BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN HUY THÔNG
NGHIÊN
NỒNG ĐỘ IL-6, IL-17 VÀ TNF-α HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI – 2018
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của tôi với sự
hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai
tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Nguyễn Huy Thông
Lời cảm ơn
Với lòng kính trọng chân thành, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Đảng uỷ - Ban
Giám đốc Học viện Quân y, Đảng uỷ - Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103,
Phòng Sau đại học, Bộ môn Tim- Thận- Khớp-Nội tiết, Bộ môn Khớp và Nội
tiết - Học viện Quân y đã tạo điều kiện cho tôi thực hiện đề tài này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS. Đoàn Văn Đệ,
nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim - Thận - Khớp và Nội tiết, PGS.TS. Nguyễn
Đặng Dũng, Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch, Học viện Quân y. Hai Thầy đã trực
tiếp, tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án
này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
Trung tướng GS.TS. Đỗ Quyết, Giám đốc Học viện Quân y. Đại tá PGS.TS.
Nguyễn Oanh Oanh, phó Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Chủ nhiệm Bộ môn Trung tâm Tim mạch. Đại tá, PGS.TS. Hoàng Trung Vinh, nguyên Chủ nhiệm
Khoa Thận và Lọc Máu, Bệnh viện Quân y 103. Đại tá, PGS.TS. Lê Việt Thắng,
Chủ nhiệm Bộ môn - Khoa Thận và Lọc Máu, nguyên Phó chủ nhiệm Bộ môn
Tim – Thận – Khớp - Nội tiết. Đại tá, PGS. TS. Nguyễn Thị Phi Nga, Chủ nhiệm
Bộ môn Khớp và nội tiết, nguyên Chủ nhiệm Khoa Khớp và Nội tiết. Các thầy
đã trực tiếp chỉ bảo, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học
tập, công tác, nghiên cứu, hoàn thành luận án.
PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan, phó Chủ tịch Hội thấp khớp học Việt Nam, cô
đã hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện luận án và đóng góp nhiều ý kiến
quý báu cho luận án này.
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Châu, phó Chủ nhiệm Bộ môn Khớp và Nội tiết, Chủ
nhiệm Khoa Khớp, PGS. TS. Nguyễn Minh Núi, phó Chủ nhiệm Bộ môn Khớp
và Nội tiết, Chủ nhiệm Khoa Nội tiết, cùng toàn thể cán bộ, nhân viên Khoa
Khớp và Khoa Nội tiết - Bệnh viện Quân y 103 đã luôn tạo điều kiện và giúp
đỡ tôi hết sức tận tình trong quá trình công tác, học tập và nghiên cứu.
Bộ môn Ngoại ngữ-Học viện Quân y và Trung tá Đặng Thị Thanh Nga đã giúp
tôi chỉnh sửa bản dịch để hoàn thành bản tiếng Anh của luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy phản biện độc lập đã đóng góp nhiều ý
kiến có giá trị khoa học để hoàn thành luận án này.
Tôi xin được cảm ơn chân thành những bệnh nhân và gia đình của họ đã giúp
đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu luận án này.
Xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, đồng nghiệp và bạn bè đã luôn cổ vũ,
động viên tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Với lòng biết ơn vô hạn, tôi xin chân thành cảm ơn bố, mẹ, vợ, con cùng toàn
thể anh, chị và những người thân trong gia đình, luôn ở bên tôi, động viên, tạo
mọi điều kiện, thời gian tốt nhất cho tôi được học tập, công tác và nghiên cứu
khoa học.
Hà Nội, ngày 05 tháng 12 năm 2018
Tác giả
Nguyễn Huy Thông
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các sơ đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Chương 1: TỔNG QUAN
3
1.1
1.2
1.3
Bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp
3
1.1.2 Lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp
3
1.1.3 Tiến bộ trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp
4
1.1.4 Điều trị viêm khớp dạng thấp
5
1.1.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp
7
Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp
9
1.2.1 Bệnh sinh viêm khớp dạng thấp
9
1.2.2 Tổn thương giải phẫu bệnh
14
Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong cơ chế bệnh
18
sinh viêm khớp dạng thấp
1.3.1 Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình viêm
18
mạn tính ở màng hoạt dịch
1.3.2 Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình phá
24
hủy khớp
1.4.
Các nghiên cứu trong nước và ngoài nước
1.4.1 Các nghiên cứu ở nước ngoài
28
28
1.4.2 Các nghiên cứu ở Việt Nam
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
Đối tượng nghiên cứu
30
32
32
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
32
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
33
2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu
33
Phương pháp nghiên cứu
33
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
33
2.2.2 Phương pháp chọn mẫu
33
2.2.3 Qui trình nghiên cứu
33
2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu
36
Các xét nghiệm thường qui
39
2.3.1 Công thức máu
39
2.3.2 Nồng độ CRP huyết tương
39
2.3.3 Tốc độ lắng hồng cầu
40
2.3.4 Yếu tố thấp huyết thanh
40
2.3.5 Nồng độ anti-CCP huyết tương
40
2.3.6 Chụp X quang
41
Phương pháp xét nghiệm cytokine
41
2.4.1 Vật liệu xét nghiệm
41
2.4.2 Phương pháp định lượng cytokine
43
Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu
45
2.5.1 Tiêu chuẩn phân loại ACR 1987
45
2.5.2 Công thức tính các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt
45
động bệnh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
2.5.3 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bệnh
47
nhân viêm khớp dạng thấp
2.5.4 Tiêu chuẩn đánh giá mục tiêu điều trị
47
2.5.5 Tiêu chuẩn EULAR đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh
47
nhân viêm khớp dạng thấp
2.5.6 Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh nhân viêm
48
khớp dạng thấp theo EULAR
2.6
Phác đồ điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
48
2.7
Xử lý số liệu
50
2.8
Đạo đức trong nghiên cứu
51
2.9
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
52
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
53
3.1
Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu
53
3.2
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ IL-6,
56
IL-17, TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp
dạng thấp
3.3
3.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
56
3.2.2 Đặc điểm nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh
59
Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết
66
thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp
3.3.1 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh
66
với đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp
3.3.2 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh
73
với đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp
dạng thấp
3.3.3 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh
76
với điều trị chuẩn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
Chương 4: BÀN LUẬN
4.1
Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu
83
83
4.2
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ IL-6,
IL-17, TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp
85
dạng thấp
4.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
85
4.2.2 Đặc điểm nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh
90
Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết 101
4.3
thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp
4.3.1 Liên quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh với đặc điểm 101
lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp
4.3.2 Liên quan giữa nồng độ TNF-α huyết thanh với đặc điểm 105
lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp
Liên quan giữa nồng độ IL-17 huyết thanh với đặc điểm 107
4.3.3 lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp
4.3.4 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh 111
với điều trị chuẩn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
KẾT LUẬN
119
KIẾN NGHỊ
121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
122
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
123
Tt
1
2
3
4
Phần viết tắt
Anti-CCP
ACR
BC
CDAI
5
6
7
8
9
CKBS
CRP
CQ
DAS
DAS28
10
11
DAS28 CRP
DAS28 TĐLHC
12
DMARDs
13
ESR
14
ĐGBN
15
ĐGBS
16
EULAR
17
18
19
20
21
22
Tt
23
24
25
HC
HCB
HCQ
HĐB
HST
IL
Phần viết tắt
MTX
RF
SD
26
SDAI
27
28
29
30
31
32
SLKĐ28
SLKS28
SSZ
T0
T2T
T3
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết đầy đủ
Anti-cyclic citrullinated peptide
American College of Rheumatology - Hội Thấp Mỹ
Bạch cầu
Clinical Disease Activity Index
Chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng
Cứng khớp buổi sáng
C-reactive protein
Chloroquine
Disease Activity Score - Chỉ số hoạt động bệnh
Disease Activity Score for 28 Joints
Chỉ số hoạt động bệnh 28 khớp
Chỉ số DAS28 sử dụng nồng độ CRP
Chỉ số DAS28 sử dụng tốc độ lắng hồng cầu
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs
Nhóm thuốc cải thiện tiến triển bệnh
Erythrocyte Sedimentation Rate - Tốc độ lắng hồng cầu
Đánh giá của bệnh nhân về mức độ ảnh hưởng của tình
trạng viêm khớp đến sức khỏe hiện tại
Đánh giá của bác sỹ về mức độ hoạt động bệnh viêm
khớp dạng thấp hiện tại
European League Against Rheumatism
Hội chống Thấp châu Âu
Hồng cầu
Hủy cốt bào
Hydroxychloroquine
Hoạt động bệnh
Huyết sắc tố
Interleukin
Phần viết đầy đủ
Methotrexate
Rheumatoid Factor - Yếu tố thấp
Standard Deviation - Độ lệch chuẩn
Simple Disease Activity Index
Chỉ số hoạt động bệnh đơn giản
Số lượng khớp đau trong 28 khớp ngoại vi
Số lượng khớp sưng trong 28 khớp ngoại vi
Sulfasalazine
Thời điểm bắt đầu điều trị chuẩn
Treatment to Target
Thời điểm 3 tháng sau điều trị chuẩn
33
34
35
36
37
38
TCB
Th
TĐLHC
TNF-α
VKDT
x̅
Tạo cốt bào
T helper - Tế bào Lympho T hỗ trợ
Tốc độ lắng hồng cầu
Tumor Necrosis Factor alpha - Yếu tố hoại tử u alpha
Viêm khớp dạng thấp
Trung bình
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bản
Tên bảng
Trang
g
2.1.
3.1.
Đánh giá đáp ứng điều trị theo EULAR sử dụng DAS28
Tuổi đời, tuổi khởi phát bệnh và thời gian bị bệnh của bệnh
47
53
3.2.
3.3.
nhân viêm khớp dạng thấp
Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo tuổi đời
Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo tuổi khởi phát
53
54
3.4.
bệnh
Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng
56
3.5.
thấp
Một số đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp
57
3.6.
dạng thấp
Các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh của
57
3.7.
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
So sánh số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin giữa
58
3.8.
nhóm bệnh và nhóm chứng
So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của các
61
3.9.
đối tượng nghiên cứu
Đặc điểm nồng độ IL6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của
62
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
3.10. So sánh nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh theo phân
64
nhóm nồng độ IL-17 huyết thanh
3.11. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của bệnh
66
nhân viêm khớp dạng thấp theo số lượng khớp đau
trong 28 khớp ngoại vi
Bản
Tên bảng
g
3.12. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của bệnh
Trang
67
nhân viêm khớp dạng thấp theo số lượng khớp sưng trong 28
khớp ngoại vi
3.13. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của bệnh
68
nhân viêm khớp dạng thấp theo chỉ số DAS28 CRP
3.14. Liên quan giữa với một số chỉ tiêu lâm sàng với nồng độ
69
cytokine ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
3.15. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh theo điều trị
71
trước khi vào nghiên cứu
3.16. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh theo thời gian
72
mắc bệnh
3.17. Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh
73
với tổn thương trên X quang ở bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp có tăng nồng độ IL-17
3.18. Liên quan giữa một số chỉ tiêu cận lâm sàng với nồng độ
74
cytokine ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
3.19. Tương quan giữa nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh
75
của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với các chỉ tiêu đánh
giá mức độ hoạt động bệnh ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu
3.20. Đặc điểm tuổi, giới tính, liều lượng methylprednisolon của
76
nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị chuẩn
3.21. Đặc điểm các chỉ tiêu đánh giá mức độ hoạt động bệnh của
76
nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị chuẩn
3.22. Tỷ lệ phần trăm các phác đồ DMARDs cổ điển sử dụng điều
77
trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
Bản
Tên bảng
g
3.23. Đánh giá đáp ứng điều trị theo EULAR
Trang
77
3.24. Đánh giá kết quả điều trị theo khuyến cáo T 2T 2016, ACR
78
2015 và EULAR 2016
Thay đổi các chỉ tiêu thường quy đánh giá mức độ hoạt động
78
của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau điều trị chuẩn
3.26. Thay đổi các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh
79
của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau điều trị chuẩn
3.27. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh của bệnh nhân
79
viêm khớp dạng thấp sau điều trị chuẩn
3.28. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp giảm nồng
80
độ cytokine huyết thanh sau điều trị chuẩn
3.29. So sánh các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh
80
của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ở thời điểm T3
3.30. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của bệnh
81
4.1.
nhân viêm khớp dạng thấp ở thời điểm T3
So sánh nồng độ IL-6 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp
92
4.2.
dạng thấp và nhóm chứng
So sánh nồng độ TNF-α huyết thanh của bệnh nhân viêm
95
4.3.
khớp dạng thấp và nhóm chứng
So sánh nồng độ IL-17 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp
98
3.25
dạng thấp và nhóm chứng
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
Tên biểu đồ
Tran
Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo thời gian mắc
g
54
bệnh
So sánh phân bố giới tính của nhóm bệnh và nhóm chứng
So sánh tuổi đời của nhóm bệnh và nhóm chứng
Đặc điểm về điều trị của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
55
55
56
trước khi vào nghiên cứu
Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo chỉ số DAS28
58
CRP
3.6
3.7
3.8
3.9
3.10
3.11
3.12
3.13
3.14
Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo tổn thương
59
X quang
Đường cong ROC của nồng độ IL-6 huyết thanh
Đường cong ROC của nồng độ IL-17 huyết thanh
Đường cong ROC của nồng độ TNF-α huyết thanh
Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo nồng độ
59
60
60
62
cytokine huyết thanh
Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo nồng độ IL-17
63
huyết thanh
Tương quan giữa nồng độ TNF-α với nồng độ IL-17 huyết
65
thanh
Tương quan giữa nồng độ TNF-α với nồng độ IL-6 huyết
65
thanh
So sánh chỉ số DAS28 CRP của bệnh nhân viêm khớp dạng
70
thấp theo phân nhóm nồng độ cytokine
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
2.1
Tên sơ đồ
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
Trang
52
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
2.1
Tên hình
Trang
Quá trình sản xuất tự kháng thể ở bệnh nhân viêm khớp dạng
10
thấp
Quá trình biệt hóa của tế bào lympho T CD4+
11
Hình ảnh mô phỏng khớp bình thường (a) và khớp viêm
15
trong bệnh viêm khớp dạng thấp (b)
Hình ảnh mô bệnh học của viêm mạn tính màng hoạt dịch
16
trong bệnh viêm khớp dạng thấp
Vai trò của các tế bào miễn dịch và các cytokine trong bệnh
19
viêm khớp dạng thấp
Vị trí 28 khớp ngoại vi để xác định số lượng khớp sưng và số 37
2.2
2.3
2.4
lượng khớp đau
Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp
dạng thấp
Bộ kít xét nghiệm cytokine của hãng R&D và các dụng cụ
trong quá trình kỹ thuật
Hệ thống Luminex 200 và phần mềm điều khiển đi kèm do
38
42
2.5
42
hãng Luminex (Mỹ) chế tạo và cài đặt
Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine
44
Vai trò của IL-6 trong quá trình hình thành panus, hoạt hóa
4.1
hủy cốt bào và điều tiết quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt 91
4.2
4.3
dịch
Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm
khớp dạng thấp
Vai trò của IL-17 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp
dạng thấp
94
109
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm mạn tính hệ thống đặc
trưng bởi tình trạng sưng khớp, đau khớp và phá hủy màng hoạt dịch khớp, dẫn
đến tàn phế nặng nề và tử vong sớm [1]. Đây là một bệnh khớp viêm phổ biến
nhất, với tỷ lệ hiện mắc trên toàn cầu khoảng 0,5 - 1% dân số [2], do vậy ảnh
hưởng nặng nề đến kinh tế và xã hội.
VKDT là một bệnh tự miễn dịch, với bằng chứng tìm thấy nhiều tự kháng
thể một vài năm trước khi có biểu hiện viêm khớp trên lâm sàng [1], [2]. Quá
trình rối loạn đáp ứng miễn dịch tạo ra các tự kháng thể, từ đó hình thành các
phức hợp miễn dịch lắng đọng ở màng hoạt dịch, hoạt hóa bổ thể dẫn đến viêm
mạn tính ở màng hoạt dịch [2], [3], [4]. Đồng thời, các phức hợp miễn dịch còn
hóa ứng động các tế bào viêm đến màng hoạt dịch, bao gồm tế bào lympho T, tế
bào lympho B, tế bào plasma, tế bào có tua, tế bào mast, và một vài bạch cầu hạt,
trong đó tế bào lympho T chiếm 30 - 50 % số lượng [2], [5].
Từ lâu, tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 1 (Th1) được cho là
đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT. Các tế bào Th1
là nguồn gốc chủ yếu sản xuất interferon (IFN)-γ, lymphotoxin-β và tumor
necrosis factor (TNF)-α [2].
Gần đây, người ta phát hiện tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 17
(Th17), là những tế bào có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh
VKDT chứ không phải là tiểu quần thể tế bào Th2 như quan niệm trước đây.
Các tế bào Th17 hoạt hóa là nguồn gốc chế tiết interleukin (IL)-17, IL-21, IL22, TNF-α, IL-26, IL-6, và yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào
(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF) [2].
Các cytokine tiền viêm, trong đó có IL-6, TNF-α, thúc đẩy các quá trình
bệnh lý ở bệnh nhân VKDT, bao gồm các tổn thương tại khớp, như viêm mạn
tính ở màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp, bào mòn xương, và các biểu hiện toàn
thân, như thiếu máu mạn tính, mệt mỏi, sút cân, rối loạn trầm cảm... [2], [5], [6],
[7]. Do vậy, nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh có thể liên quan với các đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt
động bệnh của bệnh nhân VKDT.
IL-17 là một cytokine kích thích cơ thể sản xuất hàng loạt các trung gian
hóa học viêm, đồng thời là nhạc trưởng trong mối quan hệ cộng hưởng với các
cytokine tiền viêm của cơ thể. Trong vai trò này, IL-17 vừa hoạt hóa các tế bào
lympho B sản xuất các tự kháng thể, đồng thời còn hoạt hóa các tế bào đại thực
bào, tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất các cytokine, như IL-1, IL-6,
TNF-α và các enzyme phá hủy chất nền sụn khớp (metalloproteinases - MMPs)
[8], [9]. Do đó, IL-17 dường như liên quan gián tiếp tới các quá trình bệnh tại
chỗ và toàn thân của bệnh nhân VKDT, cho nên nồng độ IL-17 huyết thanh
cũng có thể liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như các
chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh.
Bên cạnh đó, mất cân bằng giữa các tiểu quần thể tế bào lympho T CD4 +,
bao gồm Th1, Th17 và Tregs (regulatory T cells - các tế bào lympho T điều hòa),
cũng là một đặc điểm nổi bật trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT [2]. Các
liệu pháp điều trị đích tác động lên IL-6 và TNF-α giúp kiểm soát mức độ hoạt
động bệnh, quá trình phá hủy khớp, cũng như tái cân bằng giữa các tiểu quần thể
tế bào trên [10]. Tuy nhiên, hiện nay chưa có các thuốc tác động lên IL-17 được
được khuyến cáo điều trị bệnh VKDT.
Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh
ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” được tiến hành với hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh và đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp
VKDT là một bệnh viêm mạn tính, tự miễn dịch hệ thống, không rõ
nguyên nhân, đặc trưng bởi tình trạng viêm nhiều khớp ngoại vi đối xứng.
VKDT là một bệnh hệ thống nên có thể có nhiều triệu chứng ngoài khớp, bao
gồm mệt mỏi, hạt dưới da, hội chứng Sjögren, tổn thương phổi, viêm màng
ngoài tim, bệnh thần kinh ngoại vi, viêm mạch và các bất thường về huyết học
[2].
1.1.2. Lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp
Triệu chứng tại hệ vận động
Các triệu chứng lâm sàng phổ biến của bệnh VKDT là kết quả của quá
trình viêm ở các khớp, các gân và các túi thanh dịch. Bệnh nhân thường có triệu
chứng cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ. Vị trí khớp tổn thương sớm nhất
phổ biến là các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân. Số lượng khớp viêm lúc đầu có
thể một khớp, vài khớp (≤ 4 khớp), hoặc nhiều khớp (≥ 5 khớp). Khi quá trình
bệnh tiển triển rõ ràng, các khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp liên đốt gần
bàn tay là những khớp hay gặp tổn thương nhất [2].
Quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt dịch và phần mềm quanh khớp dẫn
đến các biến dạng mạn tính không hồi phục ở các khớp. Bàn tay gió thổi (“ulnar
deviation”), ngón tay “cổ ngỗng” ("swan-neck deformity"), ngón tay “người thợ
thùa khuyết” ("boutonnière deformity"), ngón tay cái “hình chữ Z” ("Z-line
deformity") là các biểu hiện hay gặp ở bàn tay. Viêm khớp cổ chân và các khớp
tụ cốt cổ chân thường gặp ở giai đoạn muộn, thường dẫn đến biến dạng “bàn
chân bẹt” ("flat feet") [2], [11].
Triệu chứng ngoài hệ vận động
Các biểu hiện ngoài khớp có thể xuất hiện trong các giai đoạn lâm sàng
của VKDT, thậm chí còn có trước khi khởi phát viêm khớp. Thiếu máu mạn
tính, hạt dưới da, hội chứng Sjögren thứ phát, hạt ở phổi, là những biểu hiện hay
gặp nhất trong các triệu chứng ngoài khớp. Các nghiên cứu gần đây cho thấy
giảm tỷ lệ mới mắc và mức độ trầm trọng các triệu chứng ngoài khớp, đặc biệt
là hội chứng Felty và viêm mạch [2].
Cận lâm sàng viêm khớp dạng thấp
Các xét nghiệm sử dụng phổ biến để chẩn đoán VKDT bao gồm xét
nghiệm cơ bản cho thấy tăng các chất phản ứng pha cấp như nồng độ CRP
huyết tương và tốc độ lắng hồng cầu trong đợt tiến triển của bệnh. Dịch khớp
của bệnh nhân VKDT là dịch khớp viêm. X quang có hình ảnh bào mòn xương
và loãng xương cạnh khớp, là những tổn thương điển hình có giá trị chẩn đoán
VKDT theo Hội thấp Mỹ (American College of Rheumatology)- ACR 1987.
Xét nghiệm phát hiện các tự kháng thể RF huyết thanh và gần đây là anti-CCP
huyết thanh có giá trị chẩn đoán và chẩn đoán sớm VKDT. Các kỹ thuật chẩn
đoán hình ảnh như siêu âm, cộng hưởng từ, gần đây được sử dụng trong chẩn
đoán VKDT giúp phát hiện nhiều hơn hình ảnh bào mòn xương so với X quang
thường qui, đồng thời phát hiện tổn thương màng hoạt dịch, phần mềm quanh
khớp, tủy xương không quan sát được trên X quang thường qui [2], [11].
1.1.3. Tiến bộ trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp
Trên lâm sàng VKDT được chẩn đoán ở những bệnh nhân có các biểu
hiện sau:
* Viêm ít nhất ba khớp,
* Nồng độ CRP huyết thanh (tương) hoặc tốc độ lắng hồng cầu tăng cao,
* RF và/hoặc anti-CCP huyết thanh dương tính,
* Loại trừ các bệnh lý có biểu hiện lâm sàng tương tự, đặc biệt là viêm
khớp vảy nến, viêm nhiều khớp cấp tính do vi rút, bệnh gút hoặc giả gút có
viêm nhiều khớp và lupus ban đỏ hệ thống.
* Thời gian biểu hiện của các triệu chứng lâm sàng trên 6 tuần [12].
Đối với các nghiên cứu, có thể dựa vào tiêu chuẩn phân loại VKDT của
ACR 1987 [13], hoặc tiêu chuẩn phân loại VKDT của Hội Thấp Mỹ và Hội
chống Thấp châu Âu - American College of Rheumatology/European League
Against Rheumatism 2010 (ACR/EULAR 2010) [1].
Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91 - 94% và độ đặc hiệu 89% ở những
bệnh nhân VKDT đã tiến triển. Ở giai đoạn mới khởi phát bệnh, độ nhạy chỉ
dao động từ 40 - 90% và độ đặc hiệu từ 50 - 90% [14]. Tiêu chuẩn ACR 1987
cho phép chẩn đoán VKDT ở thời điểm sau sáu tuần, do vậy làm cho bệnh nhân
VKDT chậm được điều trị bằng các thuốc điều trị cơ bản, đặc biệt là các
DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) sinh học, có thể bỏ lỡ “cửa
sổ cơ hội” điều trị sớm cho bệnh nhân VKDT.
Gần đây, tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 cho phép chẩn đoán VKDT ngay
từ khi mới khởi phát bệnh, để bệnh nhân được điều trị cơ bản sớm sẽ đem lại
nhiều lợi ích cho bệnh nhân trong quá trình điều trị và tiến triển của bệnh
VKDT [1].
1.1.4. Điều trị viêm khớp dạng thấp
1.1.4.1. Nguyên tắc cơ bản trong điều trị viêm khớp dạng thấp
VKDT dẫn đến phá hủy không phục hồi các khớp nếu tình trạng viêm
không được kiểm soát. Do vậy các nguyên tắc cơ bản trong điều trị VKDT, gần
đây được cập nhật là:
* Chẩn đoán sớm VKDT và sử dụng sớm nhóm thuốc cải thiện tiến triển
bệnh (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs) cho tất cả các bệnh
nhân được chẩn đoán VKDT ngay tại thời điểm chẩn đoán.
* Các chuyên gia, như các bác sỹ chuyên khoa khớp, là những người đầu
tiên chăm sóc, điều trị cho bệnh nhân VKDT.
* Kiểm soát chặt chẽ mức độ hoạt động bệnh, thông qua việc sử dụng tối
ưu chiến lược điều trị bệnh nhân VKDT đạt mục tiêu, với mục tiêu điều trị là lui
bệnh hoặc hoạt động bệnh mức độ thấp.
* Sử dụng các thuốc chống viêm, bao gồm các NSAIDs và
glucocorticoid, trong thời gian ngắn chỉ với vai trò kết hợp với các thuốc điều
trị cơ bản.
* Điều trị tích cực các bệnh đồng mắc với bệnh VKDT, đặc biệt là các
bệnh tim mạch [15], [16], [17].
1.1.4.2. Điều trị nội khoa viêm khớp dạng thấp
Điều trị nội khoa VKDT bao gồm các biện pháp điều trị không dùng
thuốc và dùng thuốc. Trong đó, các biện pháp điều trị bằng thuốc có nhiều bước
tiến nổi bật trong thời gian gần đây, bắt đầu từ cuối những năm 90 của thế kỷ
trước, khi các thử nghiệm lâm sàng FINRACO [18], ATTRACT [19] cho thấy
vai
trò
quan
trọng
của
methotrexate
(MTX),
sulfasalazine
(SSZ),
hydroxychloroquine (HCQ) và infliximab trong điều trị VKDT.
Cho tới nay, các thuốc điều trị VKDT bao gồm hai nhóm, các thuốc
chống viêm, gồm các thuốc NSAIDs và các glucocorticoid, và các thuốc điều trị
cơ bản cải thiện tiến triển bệnh (DMARDs).
Các thuốc NSAIDs và glucocorticoid kiểm soát nhanh tình trạng viêm
khớp, đặc biệt là glucorticoid, tuy nhiên do có nhiều tác dụng ngoại ý, vì vậy
chỉ sử dụng tạm thời với vai trò ‘cầu nối’ cho tới khi các DMARDs phát huy
hiệu quả.
Các thuốc DMARDs bao gồm hai nhóm, các DMARDs tổng hợp (các
DMARDs không sinh học) và các DMARDs sinh học.
Các DMARDs tổng hợp bao gồm, các DMARDs cổ điển và các thuốc
phân tử nhỏ. Các DMARDs cổ điển hay được sử dụng điều trị VKDT bao gồm
- Xem thêm -