Tài liệu Nghiên cứu quy trình tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat quy mô 100g mẻ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ DUY TRUNG NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP MESNA QUA TRUNG GIAN ALKYL TRITHIOCARBONAT QUY MÔ 100 G/MẺ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ DUY TRUNG NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP MESNA QUA TRUNG GIAN ALKYL TRITHIOCARBONAT QUY MÔ 100 G/MẺ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện ThS. NCS. Đào Nguyệt Sương Huyền HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. NGUYỄN ĐÌNH LUYỆN ThS.NCS. ĐÀO NGUYỆT SƢƠNG HUYỀN Là nh ng người thầy đã trực tiếp chỉ bảo, hướng dẫn và tạo điều kiện để tôi có thể hoàn thành được các mục tiêu của đề tài. Thầy cô luôn luôn động viên để tôi vượt qua nh ng khó khăn, đưa ra nhiều góp ý để đề tài được hoàn thiện. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến TS. Nguyễn Văn Hải cùng toàn thể các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên Tổng Hợp hóa dược - Bộ môn Công Nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian tôi thực hiện đề tài tại bộ môn. Nhân đây, tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn thầy cô tại Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tận tâm giảng dạy, tạo mọi điều kiện cho chúng tôi. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình thân yêu, bạn bè đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành đề tài tốt nghiệp Hà Nội, tháng 03 năm 2017 Học viên Đỗ Duy Trung MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về Mesna ................................................................................................. 1 1.1.1 Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa ...................................................................... 1 1.1.2 Đặc điểm dược lý, dược động học ......................................................................... 5 1.1.3 Chỉ định, chống chỉ định và thận trọng .................................................................. 7 1.1.4 Liều dùng, đường dùng và biệt dược ..................................................................... 8 1.2 Tổng quan về phương pháp tổng hợp mesna .......................................................... 10 1.2.1 Tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroniethan sulfonat.............................. 10 1.2.2 Tổng hợp mesna qua trung gian thioester ............................................................ 15 1.2.3 Tổng hợp mesna t muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat .................................... 18 1.2.4 Tổng hợp qua trung gian trithiocarbonat ............................................................. 21 1.3 Phân tích lựa chọn phương pháp nghiên cứu .......................................................... 22 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, dụng cụ, thiết bị ................................................................................. 24 2.2 Nội dung nghiên cứu ............................................................................................... 25 2.3 Phương pháp nghiên cứu......................................................................................... 25 2.3.1 Tổng hợp hóa học và tinh chế sản phẩm .............................................................. 25 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết .......................................................................................... 26 2.3.3 Xác định cấu trúc ................................................................................................. 26 2.3.4 Kiểm nghiệm mesna theo BP 2015 ...................................................................... 27 Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ............................................................ 28 3.1 Tổng hợp mesna quy mô 10 g/mẻ ........................................................................... 28 3.1.1 Khảo sát quy trình tổng hợp mesna quy mô 10 g/mẻ .......................................... 28 3.1.2 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng tạo natri 2cloroethansulfonat ......................................................................................................... 29 3.1.3 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp mesna ............ 32 3.1.4 Quy trình tổng hợp mesna quy mô 10 g mẻ ......................................................... 34 3.2 Xây dựng phương pháp tinh chế sản phẩm quy mô 10 g mẻ .................................. 36 3.2.1 Lựa chọn dung môi cho quy trình tinh chế mesna ............................................... 36 3.2.2 Khảo sát t lệ dung môi sử dụng trong quy trình tinh chế mesna ....................... 37 3.2.3 Khảo sát nhiệt độ sử dụng trong quá trình tinh chế mesna .................................. 37 3.3 Tổng hợp mesna t 1,2 dicloroethan quy mô 50g/mẻ ............................................ 39 3.3.1 Tổng hợp mesna quy mô 50g/mẻ ......................................................................... 39 3.3.2 Khảo sát độ lặp lại của phản ứng tổng hợp tạo natri 2-cloroethansulfonat ......... 40 3.3.3 Khảo sát độ lặp lại của phản ứng tổng hợp mesna ............................................... 41 3.3.4 Khảo sát độ lặp lại của quy trình tinh chế mesna quy mô 50 g mẻ ..................... 43 3.4 Tổng hợp và tinh chế mesna quy mô 100 g/mẻ ...................................................... 44 3.4.1 Tổng hợp mesna quy mô 100 g/mẻ ...................................................................... 44 3.4.2 Xây dựng phương pháp tinh chế mesna quy mô 50 g mẻ .................................... 48 3.4.3 Kiểm tra sơ bộ tinh khiết sản phẩm ..................................................................... 50 3.5 Khẳng định cấu trúc sản phẩm ................................................................................ 51 3.5.1 Phổ hồng ngoại ..................................................................................................... 51 3.5.2 Phổ khối lượng ..................................................................................................... 51 3.5.3 Phổ cộng hưởng t hạt nhân (1H-NMR) .............................................................. 52 3.5.4 Phổ cộng hưởng t carbon (13C-NMR) ................................................................ 52 3.6 Kiểm nghiệm chất lượng mesna tổng hợp được theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2015 ............................................................................................................................... 53 Chƣơng 4. BÀN LUẬN 4.1 Phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat ........................................................ 55 4.2 Phản ứng tổng hợp mesna ....................................................................................... 57 4.3 Phương pháp tinh chế .............................................................................................. 59 4.4 Khẳng định cấu trúc ................................................................................................ 61 4.4.1 Phổ hồng ngoại ..................................................................................................... 61 4.4.2 Phổ khối lượng ..................................................................................................... 61 4.4.3 Phổ cộng hưởng t hạt nhân proton ..................................................................... 61 4.4.4 Phổ cộng hưởng t hạt nhân carbon..................................................................... 61 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 13 1 C-NMR H-NMR Carbon-13-Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy(Phổ cộng hưởng t hạt nhân carbon) Proton - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng t hạt nhân proton) AcOH Acid acetic CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử đvC Đơn vị carbon Hpư Hiệu suất phản ứng IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) M Khối lượng MS Mass spectrometry (Phổ khối lượng) Rf Retention factor (Hệ số lưu gi ) SKLM Sắc ký lớp mỏng t Thời gian o T nc Nhiệt độ nóng chảy V Thể tích xt Xúc tác D NH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục các nguyên liệu ............................................................................ 24 Bảng 2.2 Danh mục các dụng cụ, thiết bị ..................................................................... 24 Bảng 3.1 Ảnh hưởng của t lệ nước cất ethanol đến hiệu suất của phản ứng .............. 29 Bảng 3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng ................................................ 31 Bảng 3.3 Ảnh hưởng của t lệ mol chất đến hiệu suất phản ứng ................................. 32 Bảng 3.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến thời gian phản ứng .......................................... 34 Bảng 3.5 Khảo sát độ lặp lại của phản ứng tổng hợp mesna ........................................ 35 Bảng 3.6 Khảo sát dung môi cho quy trình tinh chế mesna ......................................... 36 Bảng 3.7 Khảo sát t lệ dung môi sử dụng trong quy trình tinh chế mesna ................. 37 Bảng 3.8 Khảo sát nhiệt độ sử dụng trong quá trình tinh chế mesna. .......................... 38 Bảng 3.9 Khảo sát thời gian kết tinh ảnh hưởng đến hiệu suất tinh chế mesna ........... 38 Bảng 3.1 Khảo sát độ lặp lại quy trình tinh chế mesna .............................................. 39 Bảng 3.11 Khảo sát độ lặp lại của phản ứng tổng hợp tạo natri 2-cloroethansulfonat. 41 Bảng 3.12 Ảnh hưởng cách thức nạp liệu đến hiệu suất phản ứng .............................. 42 Bảng 3.13 Khảo sát độ lặp lại phản ứng tổng hợp mesna ............................................ 43 Bảng 3.14 Khảo sát độ lặp lại quy trình tinh chế mesna quy mô 50 g mẻ. .................. 43 Bảng 3.15 Khảo sát độ lặp lại của phản ứng tổng hợp natri 2-cloroethansulfonat ...... 45 Bảng 3.16 Khảo sát độ lặp lại quy trình tổng hợp mesna quy mô 100g/mẻ................. 46 Bảng 3.17 Khảo sát độ lặp lại của quy trình tinh chế mesna quy mô 100g/mẻ ........... 50 Bảng 3.18 Kết quả kiểm tra sơ bộ độ tinh khiết của sản phẩm mesna ......................... 50 Bảng 3.19 Kết quả phân tích phổ IR của mesna ........................................................... 51 Bảng 3.20 Số liệu phân tích phổ khối lượng của mesna .............................................. 51 Bảng 3.21 Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của mesna tổng hợp được ........................ 52 Bảng 3.22 Kết quả phân tích phổ 13C-NMR của mesna ............................................... 52 Bảng 3.23 Kết quả kiểm nghiệm mesna theo BP 2015 ................................................ 53 D NH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của mesna ............................................................................ 1 H nh 1.2 Nhóm thiol tạo anion thiolat trong môi trường base ....................................... 1 Hình 1.3 Sơ đồ phản ứng oxi hóa bởi các halogen......................................................... 2 Hình 1.4 Phản ứng tạo disulfid với tác nhân là ion kim loại và oxid kim loại............... 3 Hình 1.5 Cơ chế oxi hóa nhóm thiol, xúc tác base ......................................................... 3 H nh 1.6 Cơ chế oxy hóa nhóm thiol, xúc tác alkylamin ............................................... 4 Hình 1.7 Cơ chế oxi hóa nhóm thiol xúc tác bởi ion kim loại ....................................... 4 Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian 2-S-thiouroniethan sulfonat .............. 10 H nh 1.9 Điều chế natri 2-halogenoethansulfonat t 1,2-dibromoethan ...................... 10 H nh 1.1 Điều chế natri 2-halogenoethansulfonat t ethylen clorobromid ................ 11 H nh 1.11 Điều chế natri 2-halogenoethansulfonat t 1,2-diclomoethan .................... 12 H nh 1.12 Điều chế muối của 2-halogenoethansulfonat t carbyl sulfat ..................... 13 H nh 1.13 Điều chế 2-S-thiouroni ethansulfonat.......................................................... 13 H nh 1.14 Điều chế guanidini 2-mercaptoethansulfonat .............................................. 14 H nh 1.15 Điều chế mesna............................................................................................ 15 Hình 1.16 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian thioester .......................................... 16 H nh 1.17 Sơ đồ tổng hợp mesna qua trung gian thioester .......................................... 17 Hình 1.18 Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối của ethyl-2-sulfoethyl xanthat .................. 18 Hình 1.19 Tổng hợp mesna t ethyl-2-sulfoethyl xanthat b ng phản ứng thủy phân .. 19 Hình 1.20 Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl .................................... 19 Hình 1.21 Tổng hợp mesna qua trung gian ethyl-2-sulfoethyl xanthat theo phương pháp của tác giả J. Leveque và cộng sự - Hướng 2 ....................................................... 20 Hình 1.22 Sơ đồ tổng hợp được mesna qua trung gian trithiocarbonat ....................... 21 Hình 1.23 Sơ đồ tổng hợp được mesna qua trung gian trithiocarbonat ....................... 23 H nh 2.1 Sơ đồ tổng hợp được mesna qua trung gian trithiocarbonat. ........................ 26 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của t lệ dung môi tới hiệu suất phản ứng ... 30 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng ............. 31 H nh 3.3 Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của t lệ mol chất natri 2cloroethansulfonat/ natri trithiocarbonat tới hiệu suất phản ứng .................................. 33 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của nhiệt độ đến thời gian phản ứng ............ 34 Hình 3.5 Sơ đồ quy trình tổng hợp mesna 100g/mẻ ..................................................... 47 Hình 3.6 Sơ đồ tinh chế mesna ..................................................................................... 49 Hình 4.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp muối alkyl sulfonat ............................................ 55 H nh 4.2 Muối 1,2- ethandisulfonat ............................................................................. 56 H nh 4.3 Phản ứng tổng hợp monoalkyl trithiocarbonat và dialkyl trithiocarbonat .... 58 H nh 4.4 Qúa trình hình thành mesna t trung gian trithiocarbonat ............................ 58 H nh 4.5 Phản ứng tạo sản phẩm phụ dimesna. ........................................................... 59 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới (WHO) t lệ người mắc bệnh ung thư gia tăng hàng năm, cho đến 2012 có tới hơn 14 triệu người mắc bệnh ung thư. Dự kiến trong hai thập niên tiếp theo có khoảng hơn 22 triệu người mới mắc căn bệnh này 5 . Hóa trị liệu là phương pháp phổ biến trong phác đồ điều trị ung thư điển hình là oxazaphosphorin (ifosfamid, cyclophosphamid) có tác dụng hiệu quả trên nhiều loại ung thư khác nhau. Tuy nhiên nhóm này lại có độc t nh cao trên tủy xương, thận và bàng quang. Để hạn chế độc t nh, mesna được chỉ định bắt buộc do dùng ifosfamid hoặc cyclophosphamid. Hiện nay các biệt dược có thành phần mesna được sử dụng tại Việt Nam như Uromitexan, Mistabron đều phải nhập khẩu do vậy người bệnh phải chịu chi ph rất cao và gặp nhiều khó khăn trong quá trình điều trị. Hiện nay trong nước chưa có đơn vị nào sản xuất được nguyên liệu này. Để góp phần tạo nguồn nguyên liệu làm thuốc và phát triển nền công nghiệp hóa dược nước nhà, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu quy trình tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat quy mô 100g/mẻ” với hai mục tiêu sau: 1.Xây dựng được quy trình tổng hợp mesna qua trung gian alkyl trithiocarbonat quy mô 100 g/mẻ. 2.Tinh chế được mesna đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh 2015. Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về Mesna 1.1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa 1.1.1.1. Cấu trúc hóa học Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của mesna Công thức phân tử: C2H5NaO3S2. Phân tử lượng: 164,17 đvC. Thành phần: 14,63% C; 3,07% H; 14% Na; 29,24% O; 39,06% S. Danh pháp IUPAC: Natri 2-sulfanylethan-1-sulfonat. Tên thường gọi: Mesna [9]. 1.1.1.2. Tính chất vật lý - Hình thức cảm quan: Bột tinh thể trắng hoặc vàng nhạt, dễ hút ẩm. - Độ tan: Tan tự do trong nước, ít tan trong ethanol (96%), không tan trong cyclohexan. - Dung dịch 10% trong nước có pH t 4,5 - 6,0 [9],[25]. 1.1.1.3. Tính chất hóa học Mesna có t nh chất đặc trưng của nhóm thiol và nhóm sulfonat như: t nh acid, t nh khử, t nh ái nhân. a) Tính acid Hợp chất có chứa nhóm thiol thể hiện tính acid rất rõ rệt. Trong môi trường có pH t 10-11 sẽ tạo ra các anion thiolat hình 1.2). RSH + OH-→ H2O +RSH nh 1.2 Nhóm thiol tạo anion thiolat trong môi trường base b) Tính khử - Oxy hóa bởi các hợp chất peroxyd 1 Các sản phẩm hình thành trong hầu hết các trường hợp là disulfid, có thể dễ dàng bị oxy hóa mạnh hơn b ng các chất oxy hóa dư th a. Nghiên cứu cho thấy tốc độ phản ứng không phụ thuộc nồng độ thiol và t lệ nghịch với căn bậc 2 của nồng độ H+ [14],[ 28]. Điều này cho thấy bước chậm trong phản ứng liên quan đến sự hình thành của các gốc linh động của peroxyd [14]. Các ý kiến cho r ng phản ứng được tăng tốc khi có xúc tác là ion kim loại nặng và giảm tốc độ khi có mặt các muối edetat [14],[28] . - Oxy hóa bởi halogen Các sản phẩm của quá trình oxy hóa nhóm thiol b ng các halogen khác nhau phụ thuộc halogen và chất phản ứng. Các dung dịch nước clo và brom phản ứng với thiol tạo thành sulfonyl halogenid và acid sulfonic. Trong điều kiện khan nước tạo thành disulfid, nếu halogen dư tạo thành trihalogen. Nếu thủy phân các trihalogen thu được sản phẩm là các acid có lưu huỳnh (hình 1.3) [20]. Trong điều kiện khan: Hình 1.3 Sơ đồ phản ứng oxi hóa bởi các halogen - Oxy hóa bởi ion và oxyd kim loại Phức hợp Fe3+ như [Fe(CN)6]3- và sắt octanoat, oxy hóa thiol thành disulfid khi không có mặt oxi (hình 1.4). 2 Quá trình oxy hóa thiol bởi [Fe(CN)6]3- trong môi trường kiềm và acid đã được nghiên cứu. Trong cả hai trường hợp disulfid là sản phẩm oxy hóa. Giống như các ion sắt, các ion kim loại nặng khác trong trạng thái ôxi hóa cao hơn của nó cũng phản ứng với thiol để tạo ra các disulfid tương ứng, ví dụ Ce4+, Co3+ và V5+ trong môi trường acid [28]. Một số lượng lớn của các oxit kim loại như MnO2, PbO2, CrO3, Fe2O3, Co2O3, CuO oxy hóa thiol ở nhiệt độ thấp trong cloroform hoặc xylen để tạo thành disulfid. Trong đó MnO2 là tác nhân mạnh nhất [28]. Hình 1.4 Phản ứng tạo disulfid với tác nhân là ion kim loại và oxid kim loại - Oxy hóa bởi oxy + Xúc tác base: T lệ hấp thụ oxi của thiol nhanh hơn ở lúc đầu và đạt đến một giá trị cố định sau khi phản ứng 20-30%. Điều này được giải thích do disulfid được thêm tối đa vào không gian. Cơ chế phản ứng như sau hình 1.5) [14],[28]. Hình 1.5 Cơ chế oxi hóa nhóm thiol, xúc tác base T lệ sử dụng oxy phụ thuộc nhiệt độ. Trong trường hợp nồng độ kiềm cao, tiêu thụ oxy tăng lên 152 % lượng cần thiết cho sự hình thành disulfid. Tốc độ oxy hoá dithiol và monothiol phụ thuộc vào pH, pH càng cao thì tốc độ oxi hóa càng nhanh [14],[23]. 3 + Xúc tác amin: Oswald và đồng nghiệp quan sát thấy r ng các quá trình oxy hóa của nhóm thiol được xúc tác bởi alkylamin, hình thành "muối" alkylamin-thiol. Do bị oxi hóa bởi oxi không khí nên tạo thành disulfid và nước đồng thời có sự tái tạo amin. Tốc độ oxy hoá thiol phụ thuộc nồng độ amin [14]. H nh 1.6 Cơ chế oxy hóa nhóm thiol, xúc tác alkylamin + Xúc tác ion kim loại: Việc thêm các muối kim loại nặng vào dung dịch của các thiol trong môi trường base làm tăng t lệ hấp thu oxy. Quá trình oxy hóa chỉ tạo thành disulfid mà không có bất kỳ sản phẩm nào khác (hình 1.7). Tăng nồng độ ion kim loại t lệ hấp thu oxi không tăng theo. T lệ hấp thu oxy không phụ thuộc vào các thiol nhưng lại khác nhau đối với các kim loại khác nhau [28]. Hình 1.7 Cơ chế oxi hóa nhóm thiol xúc tác bởi ion kim loại Vai trò của ion kim loại là tạo phức chelat với nhóm thiol sau đó bị oxy hóa bởi oxy tạo thành disulfid. Ngoài ra quá trình oxi hóa các hợp chất thiol còn được xúc tác bởi dẫn chất của quinon, alken… 14],[28]. - Oxy hóa do bức xạ Khi chiếu xạ tia 2500Å liên kết S-H bị đứt cung cấp gốc thiol và nguyên tử hydro. Sản phẩm chính của phản ứng là disulfid và phân tử hydro [28]. - Oxy hóa bởi dimethylsulfoxid (DMSO) và các sulphoxid khác 4 Nghiên cứu thấy r ng thiol bị oxy hóa bởi DMSO tạo thành disulfid tương ứng với hiệu suất cao và dimethyl sulfid. Kết quả cho thấy thấy tốc độ oxy hoá phụ thuộc vào nồng độ acid trong thiol và mối tương quan gi a các pKa. Mức oxy hóa phụ thuộc vào cấu trúc của sulfoxid [28]. Các tác giả đề xuất r ng bước chậm trong quá trình là phản ứng cộng, tiếp theo là một phản ứng nhanh chóng với một phân tử thứ hai của thiol [28]. c) T nh i nh n Nhóm thiol trong phân tử cũng đóng vai trò như một nucleophil, nên có thể tham gia các phản ứng cộng hoặc phản ứng thế [23]. 1.1.2. Đặc điểm dƣợc dƣợc động học Khi dùng một liều 800 mg mesna, thời gian bán thải của mesna và chất chuyển hóa disulfid trong máu tương ứng là 0,36 giờ và 1,17 giờ. Mesna có thể tích phân bố là 0,652 l t kg và độ thanh thải huyết tương là 1,23 l t kg giờ. Thuốc không thấm vào mô. Với một liều mesna tiêm tĩnh mạch, sinh khả dụng trung bình của mesna có hoạt tính trong bàng quang là 50%. Toàn bộ liều dùng có thể thải qua nước tiểu trong vòng 8 giờ sau khi tiêm [1]. Mesna liên kết với protein huyết tương khoảng 70% [25]. b) Đặc điểm về tác dụng dược lý Mesna natri 2 - mercaptoethansulfonat) tương tác hóa học với các chất chuyển hóa độc bao gồm cả acrolein) của các thuốc chống ung thư ifosfamid hoặc cyclophosphamid có trong nước tiểu, nên ngăn ng a hoặc giảm được t lệ và mức độ độc đối với bàng quang v dụ viêm bàng quang chảy máu, huyết niệu) do nh ng thuốc này gây ra. Ngoài ra, mesna còn làm tăng đào thải cystein, chất này có thể phản ứng hóa học với acrolein góp phần vào tác dụng bảo vệ đường tiết niệu của mesna 1 . 5 Sau khi sử dụng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, mesna nhanh chóng bị dime hóa trong huyết tương, tạo thành các hợp chất disulfur không hoạt t nh như dimesna, mesna-cystein, mesna-glutathion và các hợp chất khác. Cả mesna và dimesna nhanh chóng được thải tr qua thận. Dimesna trải qua quá trình lọc ở cầu thận và sau đó, một phần ba lượng này được chuyển hóa trở về mesna trong ống thận nhờ enzym glutathion reductase. Trong nước tiểu, mesna liên kết với acrolein thông qua các nhóm sulfhydryl -SH) tự do trong cấu trúc tạo liên kết trực tiếp với các liên kết đôi trong acrolein. Quá trình chuyển đổi 4hydroxycyclophosphamid thành acrolein cũng có thể bị ức chế bởi mesna. Cả hai yếu tố góp phần vào sự ức chế gắn acrolein vào các protein bề mặt tế bào trong bàng quang, do đó có khả năng làm hạn chế độc t nh của cyclophosphamid. Nồng độ mesna trong nước tiểu cao hơn rất nhiều so với nồng độ mesna trong huyết tương, điều này giúp nhanh chóng thải tr acrolein ra khỏi hệ thống nước tiểu. Tuy nhiên, mesna không có tác dụng bảo vệ, chống lại độc t nh trên thần kinh khi dùng các oxazaphosphorin Holoxan, Endoxan, Ixoten) 21 . Như chúng ta đã biết, hầu hết các tế bào trong cơ thể có chứa các hợp chất thiol, điển hình là glutathion GSH). GSH là một tripeptid gồm glutamat, glycin và cystein. Các tế bào bảo vệ chống lại các hoạt chất có hại b ng GSH đã được nghiên cứu rất rộng rãi và tổng quan lại trong một số bài báo. Các nhóm thiol tự do là trung tâm trong các cơ chế bảo vệ tế bào bởi GSH bởi vì nó có thể kết hợp, hoặc là một cách tự nhiên hoặc được xúc tác bởi enzyme transferases GSH), với một số nhóm chức hóa học nhất định. V dụ, GSH dễ dàng hình thành liên kết liên hợp với epoxid, các clo-hydrocarbon, các gốc tự do và các nhóm ái điện tử khác, tạo ra các hợp chất mới dạng thioete. Điều này thường làm cho các phân tử t độc hại hơn và tăng khả năng hòa tan trong nước, do đó tạo thuận lợi cho sự bài tiết của chất độc 33 . Trong cấu trúc phân 6 tử của mình, mesna có nhóm thiol -SH) nên cũng có khả năng giải độc với cơ chế tương tự như GSH. Mặt khác, mesna không có khả năng đi vào hầu hết các tế bào nên không cản trở tác dụng của ifosfamid với khối u. Vì vậy, mesna được sử dụng ngày càng rộng rãi trong việc hỗ trợ điều trị ung thư b ng các oxazaphosphorin. Mesna cũng có tác dụng tiêu chất nhầy, vì vậy được dùng làm thuốc long đờm 1 , 11 . Vào đầu nh ng năm 1970, các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của mesna UCB 3983; Mistabron) trong các bệnh phế quản đã được thực hiện. Sau đó, Mistabron đã được bán trên thị trường bởi hãng Dược phẩm UCB tại Pháp. Mistabron được sử dụng cho một số rối loạn, chủ yếu ở trẻ em, bao gồm cả việc điều trị bệnh phổi tắc nghẽn obstructive lung diseases), viêm phế quản mãn t nh, phòng chống hội chứng xẹp phổi sau phẫu thuật postoperative atlectasis), ho, tình trạng hen nặng nguy kịch hay hen ác t nh Status asthmaticus), xơ nang cystic fibrosis), bệnh thanh quản và chứng hẹp sau viêm của ống nghe post inflammatory stenosis of the auditory tube). Một số nghiên cứu chứng minh r ng Mistabron có tác dụng hiệu quả trong việc điều trị các bệnh hô hấp 20 , dù có một số trường hợp hiệu quả điều trị thấp hơn. Cơ chế hoạt động tiêu nhầy của Mistabron được cho là liên quan đến sự phá vỡ các cầu disulfur gi a các phân tử chất nhầy, làm giảm độ nhớt của chất nhầy, tăng khả năng tiêu đờm của thuốc 11 , 33 . Ngoài ra, mesna còn được sử dụng như là một co-enzym co-enzym M) tham gia vào quá trình tổng hợp kh metan bởi vi khuẩn Methanobacterium hermoautotrophicum t nguyên liệu h u cơ 11 , 33 . 1.1.3. Chỉ định, chống chỉ định và thận trọng *Chỉ định Mesna được chỉ định để dự phòng tác dụng độc hại đối với đường tiết niệu do dùng hóa trị liệu ifosfamid hoặc cyclophosphamid [1]. 7 *Chống chỉ định Người quá mẫn với mesna hoặc với nh ng hợp chất thiol khác [25]. *Thận trọng Ðã có báo cáo về dị ứng với mesna, ở nh ng người bệnh có rối loạn tự miễn, đa số đã uống nh ng liều mesna cao. Các triệu chứng bao gồm t quá mẫn nhẹ đến nh ng phản ứng phản vệ toàn thận [1]. Mesna là thuốc dự phòng viêm bàng quang chảy máu do cyclophosphamid và ifosfamid, nhưng không thể dự phòng hoặc làm giảm nhẹ nh ng tác dụng không mong muốn hoặc độc hại khác của ifosfamid và cyclophosphamid. Ðể đạt tác dụng bảo vệ một cách đầy đủ, cần phải dùng mesna trước và sau mỗi liều của ifosfamid hoặc cyclophosphamid 1]. Mesna không dự phòng được viêm bàng quang chảy máu ở tất cả mọi người bệnh. Có tới 6% số người bệnh có dùng mesna vẫn bị huyết niệu độ 2, theo TCYTTG và nặng hơn). Vì thế cần lấy mẫu nước tiểu mỗi buổi sáng để xét nghiệm hồng cầu trước khi dùng ifosfamid hoặc cyclophosphamid. Khi cho mesna cùng với ifosfamid hoặc cyclophosphamid theo cách dùng đã chỉ dẫn, nếu huyết niệu vẫn xuất hiện thì tùy theo mức độ nghiêm trọng mà giảm liều hoặc ng ng thuốc. Mesna không có tác dụng dự phòng huyết niệu do nh ng bệnh lý khác gây nên, v dụ như giảm tiểu cầu [1]. Do chứa alcol benzylic, lọ thuốc nhiều liều không được dùng cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ, và phải được dùng một cách thận trọng cho nh ng bệnh nhi lớn tuổi. Có thể gây dương t nh giả trong xét nghiệm ceton niệu ở nh ng người được điều trị với mesna 1]. 1.1.4. Liều dùng đƣờng dùng và biệt dƣợc *Cách dùng: Mesna có thể tiêm tĩnh mạch hoặc uống [1]. *Liều lượng: 8 Nếu dùng ifosfamid hoặc cyclophosphamid tiêm tĩnh mạch cả liều 1 lần, liều tiêm tĩnh mạch mesna b ng 20% liều thuốc chống ung thư trọng lượng trọng lượng) chia làm 3 lần cách nhau 4 giờ kể t khi bắt đầu tiêm thuốc chống ung thư. Mỗi lần tiêm mesna trong vòng 15 - 30 phút; như vậy tổng liều mesna tương đương với 60% liều thuốc chống ung thư. Phác đồ này lặp lại mỗi khi dùng thuốc chống ung thư. Riêng t ng liều mesna có thể gia tăng tới 40% liều thuốc chống ung thư và cho 4 lần cách nhau 3 giờ đối với trẻ em và người bệnh có nguy cơ độc cho thận cao, trong trường hợp này, tổng liều mesna tương đương với 160% liều thuốc chống ung thư đã cho [1]. Liều uống mesna b ng 40% liều thuốc chống ung thư đã dùng, được chia làm 3 lần cách nhau 4 giờ bắt đầu t 2 giờ trước khi tiêm thuốc chống ung thư, như vậy tổng liều mesna tương đương với 120% liều thuốc chống ung thư. Một cách khác, liều ban đầu mesna 20% liều thuốc chống ung thư) có thể tiêm tĩnh mạch tiếp theo là 2 liều uống mỗi liều b ng 40% liều thuốc chống ung thư) cho vào lúc 2 và 6 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Có thể dùng bất cứ phác đồ nào khi cho uống cyclophosphamid [1]. Nếu thuốc chống ung thư được tiêm truyền nhỏ giọt trong 24 giờ thì tiêm tĩnh mạch liều mesna b ng 20% tổng liều thuốc chống ung thư, sau đó truyền nhỏ giọt tĩnh mạch liều mesna b ng 100% tổng liều của thuốc chống ung thư trong 24 giờ, tiếp theo là truyền tĩnh mạch liều mesna b ng 60% tổng liều thuốc chống ung thư trong 12 giờ n a. Lần tiêm truyền cuối cùng 12 giờ có thể được thay thế b ng 3 lần tiêm tĩnh mạch, mỗi lần b ng 20% liều thuốc chống ung thư cách nhau 4 giờ, mũi tiêm đầu tiên cho 4 giờ sau khi ng ng truyền, một cách khác, có thể cho uống 3 liều, mỗi liều b ng 40% liều thuốc chống ung thư, liều thứ 1 cho khi ng ng truyền đã thực hiện trong 24 giờ, các liều sau cho vào lúc 2 và 6 giờ sau 1],[25]. 9