Đăng ký Đăng nhập
Trang chủ Giáo dục - Đào tạo Cao đẳng - Đại học Nghiên cứu nồng độ il 6, il 17 và tnf α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng t...

Tài liệu Nghiên cứu nồng độ il 6, il 17 và tnf α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (full)

.DOCX
159
257
141

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN HUY THÔNG NGHIÊN NỒNG ĐỘ IL-6, IL-17 VÀ TNF-α HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn. Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Tác giả Nguyễn Huy Thông Lời cảm ơn Với lòng kính trọng chân thành, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Đảng uỷ - Ban Giám đốc Học viện Quân y, Đảng uỷ - Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Phòng Sau đại học, Bộ môn Tim- Thận- Khớp-Nội tiết, Bộ môn Khớp và Nội tiết - Học viện Quân y đã tạo điều kiện cho tôi thực hiện đề tài này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS. Đoàn Văn Đệ, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim - Thận - Khớp và Nội tiết, PGS.TS. Nguyễn Đặng Dũng, Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch, Học viện Quân y. Hai Thầy đã trực tiếp, tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn: Trung tướng GS.TS. Đỗ Quyết, Giám đốc Học viện Quân y. Đại tá PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh, phó Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Chủ nhiệm Bộ môn Trung tâm Tim mạch. Đại tá, PGS.TS. Hoàng Trung Vinh, nguyên Chủ nhiệm Khoa Thận và Lọc Máu, Bệnh viện Quân y 103. Đại tá, PGS.TS. Lê Việt Thắng, Chủ nhiệm Bộ môn - Khoa Thận và Lọc Máu, nguyên Phó chủ nhiệm Bộ môn Tim – Thận – Khớp - Nội tiết. Đại tá, PGS. TS. Nguyễn Thị Phi Nga, Chủ nhiệm Bộ môn Khớp và nội tiết, nguyên Chủ nhiệm Khoa Khớp và Nội tiết. Các thầy đã trực tiếp chỉ bảo, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập, công tác, nghiên cứu, hoàn thành luận án. PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan, phó Chủ tịch Hội thấp khớp học Việt Nam, cô đã hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện luận án và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho luận án này. PGS. TS. Nguyễn Ngọc Châu, phó Chủ nhiệm Bộ môn Khớp và Nội tiết, Chủ nhiệm Khoa Khớp, PGS. TS. Nguyễn Minh Núi, phó Chủ nhiệm Bộ môn Khớp và Nội tiết, Chủ nhiệm Khoa Nội tiết, cùng toàn thể cán bộ, nhân viên Khoa Khớp và Khoa Nội tiết - Bệnh viện Quân y 103 đã luôn tạo điều kiện và giúp đỡ tôi hết sức tận tình trong quá trình công tác, học tập và nghiên cứu. Bộ môn Ngoại ngữ-Học viện Quân y và Trung tá Đặng Thị Thanh Nga đã giúp tôi chỉnh sửa bản dịch để hoàn thành bản tiếng Anh của luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy phản biện độc lập đã đóng góp nhiều ý kiến có giá trị khoa học để hoàn thành luận án này. Tôi xin được cảm ơn chân thành những bệnh nhân và gia đình của họ đã giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu luận án này. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, đồng nghiệp và bạn bè đã luôn cổ vũ, động viên tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Với lòng biết ơn vô hạn, tôi xin chân thành cảm ơn bố, mẹ, vợ, con cùng toàn thể anh, chị và những người thân trong gia đình, luôn ở bên tôi, động viên, tạo mọi điều kiện, thời gian tốt nhất cho tôi được học tập, công tác và nghiên cứu khoa học. Hà Nội, ngày 05 tháng 12 năm 2018 Tác giả Nguyễn Huy Thông MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các sơ đồ Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN 3 1.1 1.2 1.3 Bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp 3 1.1.2 Lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp 3 1.1.3 Tiến bộ trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp 4 1.1.4 Điều trị viêm khớp dạng thấp 5 1.1.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp 7 Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp 9 1.2.1 Bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 9 1.2.2 Tổn thương giải phẫu bệnh 14 Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong cơ chế bệnh 18 sinh viêm khớp dạng thấp 1.3.1 Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình viêm 18 mạn tính ở màng hoạt dịch 1.3.2 Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình phá 24 hủy khớp 1.4. Các nghiên cứu trong nước và ngoài nước 1.4.1 Các nghiên cứu ở nước ngoài 28 28 1.4.2 Các nghiên cứu ở Việt Nam Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Đối tượng nghiên cứu 30 32 32 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 32 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33 2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 33 Phương pháp nghiên cứu 33 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 33 2.2.3 Qui trình nghiên cứu 33 2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 36 Các xét nghiệm thường qui 39 2.3.1 Công thức máu 39 2.3.2 Nồng độ CRP huyết tương 39 2.3.3 Tốc độ lắng hồng cầu 40 2.3.4 Yếu tố thấp huyết thanh 40 2.3.5 Nồng độ anti-CCP huyết tương 40 2.3.6 Chụp X quang 41 Phương pháp xét nghiệm cytokine 41 2.4.1 Vật liệu xét nghiệm 41 2.4.2 Phương pháp định lượng cytokine 43 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 45 2.5.1 Tiêu chuẩn phân loại ACR 1987 45 2.5.2 Công thức tính các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt 45 động bệnh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 2.5.3 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bệnh 47 nhân viêm khớp dạng thấp 2.5.4 Tiêu chuẩn đánh giá mục tiêu điều trị 47 2.5.5 Tiêu chuẩn EULAR đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh 47 nhân viêm khớp dạng thấp 2.5.6 Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh nhân viêm 48 khớp dạng thấp theo EULAR 2.6 Phác đồ điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 48 2.7 Xử lý số liệu 50 2.8 Đạo đức trong nghiên cứu 51 2.9 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 52 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 53 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ IL-6, 56 IL-17, TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 3.3 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 56 3.2.2 Đặc điểm nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh 59 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết 66 thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 3.3.1 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh 66 với đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 3.3.2 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh 73 với đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 3.3.3 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh 76 với điều trị chuẩn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Chương 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 83 83 4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp 85 dạng thấp 4.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 85 4.2.2 Đặc điểm nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh 90 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết 101 4.3 thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 4.3.1 Liên quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh với đặc điểm 101 lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 4.3.2 Liên quan giữa nồng độ TNF-α huyết thanh với đặc điểm 105 lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Liên quan giữa nồng độ IL-17 huyết thanh với đặc điểm 107 4.3.3 lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 4.3.4 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh 111 với điều trị chuẩn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp KẾT LUẬN 119 KIẾN NGHỊ 121 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN 122 CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO 123 Tt 1 2 3 4 Phần viết tắt Anti-CCP ACR BC CDAI 5 6 7 8 9 CKBS CRP CQ DAS DAS28 10 11 DAS28 CRP DAS28 TĐLHC 12 DMARDs 13 ESR 14 ĐGBN 15 ĐGBS 16 EULAR 17 18 19 20 21 22 Tt 23 24 25 HC HCB HCQ HĐB HST IL Phần viết tắt MTX RF SD 26 SDAI 27 28 29 30 31 32 SLKĐ28 SLKS28 SSZ T0 T2T T3 CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết đầy đủ Anti-cyclic citrullinated peptide American College of Rheumatology - Hội Thấp Mỹ Bạch cầu Clinical Disease Activity Index Chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng Cứng khớp buổi sáng C-reactive protein Chloroquine Disease Activity Score - Chỉ số hoạt động bệnh Disease Activity Score for 28 Joints Chỉ số hoạt động bệnh 28 khớp Chỉ số DAS28 sử dụng nồng độ CRP Chỉ số DAS28 sử dụng tốc độ lắng hồng cầu Disease-Modifying Antirheumatic Drugs Nhóm thuốc cải thiện tiến triển bệnh Erythrocyte Sedimentation Rate - Tốc độ lắng hồng cầu Đánh giá của bệnh nhân về mức độ ảnh hưởng của tình trạng viêm khớp đến sức khỏe hiện tại Đánh giá của bác sỹ về mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp hiện tại European League Against Rheumatism Hội chống Thấp châu Âu Hồng cầu Hủy cốt bào Hydroxychloroquine Hoạt động bệnh Huyết sắc tố Interleukin Phần viết đầy đủ Methotrexate Rheumatoid Factor - Yếu tố thấp Standard Deviation - Độ lệch chuẩn Simple Disease Activity Index Chỉ số hoạt động bệnh đơn giản Số lượng khớp đau trong 28 khớp ngoại vi Số lượng khớp sưng trong 28 khớp ngoại vi Sulfasalazine Thời điểm bắt đầu điều trị chuẩn Treatment to Target Thời điểm 3 tháng sau điều trị chuẩn 33 34 35 36 37 38 TCB Th TĐLHC TNF-α VKDT x̅ Tạo cốt bào T helper - Tế bào Lympho T hỗ trợ Tốc độ lắng hồng cầu Tumor Necrosis Factor alpha - Yếu tố hoại tử u alpha Viêm khớp dạng thấp Trung bình DANH MỤC CÁC BẢNG Bản Tên bảng Trang g 2.1. 3.1. Đánh giá đáp ứng điều trị theo EULAR sử dụng DAS28 Tuổi đời, tuổi khởi phát bệnh và thời gian bị bệnh của bệnh 47 53 3.2. 3.3. nhân viêm khớp dạng thấp Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo tuổi đời Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo tuổi khởi phát 53 54 3.4. bệnh Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng 56 3.5. thấp Một số đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp 57 3.6. dạng thấp Các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh của 57 3.7. bệnh nhân viêm khớp dạng thấp So sánh số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin giữa 58 3.8. nhóm bệnh và nhóm chứng So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của các 61 3.9. đối tượng nghiên cứu Đặc điểm nồng độ IL6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của 62 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 3.10. So sánh nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh theo phân 64 nhóm nồng độ IL-17 huyết thanh 3.11. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của bệnh 66 nhân viêm khớp dạng thấp theo số lượng khớp đau trong 28 khớp ngoại vi Bản Tên bảng g 3.12. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của bệnh Trang 67 nhân viêm khớp dạng thấp theo số lượng khớp sưng trong 28 khớp ngoại vi 3.13. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của bệnh 68 nhân viêm khớp dạng thấp theo chỉ số DAS28 CRP 3.14. Liên quan giữa với một số chỉ tiêu lâm sàng với nồng độ 69 cytokine ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 3.15. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh theo điều trị 71 trước khi vào nghiên cứu 3.16. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh theo thời gian 72 mắc bệnh 3.17. Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh 73 với tổn thương trên X quang ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có tăng nồng độ IL-17 3.18. Liên quan giữa một số chỉ tiêu cận lâm sàng với nồng độ 74 cytokine ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 3.19. Tương quan giữa nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh 75 của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với các chỉ tiêu đánh giá mức độ hoạt động bệnh ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu 3.20. Đặc điểm tuổi, giới tính, liều lượng methylprednisolon của 76 nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị chuẩn 3.21. Đặc điểm các chỉ tiêu đánh giá mức độ hoạt động bệnh của 76 nhóm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị chuẩn 3.22. Tỷ lệ phần trăm các phác đồ DMARDs cổ điển sử dụng điều 77 trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Bản Tên bảng g 3.23. Đánh giá đáp ứng điều trị theo EULAR Trang 77 3.24. Đánh giá kết quả điều trị theo khuyến cáo T 2T 2016, ACR 78 2015 và EULAR 2016 Thay đổi các chỉ tiêu thường quy đánh giá mức độ hoạt động 78 của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau điều trị chuẩn 3.26. Thay đổi các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh 79 của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau điều trị chuẩn 3.27. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh của bệnh nhân 79 viêm khớp dạng thấp sau điều trị chuẩn 3.28. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân viêm khớp dạng thấp giảm nồng 80 độ cytokine huyết thanh sau điều trị chuẩn 3.29. So sánh các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh 80 của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ở thời điểm T3 3.30. So sánh nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh của bệnh 81 4.1. nhân viêm khớp dạng thấp ở thời điểm T3 So sánh nồng độ IL-6 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp 92 4.2. dạng thấp và nhóm chứng So sánh nồng độ TNF-α huyết thanh của bệnh nhân viêm 95 4.3. khớp dạng thấp và nhóm chứng So sánh nồng độ IL-17 huyết thanh của bệnh nhân viêm khớp 98 3.25 dạng thấp và nhóm chứng DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Tên biểu đồ Tran Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo thời gian mắc g 54 bệnh So sánh phân bố giới tính của nhóm bệnh và nhóm chứng So sánh tuổi đời của nhóm bệnh và nhóm chứng Đặc điểm về điều trị của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 55 55 56 trước khi vào nghiên cứu Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo chỉ số DAS28 58 CRP 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo tổn thương 59 X quang Đường cong ROC của nồng độ IL-6 huyết thanh Đường cong ROC của nồng độ IL-17 huyết thanh Đường cong ROC của nồng độ TNF-α huyết thanh Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo nồng độ 59 60 60 62 cytokine huyết thanh Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo nồng độ IL-17 63 huyết thanh Tương quan giữa nồng độ TNF-α với nồng độ IL-17 huyết 65 thanh Tương quan giữa nồng độ TNF-α với nồng độ IL-6 huyết 65 thanh So sánh chỉ số DAS28 CRP của bệnh nhân viêm khớp dạng 70 thấp theo phân nhóm nồng độ cytokine DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Tên sơ đồ Sơ đồ thiết kế nghiên cứu Trang 52 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 Tên hình Trang Quá trình sản xuất tự kháng thể ở bệnh nhân viêm khớp dạng 10 thấp Quá trình biệt hóa của tế bào lympho T CD4+ 11 Hình ảnh mô phỏng khớp bình thường (a) và khớp viêm 15 trong bệnh viêm khớp dạng thấp (b) Hình ảnh mô bệnh học của viêm mạn tính màng hoạt dịch 16 trong bệnh viêm khớp dạng thấp Vai trò của các tế bào miễn dịch và các cytokine trong bệnh 19 viêm khớp dạng thấp Vị trí 28 khớp ngoại vi để xác định số lượng khớp sưng và số 37 2.2 2.3 2.4 lượng khớp đau Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp Bộ kít xét nghiệm cytokine của hãng R&D và các dụng cụ trong quá trình kỹ thuật Hệ thống Luminex 200 và phần mềm điều khiển đi kèm do 38 42 2.5 42 hãng Luminex (Mỹ) chế tạo và cài đặt Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine 44 Vai trò của IL-6 trong quá trình hình thành panus, hoạt hóa 4.1 hủy cốt bào và điều tiết quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt 91 4.2 4.3 dịch Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp Vai trò của IL-17 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp 94 109 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm mạn tính hệ thống đặc trưng bởi tình trạng sưng khớp, đau khớp và phá hủy màng hoạt dịch khớp, dẫn đến tàn phế nặng nề và tử vong sớm [1]. Đây là một bệnh khớp viêm phổ biến nhất, với tỷ lệ hiện mắc trên toàn cầu khoảng 0,5 - 1% dân số [2], do vậy ảnh hưởng nặng nề đến kinh tế và xã hội. VKDT là một bệnh tự miễn dịch, với bằng chứng tìm thấy nhiều tự kháng thể một vài năm trước khi có biểu hiện viêm khớp trên lâm sàng [1], [2]. Quá trình rối loạn đáp ứng miễn dịch tạo ra các tự kháng thể, từ đó hình thành các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở màng hoạt dịch, hoạt hóa bổ thể dẫn đến viêm mạn tính ở màng hoạt dịch [2], [3], [4]. Đồng thời, các phức hợp miễn dịch còn hóa ứng động các tế bào viêm đến màng hoạt dịch, bao gồm tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào plasma, tế bào có tua, tế bào mast, và một vài bạch cầu hạt, trong đó tế bào lympho T chiếm 30 - 50 % số lượng [2], [5]. Từ lâu, tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 1 (Th1) được cho là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT. Các tế bào Th1 là nguồn gốc chủ yếu sản xuất interferon (IFN)-γ, lymphotoxin-β và tumor necrosis factor (TNF)-α [2]. Gần đây, người ta phát hiện tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 17 (Th17), là những tế bào có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT chứ không phải là tiểu quần thể tế bào Th2 như quan niệm trước đây. Các tế bào Th17 hoạt hóa là nguồn gốc chế tiết interleukin (IL)-17, IL-21, IL22, TNF-α, IL-26, IL-6, và yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF) [2]. Các cytokine tiền viêm, trong đó có IL-6, TNF-α, thúc đẩy các quá trình bệnh lý ở bệnh nhân VKDT, bao gồm các tổn thương tại khớp, như viêm mạn tính ở màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp, bào mòn xương, và các biểu hiện toàn thân, như thiếu máu mạn tính, mệt mỏi, sút cân, rối loạn trầm cảm... [2], [5], [6], [7]. Do vậy, nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh có thể liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân VKDT. IL-17 là một cytokine kích thích cơ thể sản xuất hàng loạt các trung gian hóa học viêm, đồng thời là nhạc trưởng trong mối quan hệ cộng hưởng với các cytokine tiền viêm của cơ thể. Trong vai trò này, IL-17 vừa hoạt hóa các tế bào lympho B sản xuất các tự kháng thể, đồng thời còn hoạt hóa các tế bào đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất các cytokine, như IL-1, IL-6, TNF-α và các enzyme phá hủy chất nền sụn khớp (metalloproteinases - MMPs) [8], [9]. Do đó, IL-17 dường như liên quan gián tiếp tới các quá trình bệnh tại chỗ và toàn thân của bệnh nhân VKDT, cho nên nồng độ IL-17 huyết thanh cũng có thể liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh. Bên cạnh đó, mất cân bằng giữa các tiểu quần thể tế bào lympho T CD4 +, bao gồm Th1, Th17 và Tregs (regulatory T cells - các tế bào lympho T điều hòa), cũng là một đặc điểm nổi bật trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT [2]. Các liệu pháp điều trị đích tác động lên IL-6 và TNF-α giúp kiểm soát mức độ hoạt động bệnh, quá trình phá hủy khớp, cũng như tái cân bằng giữa các tiểu quần thể tế bào trên [10]. Tuy nhiên, hiện nay chưa có các thuốc tác động lên IL-17 được được khuyến cáo điều trị bệnh VKDT. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” được tiến hành với hai mục tiêu: 1. Khảo sát nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. 2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp VKDT là một bệnh viêm mạn tính, tự miễn dịch hệ thống, không rõ nguyên nhân, đặc trưng bởi tình trạng viêm nhiều khớp ngoại vi đối xứng. VKDT là một bệnh hệ thống nên có thể có nhiều triệu chứng ngoài khớp, bao gồm mệt mỏi, hạt dưới da, hội chứng Sjögren, tổn thương phổi, viêm màng ngoài tim, bệnh thần kinh ngoại vi, viêm mạch và các bất thường về huyết học [2]. 1.1.2. Lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp Triệu chứng tại hệ vận động Các triệu chứng lâm sàng phổ biến của bệnh VKDT là kết quả của quá trình viêm ở các khớp, các gân và các túi thanh dịch. Bệnh nhân thường có triệu chứng cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ. Vị trí khớp tổn thương sớm nhất phổ biến là các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân. Số lượng khớp viêm lúc đầu có thể một khớp, vài khớp (≤ 4 khớp), hoặc nhiều khớp (≥ 5 khớp). Khi quá trình bệnh tiển triển rõ ràng, các khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp liên đốt gần bàn tay là những khớp hay gặp tổn thương nhất [2]. Quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt dịch và phần mềm quanh khớp dẫn đến các biến dạng mạn tính không hồi phục ở các khớp. Bàn tay gió thổi (“ulnar deviation”), ngón tay “cổ ngỗng” ("swan-neck deformity"), ngón tay “người thợ thùa khuyết” ("boutonnière deformity"), ngón tay cái “hình chữ Z” ("Z-line deformity") là các biểu hiện hay gặp ở bàn tay. Viêm khớp cổ chân và các khớp tụ cốt cổ chân thường gặp ở giai đoạn muộn, thường dẫn đến biến dạng “bàn chân bẹt” ("flat feet") [2], [11]. Triệu chứng ngoài hệ vận động Các biểu hiện ngoài khớp có thể xuất hiện trong các giai đoạn lâm sàng của VKDT, thậm chí còn có trước khi khởi phát viêm khớp. Thiếu máu mạn tính, hạt dưới da, hội chứng Sjögren thứ phát, hạt ở phổi, là những biểu hiện hay gặp nhất trong các triệu chứng ngoài khớp. Các nghiên cứu gần đây cho thấy giảm tỷ lệ mới mắc và mức độ trầm trọng các triệu chứng ngoài khớp, đặc biệt là hội chứng Felty và viêm mạch [2]. Cận lâm sàng viêm khớp dạng thấp Các xét nghiệm sử dụng phổ biến để chẩn đoán VKDT bao gồm xét nghiệm cơ bản cho thấy tăng các chất phản ứng pha cấp như nồng độ CRP huyết tương và tốc độ lắng hồng cầu trong đợt tiến triển của bệnh. Dịch khớp của bệnh nhân VKDT là dịch khớp viêm. X quang có hình ảnh bào mòn xương và loãng xương cạnh khớp, là những tổn thương điển hình có giá trị chẩn đoán VKDT theo Hội thấp Mỹ (American College of Rheumatology)- ACR 1987. Xét nghiệm phát hiện các tự kháng thể RF huyết thanh và gần đây là anti-CCP huyết thanh có giá trị chẩn đoán và chẩn đoán sớm VKDT. Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, cộng hưởng từ, gần đây được sử dụng trong chẩn đoán VKDT giúp phát hiện nhiều hơn hình ảnh bào mòn xương so với X quang thường qui, đồng thời phát hiện tổn thương màng hoạt dịch, phần mềm quanh khớp, tủy xương không quan sát được trên X quang thường qui [2], [11]. 1.1.3. Tiến bộ trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp Trên lâm sàng VKDT được chẩn đoán ở những bệnh nhân có các biểu hiện sau: * Viêm ít nhất ba khớp, * Nồng độ CRP huyết thanh (tương) hoặc tốc độ lắng hồng cầu tăng cao, * RF và/hoặc anti-CCP huyết thanh dương tính, * Loại trừ các bệnh lý có biểu hiện lâm sàng tương tự, đặc biệt là viêm khớp vảy nến, viêm nhiều khớp cấp tính do vi rút, bệnh gút hoặc giả gút có viêm nhiều khớp và lupus ban đỏ hệ thống. * Thời gian biểu hiện của các triệu chứng lâm sàng trên 6 tuần [12]. Đối với các nghiên cứu, có thể dựa vào tiêu chuẩn phân loại VKDT của ACR 1987 [13], hoặc tiêu chuẩn phân loại VKDT của Hội Thấp Mỹ và Hội chống Thấp châu Âu - American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2010 (ACR/EULAR 2010) [1]. Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91 - 94% và độ đặc hiệu 89% ở những bệnh nhân VKDT đã tiến triển. Ở giai đoạn mới khởi phát bệnh, độ nhạy chỉ dao động từ 40 - 90% và độ đặc hiệu từ 50 - 90% [14]. Tiêu chuẩn ACR 1987 cho phép chẩn đoán VKDT ở thời điểm sau sáu tuần, do vậy làm cho bệnh nhân VKDT chậm được điều trị bằng các thuốc điều trị cơ bản, đặc biệt là các DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) sinh học, có thể bỏ lỡ “cửa sổ cơ hội” điều trị sớm cho bệnh nhân VKDT. Gần đây, tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 cho phép chẩn đoán VKDT ngay từ khi mới khởi phát bệnh, để bệnh nhân được điều trị cơ bản sớm sẽ đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân trong quá trình điều trị và tiến triển của bệnh VKDT [1]. 1.1.4. Điều trị viêm khớp dạng thấp 1.1.4.1. Nguyên tắc cơ bản trong điều trị viêm khớp dạng thấp VKDT dẫn đến phá hủy không phục hồi các khớp nếu tình trạng viêm không được kiểm soát. Do vậy các nguyên tắc cơ bản trong điều trị VKDT, gần đây được cập nhật là: * Chẩn đoán sớm VKDT và sử dụng sớm nhóm thuốc cải thiện tiến triển bệnh (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs) cho tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán VKDT ngay tại thời điểm chẩn đoán. * Các chuyên gia, như các bác sỹ chuyên khoa khớp, là những người đầu tiên chăm sóc, điều trị cho bệnh nhân VKDT. * Kiểm soát chặt chẽ mức độ hoạt động bệnh, thông qua việc sử dụng tối ưu chiến lược điều trị bệnh nhân VKDT đạt mục tiêu, với mục tiêu điều trị là lui bệnh hoặc hoạt động bệnh mức độ thấp. * Sử dụng các thuốc chống viêm, bao gồm các NSAIDs và glucocorticoid, trong thời gian ngắn chỉ với vai trò kết hợp với các thuốc điều trị cơ bản. * Điều trị tích cực các bệnh đồng mắc với bệnh VKDT, đặc biệt là các bệnh tim mạch [15], [16], [17]. 1.1.4.2. Điều trị nội khoa viêm khớp dạng thấp Điều trị nội khoa VKDT bao gồm các biện pháp điều trị không dùng thuốc và dùng thuốc. Trong đó, các biện pháp điều trị bằng thuốc có nhiều bước tiến nổi bật trong thời gian gần đây, bắt đầu từ cuối những năm 90 của thế kỷ trước, khi các thử nghiệm lâm sàng FINRACO [18], ATTRACT [19] cho thấy vai trò quan trọng của methotrexate (MTX), sulfasalazine (SSZ), hydroxychloroquine (HCQ) và infliximab trong điều trị VKDT. Cho tới nay, các thuốc điều trị VKDT bao gồm hai nhóm, các thuốc chống viêm, gồm các thuốc NSAIDs và các glucocorticoid, và các thuốc điều trị cơ bản cải thiện tiến triển bệnh (DMARDs). Các thuốc NSAIDs và glucocorticoid kiểm soát nhanh tình trạng viêm khớp, đặc biệt là glucorticoid, tuy nhiên do có nhiều tác dụng ngoại ý, vì vậy chỉ sử dụng tạm thời với vai trò ‘cầu nối’ cho tới khi các DMARDs phát huy hiệu quả. Các thuốc DMARDs bao gồm hai nhóm, các DMARDs tổng hợp (các DMARDs không sinh học) và các DMARDs sinh học. Các DMARDs tổng hợp bao gồm, các DMARDs cổ điển và các thuốc phân tử nhỏ. Các DMARDs cổ điển hay được sử dụng điều trị VKDT bao gồm
- Xem thêm -

Tài liệu liên quan