ba. Nguy cơ phát triển BMV giảm 35-50% nếu điều trị bổ sung estrogen. Điều này một phần được giải thích bởi tác dụng của estrogen làm tăng HDL-C, giảm LDL-C và lipoprotein (a), tăng quá trình ôxy hóa LDL-C, fibrinogen và homocystein [97], [134]. 1.1.2.3. Tiền sử gia đình: Di truyền được coi là một yếu tố nguy cơ vì nó đã được quan sát thấy khuynh hướng vữa xơ động mạch gia đình, đặc biệt là tiền sử của BMV trong các thành viên gia đình trước tuổi 55 (nam) và 65 (nữ) dẫn đến tăng lên nguy cơ tim mạch tổng thể. Một số RLLP di truyền (tăng cholesterol máu gia đình) trực tiếp gây ra vữa xơ động mạch sớm [134]. 1.1.3. Nguy cơ tim mạch cao Nguy cơ tim mạch cao được định nghĩa khi có bệnh động mạch vành hoặc có nguy cơ tương đương bệnh động mạch vành (hẹp động mạch cảnh có triệu chứng - cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ nhồi máu não, bệnh động mạch ngoại biên, phình động mạch chủ bụng, đái tháo đường, nguy cơ mắc bệnh động mạch vành 10 năm (NCBMV) >20% tính theo thang điểm nguy cơ Framingham) [37], [48], [99]. Các công cụ tính toán nguy cơ tim mạch được dựa trên các nghiên cứu như FHS (Framingham Heart Study), SCORE (Systematic Coronary Risk Evalution project), PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study) và UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Thang điểm nguy cơ Framingham (Framingham Risk Score) là thang điểm được sử dụng nhiều nhất trong các nghiên cứu, bắt nguồn từ nghiên cứu Framingham Heart Study năm 1998. Các tác giả đã xây dựng thang điểm Framingham dựa vào các yếu tố như: tuổi, giới, hút thuốc lá, mức huyết áp, cholesterol toàn phần, HDL-C. Dựa theo bảng điểm, tính nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành và phân tầng theo nguy cơ thấp, trung bình và cao [55], [72].