Tài liệu Nghiên cứu thực trạng bệnh thalassemia tại bệnh viện trẻ em hải phòng

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia là tên một hội chứng bệnh về Hemoglobin có tính chất di truyền do thiếu sự tổng hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của hem. Thalassemia là bệnh di truyền có tần suất cao nhất ở loài người. Ước tính đến năm 2004, thế giới cú trên 300 triệu người mang gen này và phõn bố rất rộng rãi ở bờ Tây Châu Phi, Địa Trung Hải, Trung Đông, Đông Nam Á, Tỷ lệ người mắc bệnh β Thalasemia chiếm 4% dân số thế giới [5]. Ở Việt Nam, Thalassemia phân bố khắp các tỉnh và dân tộc trong cả nước. đặc biệt là các dân tộc ít người ở các tỉnh miền núi. Tỷ lệ mang gen bệnh β Thalasemia 5 - 25%: Mông (25%), Catu (14%), Tày (11%), Pako (8.3%) [10]. β Thalasemia là nguyên nhân hàng đầu, chiếm tới 49% các trường hợp thiếu máu tan máu nặng ở trẻ em Việt Nam [8]. Bên cạnh Thalassemia lưu hành cao, các nước Đông Nam Á và Việt Nam cũn cú tỷ lệ lưu hành bệnh HbE cao. Chính sự đồng thời lưu hành cao này đã tạo ra nhiều thể bệnh nặng ở khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt Nam nói riêng. Nghiên cứu gần đây của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2004) HbH chiếm 4,3%, HbE/β Thalassemia; 25,7% và β Thalassemia chiếm 60% [16], Theo Phạm Thị Thuận (2008) có 56,7% HbE/beta Thalassemia. 29,6% beta Thalassemia thể nặng và 14,7% bệnh HbH đến truyền máu ngoại trú thường xuyên tại viện Nhi trung ương từ tháng 11/2007 – 10 /2008 [17]. Hàng năm, theo thống kê tại bệnh viện trẻ em Hải Phòng có khoảng 100 bệnh nhi bị bệnh về máu đến khám bệnh trong đó khoảng 1/3 cháu bị bệnh về hemoglobin chiếm chủ yếu là bệnh Thalassemia. Bệnh viện Trẻ em Hải Phũng đó cú những nỗ lực nhất định về chẩn đoán sớm và điều trị bệnh 2 Thalassemia nhưng hiệu quả điều trị còn chưa cao, việc điều trị còn gặp nhiều khó khăn tốn kém, bên cạnh đó chúng tôi chưa có một nghiên cứu nào về bệnh. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu thực trạng bệnh Thalassemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng”, nhằm mục tiêu : 1. Nghiên cứu thực trạng bệnh Thalasemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng. 2. Nhận xét về thực trạng điều trị bệnh Thalasemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh của Thalassemia. Beta Thalassemia được phát hiện tương đối sớm, ngay từ năm 1910 bởi Jame Henrick và năm 1925 bởi Lee và Coolay. Những biểu hiện lâm sàng được coi như những chứng cớ phát hiện đầu tiên của bệnh, hai ụng đó miêu tả 5 trẻ bị thiếu máu, kèm theo cú lỏch to và gan to giống như bệnh mà Von Jaksch mô tả năm 1989. Năm 1927, Cooley phát hiện thêm 2 trường hợp khác, ngoài triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, còn thấy da bị nhiễm sắc tố, xương sọ dầy lên, có biến đổi sức bền hồng cầu. Đó là những trường hợp beta-thalassemia mô tả đầu tiên. sau này được gọi là thiếu máu Cooley [26]. Tiếp những phát hiện lâm sàng đầu tiên của Cooley, rất nhiều nghiên cứu về lâm sàng đươc công bố, nhất là nghiên cứu ở Italia của Rietti (1925), Greppi (1928), Michcheli (1935). Wintrobe và cộng tác viên (1940)…Năm 1936 Whipple và Bradford đã đề nghị từ “thalassemia” để gọi bệnh mà Cooley mô tả. Năm 1944 Valentine và Neel phân tích về di truyền gia đình đã đề nghị từ “major” và “minor” cho hai thể “nặng” và “nhẹ” của thalassemia. Vecchio (1948) đã chứng minh có tăng hemoglobin F trong bệnh thalassemia. Năm 1955 Stugerol và cộng tác viên đã mô tả thể thalassemia trung gian giữa thể nặng và nhẹ trên lâm sàng. Cho tới nay các tác giả đều thống nhất có 3 thể lâm sàng của beta-thalassemia, đó là thể nặng (major), thể nhẹ (minor), và thể trung gian (intermedia) [47]. Trong khi bệnh beta-thalassemia được phát hiện tương đối sớm, thì bệnh α Thalassemia được phát hiện chậm hơn nhiều. Năm 1954 Minich và cộng sự đó cú bước nghiên cứu đầu tiên về α Thalassemia. Đó là một bệnh 4 thiếu máu ở người Thái Lan với một đặc điểm là có nhiều thể vùi trong hồng cầu. Ngoài đặc điểm trên Minich còn phát hiện bệnh nhân này có hồng cầu biến dạng kiểu thalassemia, nhiều hồng cầu hình bia và một số hồng cầu mảnh. Năm 1955 Rigar cùng Gouttas đã tìm được HbH trong thành phần Hb của bệnh nhi trên. Tuy nhiên lúc đó các tác giả còn gọi bệnh HbH như một bệnh Hb riêng biệt. Qua nhiều công trình nghiên cứu về bệnh. Rigar và cộng sự (1955), Gouttas (1956), Ramot (1959), Huehns (1960)… đặc biệt Dance và cộng sự đã phát hiện ra cơ chế tạo thành HbH gồm 4 chuỗi β. 4 chuỗi β này do những chuỗi β thừa dư (trong khi các chuỗi α bị giảm) các chuỗi β thừa dư này kết hợp với nhau, tạo thành phần Globin của HbH. Đầu những năm 1960, ngoài một số quan sát lâm sàng các tác giả còn bắt đầu nghiên cứu cấu tạo gen di truyền đã đưa ra 2 mô hình gen di truyền của α Thalassemia, điều đó đã giải thích được các biểu hiện phong phú của các thể α Thalassemia nói chung và HbH là một thể bệnh của nó. Tại Việt Nam, bên cạnh những nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, huyết học về Thalassemia, đã có rất nhiều nghiên cứu về ứng dụng kỹ thuật di truyền phân tử phát hiện đột biến gen Thalassemia, việc áp dụng kĩ thuật ARM - PCR trong chẩn đoán β Thalassemia trước và sau sinh đã được tiến hành phổ biến. Khi ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong chẩn đoán trước và sau sinh bệnh alpha Thalassemia tại bệnh viện Nhi Trung Ương, Lý Thị Thanh Hà và cộng sự (2010) cho thấy trong 7 đột biến thường gặp, SEA gặp với tần suất cao nhất 59% [6]. 1.2 Đặc diểm dịch tễ học Thalassemia Sự phân bố bệnh và tần số có liên quan đến nguồn gốc dân tộc, sự di cư và tập quán kết hôn, Bệnh phát hiện ra ở nhiều nước trên thế giới, chủ yếu ở vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, Cận Đông, Viễn Đông, Bắc Phi, Đông 5 Nam Á. Theo ước tính của WHO hàng năm có khoảng 97.800 trẻ mới đẻ bị các thể nặng của Thalassemia. Các nước trong khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ mắc bệnh thay đổi từ 3 đến 10% [9]. Theo ước tính cua WHO (1981) Châu Á có khoảng 60,231,000 người mang gen beta Thalassemia, Châu Âu là 4,800,000 người, còn ở Bắc Phi khoảng 2,577,000 người [44]. Biểu đồ 1.1 Phân bố bệnh HbE và β thalassemia ở Đông Nam Á. 6 Bảng 1.1. Uớc tính số người mang gen bệnh trên thế giới của WHO (1981) Khu vực HbS β-thal α-thal HbE Cộng (106) (106) (106) (106) (106) Châu Phi 50 50 Mỹ. Nam Mỹ. Trung Đông 10 10 Châu Á 60.231 Bắc Phi 2.577 2.6 Châu Âu Tổng cộng 4.800 67.608 4.8 241 60 29.381 29.381 84.293 84.293 174 β Thalassemia gặp nhiều ở người dân tộc ít người miền Bắc, người Mường 25%, người Thái 16,6%; người Nùng 7,1%. Một nghiên cứu gần đây nhất của Dương Bá Trực và cộng sự (2009) khi khảo sát bệnh Thalassemia ở nhóm người dân tộc Mường huyện Kim Bôi tỉnh Hoà Bình cho thấy bệnh beta Thalassemia rất phổ biến ở dân tộc Mường, Kim Bôi - Hòa Bình với tần suất là 10.67 [20]. Theo Bùi Văn Viên (2000), tần suất người mang gen bệnh β Thalassemia ở dân tộc Mường - Hoà Bình là 20,6% [20]. Song song với tỷ lệ lưu hành cao của beta thalassemia sự lưu hành HbE cũng cao ở Việt Nam, theo Nguyễn Công Khanh: bệnh HbE gặp nhiều ở dân tộc miền Trung và Nam: ấđờ 41%, Khơme 36,8%; Stieng 55,9% [10], Dương Bá Trực và cộng sự (2009) thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở nhóm người dân tộc Mường - Hoà Bình là 11,65% [20]. Bùi Văn Viên thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở người Mường - Hòa Bình (2001) là 12,3% [21]. Qua khảo sát 124 người dân tộc Gia Jai, Nguyễn Văn Dũng và cộng sự (2001) nhận thấy tỷ lệ lưu hành bệnh hemoglobin là 39% trong đó sự lưu hành HbE là 34% [4]. Vì sự lưu hành đồng thời cao của gen β thalassemia và HbE nờn đó tạo ra nhiều thể lâm sàng nặng. Theo Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2002) khi nghiên 7 cứu 84 bệnh nhân Thalassemia tại bệnh viện Nhi đồng I nhóm nghiên cứu đã chỉ ra β Thalassemia/HbE chiếm 42,8%; β Thalassemia 34,5%; HbH 15,4% [15]. Nghiên cứu gần đây nhất của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2005) HbH chiếm 4,3%; β Thalassemia/HbE: 25,7% và β Thalassemia chiếm 60% [16]. Sự phân bố α Thalasemia cũng phổ biến ở khu vực Đông Nam Á. Tần suất gen bệnh này cao nhất ở vùng Đông Nam Á như Lào, Thái Lan, Miến Điện, dao động từ 10 -30 % dân số [3]. Do điều kiện khó khăn và kỹ thuật nên không có nghiên cứu về tỷ lệ lưu hành người mang gen α Thalassemia ở Việt Nam. Tuy nhiên, theo Dương Bá Trực khi nghiên cứu máu cuống rốn ở trẻ sơ sinh có khoảng 2,3% trẻ mang gen bệnh c sống ở Hà Nội gồm 2 thể bệnh alpha1 và alpha 2 và cũng theo tác giả có 13,75% bệnh nhi HbH trong tổng số bệnh Thalassemia đến khám bệnh, trong đó người Kinh chiếm 84,7% và bệnh nhi thuộc dân tộc ít người chiếm 15,3% [18]. Điều này cho thấy α Thalassemia lưu hành khá phổ biến ở nước ta với nhiều thể bệnh. Biểu đồ 1.2. Phân bố α -thal và β Thalassemia trên thế giới WHO (2001). 8 1.3. Những nghiờn cứu về di truyền phân tử trong bệnh Thalassemia Năm 1949 Pauling và cộng tác viên đưa ra quan niệm bệnh “phõn tử” đối với bệnh thiếu máu hồng cầu liềm, mở đầu cho sự phát triển về bệnh học phân tử [23]. Trong những năm 60, việc nghiên cứu tính chất, cấu trúc sự sinh tổng hợp hemoglobin, cùng với các kĩ thuật nghiên cứu protein phát triển mạnh mẽ. ER Burka và P. A. Mark (1963) đã chứng minh có sự giảm tổng hợp HbA trong hồng cầu lưới bệnh nhân thalassemia. Hiện tượng giảm tổng hợp mạch β trong hồng cầu lưới của những bệnh nhân này được Heywood, Weatherrall và cộng sự phát hiện ra vào năm 1965. Gilbert và cộng sự (1970) phát hiện thấy giảm tổng hợp chuỗi β ở hệ thống tế bào tự do. Housman và cộng sự, Kacian cùng cộng tác viờn cựng nghiên cứu thấy có giảm mRNA của chuỗi β globin trong β thalassemia. Từ đó cho đến nay các tác giả đều thống nhất sở dĩ chuỗi β globin giảm trong bệnh β thalassemia là do giảm mRNA đối với chuỗi β globin. Mỗi loại chuỗi globin, alpha, beta, delta, gamma đều được kiểm soát bằng một gen cấu trúc. Kết quả nghiên cứu hồng cầu lưới cho thấy sự tổng hợp chuỗi α và β globin theo một tỷ lệ cân xứng 1: 1, Heywood cùng cộng sự, Weathrall cùng cộng sự (1965), Gilbert và cộng sự (1970) đều thấy giảm chuỗi β trong β thalassemia. Ở thể β thalassemia đồng hợp tử, HbA1 không có hoặc giảm trên điện di và sắc kí là do hậu quả của việc giảm tổng hợp chuỗi β globin này. Do chuỗi β globin tổng hợp kộm nờn thừa nhiều chuỗi α, ảnh hưởng mạnh đến đời sống hồng cầu, gây thiếu máu tan máu trên lâm sàng. Trong nghiên cứu của Kan và Nathan (1968) cho thấy sự giảm tổng hợp chuỗi β globin 9 β thalassemia bị thiếu hụt ngay từ tuổi sơ sinh. Đây là cơ sở cho việc nghiên cứu, chẩn đoán sớm bệnh β thalassemia ngay từ thời kì bào thai trước đây. Sự thiếu hụt này chủ yếu do đột biến điểm, rất ít khi do đứt đoạn gen β globin, làm cho gen điều hòa không hoạt động, do sai sót trong cắt đoạn và vận chuyển RNA thông tin ra khỏi nhân, hoặc do RNA thông tin không được giải mã, kết quả cuối cùng là giảm tổng hợp chuỗi β globin. Nghiên cứu gần đây nhất của Lý Thị Thanh Hà và cộng sự (2008) [5] khi áp dụng kĩ thuật ARM - PCR trong chẩn đoán trước và sau sinh tại bệnh viện Nhi trung ương cho thấy kết quả trong bảng sau: Bảng 1.2. Tên đột biến trên gen Hb Tên đột biến L.T.Hà và cs Saovaros và cs CD17 CD41/42 -28M IVS1-1 IVS1-5 CD71/7 2 IVS2054 HBE 41,6 34,7 2,8 1,4 2,8 5,6 0 12,5 20,5 35,3 7,3 6 0 7,3 7,3 31 Cho đến nay có khoảng hơn 200 đột biến đã được tìm thấy trên gen Hb. Vùng gen gây đột biến beta thalassemia nằm trờn cỏnh ngắn nhiễm sắc thể 11, dài 1600bp, gồm 3 exon và 2 intron [39], được chia làm 5 loại: + Các đột biến sao chép trên vùng khởi động làm giảm tổng hợp chuỗi β globin (β+-thal). + Những đột biến làm thay đổi RNA sau khi sao chép làm giảm tổng hợp chuỗi β globin (β+-thal). + Những đột biến trong quá trình gia cố RNA làm cho quá trình ghép exon bị rối loạn làm giảm tổng hợp chuỗi β globin hay không tổng hợp được chuỗi β globin (β+-thal hay βo-thal). 10 + Những đột biến Nonsense, Framshift không tổng hợp được chuỗi β globin (βo-thal). + Những đột biến tạo ra chuỗi β-globin không bền vững. Bệnh β Thalasemia được chẩn đoán xác định dựa vào đặc điểm lâm sàng và các xét nghiệm huyết học. Tuy nhiên, các xét nghiệm di truyền phân tử xác định các đột biến trên gen Hb là điều kiện thiết yếu để thực hiện chẩn đoán trước sinh bệnh β thalassemia hiện nay [19]. Biểu đồ 1.3. Vùng đột biến gen Hb. 11 Khác với gen β-globin, đột biến gen α-globin là đột biến đứt đoạn, đột biến gen α-globin nằm trờn cỏnh ngắn NST 16 (16p13.3) [3]. Thường trên mỗi nhiễm sắc thể 16 có 2 gen α, đứt một gen α trên nhiễm sắc thể 16 thường gặp ở người da đen, còn người Đông Nam Á thường đứt 2 gen α trên nhiễm sắc thể 16. HS- 40 Biểu đồ 1.4 NST 16 ( 50 KB) Cho đến nay có khoảng hơn 35 loại đột biến đã được phát hiện trờn vựng gen α-globin trong đó có hơn 20 loại mất đoạn lớn ( mất đoạn 2 gen ) và 15 đột biến mất đoạn nhỏ và đột biến điểm ( mất đoạn 1 gen ). Tỷ lệ người mang gen đột biến mất đoạn dạng SEA ở Đông Nam Á là cao nhất, ở Bắc Thái Lan là 14%, Nam Trung Quốc là 5,0- 8,8%, Hồng Kụng là 4,5%, Bắc Đài Loan chiếm 3,5% [40]. Theo nghiên cứu của Lý Thị Thanh Hà và cộng sự (2010) [6], trong 7 đột biến thường gặp SEA gặp với tần suất cao nhất 59%, đột biến HbQs chiếm 17,6%, HbCs là 11,8% và α4.2 chiếm 5,9%. 1.4. Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh của Thalassemia 1.4.1 Nhắc lại cấu trúc Hb bình thường [12] * Phân tử hemoglobin gồm: - Phần protein là globin gồm 4 chuỗi polypeptide: 2 chuỗi thuộc họ α và 2 chuỗi thuộc họ β. Các chuỗi α có 141 acid amin cũn cỏc chuỗi β có 146 acid amin. 12 - Phần nhóm ngoại gồm 4 nhân hem. Mỗi nhân hem gắn với một chuỗi polypeptid. - Ngoài ra, trong phân tử Hb cũn cú 2,3 diphosphoglycerat (DPG). 13 * Các loại Hb bình thường và thành phần sinh lý Sự tổng hợp các chuỗi polypeptide và thành phần các Hb sinh lý thay đổi qua các thời kỳ và lứa tuổi khác nhau [26]. Bảng 1.3. Cấu trúc globin của Hb sinh lý Hb sinh lý HbA1 Cấu trúc globin Thời kỳ xuất hiện α2β2 Bào thai 6 tuần, Hb chủ yếu ở người bình thường HbA2 α2δ2 Thai nhi gần đẻ, Hb ở người bình thường HbF α2γ2 Bào thai 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi Hb Gower 1 ε2ζ2 Phôi thai 2-3 tuần, có trong 2 tháng đầu của thai Hb Gower 2 α2ε2 Xuất hiện và cú cựng Hb Gower 1 Hb Porland ζ2γ2 Phôi thai 2-3 tuần Biểu đồ 1.5. Phân tử Hemoglobin với 2 alphaglobin và 2 betaglobin 14 1.4.2. Cơ chế bệnh sinh của Thalassemia Năm 1944 Valentin và Neel cho rằng Thalassemia là một bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường. Những thay đổi gen kiểm soát sự tổng hợp hemoglobin như đột biến điểm, đứt đoạn, trao đổi đoạn dẫn đến thay đổi số lượng hoặc chất lượng các chuỗi polypeptid của globin. Trong hội chứng Thalassemia có một hiện tượng chung nhất là sự thiếu hụt một loại chuỗi polypeptid của phần Globin, gây ra dư thừa tương đối loại chuỗi kia [36]. Nếu sự thiếu hụt xảy ra đối với chuỗi β thì gọi là bệnh beta Thalassemia. Còn nếu sự thiếu hụt xảy ra ở chuỗi α thì gọi là bệnh alpha Thalassemia. Hiện tượng này xảy ra ở các mức độ khác nhau phụ thuộc vào từng thể bệnh, song hậu quả của nó là 2 quá trình sau: - Giảm tổng hợp Hb do thiếu phần Globin. - Mất cân bằng giữa các chuỗi α và các chuỗi không α. Hiện tượng thứ nhất: giảm tổng hợp Hb. Quá trình bệnh lý thứ nhất là hậu quả trực tiếp của việc thiếu hụt tổng hợp phần globin. Vì thiếu một loại chuỗi polypeptid nào đó mà việc tổng hợp globin bị giảm [41]. Biểu hiện của việc giảm tổng hợp Hb này là hồng cầu nhược sắc và tăng sinh các hồng cầu non trong tủy. Ở thể nhẹ sự mất cân bằng giữa các chuỗi alpha và beta không nặng nề thì hậu quả của sự giảm tổng hợp Hb là biểu hiện rõ rệt của Thalassemia. Ở những người dị hợp tử thì biểu hiện chủ yếu là hồng cầu nhỏ nhược sắc và tăng sinh hồng cầu non trong tủy. Ở các thể dị hợp tử biểu hiện này ở máu ngoại vi không thấy có sự khác biệt giữa alpha và beta thalassemia: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, thiếu máu nhẹ. Còn biểu hiện tăng sinh hồng cầu non trong tủy thường nhẹ không có ý nghĩa trên lâm sàng. 15 Hiện tượng thứ hai: mất cân bằng giữa hai loại chuỗi globin. Hiện tượng này là hậu quả thứ hai của việc thiếu hụt một loại chuỗi globin nào đó. Việc thiếu hụt một loại chuỗi globin sẽ gây ra dư thừa tương đối loại kia [ 35]. Trong β thalassemia do thiếu hụt chuỗi β gây ra dư thừa chuỗi alpha. Trong alpha Thalassemia do thiếu chuỗi alpha gây ra dư thừa các chuỗi gamma, beta, delta [49]. Do tính chất lý hóa của các chuỗi alpha và không alpha khác nhau nên những rối loạn do các chuỗi thừa dư gây ra cũng khác nhau. Các chuỗi alpha thừa dư sẽ tạo thành những hạt tủa xuống màng hồng cầu, nguyên sinh chất của các hồng cầu trưởng thành và hồng cầu non trong tủy. Đối với các hồng cầu ở máu ngoại vi các tủa này làm cho màng hồng cầu mất độ mềm dẻo, hồng cầu trở thành một tế bào cứng đờ nờn khú vượt qua các “màng lọc” ở lách. Mặt khác các hạt tủa này ở màng hồng cầu làm cho màng này tăng diện tích tiếp xúc và dễ bị các tác nhân oxy hóa, phá hủy màng hồng cầu. Các hạt tủa này còn làm cho tính thấm màng hồng cầu thay đổi gây nên mất kali ở bên trong tế bào ra ngoài huyết tương. Những tác hại của các hạt tủa như trên làm cho các hồng cầu cú cỏc hạt do các chuỗi dư thừa này bị vỡ sớm gây nên hiện tượng tan máu. Còn ở trong tủy xương, các hạt tủa trên gắn lên nguyên sinh chất, màng của các hồng cầu non, làm cho các hồng non này bị chết trước khi trưởng thành. Điều này làm tăng sinh mạnh các hồng cầu non trong tủy, gõy lờn cỏc biến dạng xương, tăng hấp thu sắt gây ra nhiễm sắt cho cơ thể. Hiện tượng hồng cầu non bị chết sớm không đến được giai đoạn trưởng thành như trên gọi là hiện tượng sinh hồng cầu không hiệu quả. Hiện tượng sinh hồng cầu không hiệu quả là cơ chế chủ yếu gây ra những biến đổi lâm sàng và huyết học ở những bệnh nhi β Thalassemia thể nặng [42]. 16 Lách to có một vai trò quan trọng để loại trừ hồng cầu mang thể bám [7]. Nhiễm sắt vừa là hậu quả của tình trạng tăng hấp thu sắt ở ruột kết hợp với ứ đọng sắt do truyền máu [27]. Khi thiếu máu nặng mô và tổ chức thiếu oxy, cơ thể trẻ sẽ chậm phát triển thể chất cùng với hậu quả của việc nhiễm sắt sẽ gây nhiều biến chứng đe dọa tính mạng bệnh nhi. Người bình thường β Thalassemia α=β + dư thừa chuỗi α α thalassemia + dư thừa chuỗi β. ϒ Biểu đồ 1.6. Sơ đồ cơ chế thiếu hụt các chuỗi polypeptit trong Thalassemia 17 Sơ đồ cơ chế bệnh sinh trong bệnh Thalassemia Rối loạn chuyển hóa HEM Thiếu hụt một loại chuỗi globin Giảm tổng hợp lượng Hb Dư thừa một loại chuỗi kia Hạt tủa HC non ở tủy Sinh hồng cầu không hiệu quả Thừa sắt Hồng cầu ngoại vi Vỡ hồng cầu Thiếu máu Ribosome Nhược sắc 18 1.4.3. Hiện tượng nhiễm sắt Hiện tượng quá tải sắt được mô tả lần đầu tiên vào năm 1865. Von Recklinghausen là người phát hiện ra cơ chế của bệnh, đó là sự lắng đọng sắt của các tổ chức [32]. Tuy vậy đến đầu những năm 70 của thế kỷ 20 người ta mới tìm ra được phương pháp chẩn đoán bệnh bằng cách dựa vào tình trạng tăng lượng sắt dự trữ ở gan, tăng mức bão hòa transferin huyết thanh và tăng ferritin huyết thanh. Ferrtin là sắt dự trữ dưới dạng sắt hòa tan trong nước còn gọi là sắt hydroxyt và có gắn oxy bên trong một cái giá tạo nên apoferritin. Mỗi hạt nhỏ có chứa hơn 4000 nguyên tử sắt. Vì đại thực bào bắt sắt ở dạng cô đặc, nên đại thực bào vận chuyển sắt bằng hấp thu nội bào (endocytocis), để mang sắt gắn với transferin đến các tế bào tiền thân dòng hồng cầu được thuận lợi . Vì vậy Ferrtin huyết thanh là xét nghiệm chỉ điểm để đánh giá tình trạng thừa sắt [27]. Biểu hiện lâm sàng của hiện tượng nhiễm sắt ở bệnh nhân Thalassemia thường biểu hiện bởi dấu hiệu nhiễm sắc tố ở da và niêm mạc, da bệnh nhi sạm và lợi thâm. Nhiễm sắt làm tim to. rối loạn dẫn truyền cơ tim. bệnh nhân có thể chết vì suy tim loạn nhịp, gan to, chức năng gan rối loạn, đái đường phụ thuộc insulin, chậm lớn do nhiễm sắt ở tuyến giáp, thượng thận, tuyến yên và sinh dục. Về phương diện điều trị. trước những năm 60 của thế kỷ 20. thì phương pháp duy nhất để giảm bớt lượng sắt thừa trong cơ thể là trớch mỏu tĩnh mạch. Đến đầu những năm 70, Desferoxamine được áp dụng lâm sàng đã đặt một mốc quan trọng trong việc điều trị quá tải sắt [27]. Từ đó đến nay đã nghiên cứu được nhiều loại thuốc mới có tính năng vượt trội hơn Desferoxamine. trong đó có Deferiprone (1984) và ICL 670 (deferasirox) (2004) [25]. Chelat hóa là tên của phương pháp điều trị này với cơ chế chung các chất chelat trên là các phân tử có các vị trí gắn kim loại, cho phép tạo 19 phức hợp chặt chẽ với sắt tự do. Phức hợp này sau đó được bài tiết ra khỏi cơ thể. Trong nghiên cứu về sự tuân thủ điều trị thải sắt của bệnh nhân Thalassemia, Gabutti và các cộng sự đã chỉ ra rằng 95% số bệnh nhân tuân thủ điều trị còn sống đến 30 tuổi trong khi đó chỉ có 12% số bệnh nhân không tuân thủ điều trị sống được đến tuổi này [31]. 1.4.4. Biến dạng xương trong Thalassemia Các thay đổi về xương trong bệnh lý Thalassemia rất đặc trưng, biểu hiện quá trình cơ thể phản ứng với sự thiếu máu nặng nề, kéo dài [25]. Các thay đổi về xương đặc trưng thường hay gặp trong Thalassemia thể nặng. Biến đổi về xương chủ yếu là do tăng sinh tủy tạo máu làm cho khoang tủy xương rộng, bè xương thô, vỏ xương mỏng và loãng xương [34]. Quá trình này thấy ở tất cả các xương có chứa tủy tạo máu (sọ, sống, chậu và các xương chi). Các thay đổi về xương thay đổi tùy theo độ tuổi. Ở tuổi nhỏ, quá trình này xảy ra ở cả xương trục và xương ngoại biên, do các xương đều chứa tủy. Ở tuổi lớn hơn, có quá trình thay đổi tủy đỏ thành tuỷ vàng ở các xương ngoại biên. Do đó, các thay đổi xương ở ngoại biên giảm, ngừng và quá trình thay đổi xương chỉ còn xảy ra chủ yếu ở các xương trục. Trên hộp sọ, khoang tuỷ rộng, cỏc bè xương thô, có hình ảnh “bàn chải” rất đặc trưng [48] . Bản sọ ngoài bị ảnh hưởng chủ yếu với mỏng vỏ xương do áp lực từ phiỏ trong khoang tủy. Đôi lúc bản sọ trong cũng có thể bị ảnh hưởng mặc dầu hiếm. Quá trình thay đổi về xương không thấy xảy ra tại vùng xương chẩm phía dưới ụ chẩm trong, do không có tủy tạo máu tại vùng này. Quá trình khớ hoỏ cỏc xoang cạnh mũi bị ngừng trệ. Thay vào đó là sự tăng sinh mô tủy các xương, ngăn trở quá trình khớ hoỏ bình thường các xoang cạnh mũi. Trong Thalassemia, quá trình này không xảy ra đối với xoang sàng, vì thành xoang không có tủy tạo máu. Sự biến đổi hình dáng mặt cũng là biểu hiện bệnh lý 20 đặc trưng. Ở Thalassemia do sự thay thế quá trình khớ hoỏ xoang bằng tăng sinh tổ chức tủy, gây phì đại xương hàm trên, đẩy hốc mắt lên trên và sang bên, đẩy ra trước răng cửa trên làm lệch khớp cắn tạo khuôn mặt điển hình giống loài gậm nhấm (rodent facies) như Cooley đã chú ý trên lâm sàng. 1.5. Phân loại. lâm sàng và xét nghiệm 1.5.1. Phân loại Tuỳ theo thiếu hụt tổng hợp chuỗi alpha, beta hay thiếu hụt cả chuỗi beta và delta mà gọi là alpha-thalassemia, beta-thalassemia, delta-betathalassemia [42]. * α -thalassemia: Gồm các thể: - α thalassemia thể ẩn hay dị hợp tử α-thalassemia 2: mất 1 trong 4 gen alpha, không có biểu hiện lâm sàng và huyết học. - α thalassemia thể nhẹ hay dị hợp tử α-thalassemia 1: mất 2 trong 4 gen alpha, biểu hiện lâm sàng và huyết học nhẹ hoặc rất nhẹ. - Bệnh HbH hay còn gọi thể dị hợp tử kép α-thalassemia 1/αthalassemia 2: mất 3 trong 4 gen alpha biểu hiện lâm sàng và huyết học như một thalassemia trung gian. - Bệnh Hb Bart′s, thể phù bào thai, hay còn gọi thể đồng hợp tử αthalasemia1/α-thalassemia 1: mất cả 4 gen alpha, biểu hiện bệnh này rất nặng, thường gây tử vong ngay từ thời kỳ thai nhi hoặc sau đẻ. * Beta-thalassemia: - β-thalassemia thể ẩn (Thalasemia minima): còn gọi là thể SilvestroniBianco do gen beta Thalassemia ẩn. - β-thalassemia thể nhẹ hay thể dị hợp tử (Thalassemia minor): Là thể dị hợp tử, còn gọi là bệnh Rietti –Greppi –Micheli.