Tài liệu Nghiên cứu nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên (Hỗ trợ dowload tài liệu zalo 0587998338)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HAØ THÒ PHI ÑIEÄP NGHI£N CøU NåNG §é PROTEIN PH¶N øNG C HUYÕT THANH §é NH¹Y CAO ë BÖNH NH¢N NHåI M¸U C¥ TIM CÊP Cã ST CH£NH L£N LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II Chuyên ngành: NỘI KHOA Mã số: CK 62 72 20 40 Người hướng dẫn khoa học PGS.TS. LÊ THỊ BÍCH THUẬN HUẾ - 2012 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trên một tạp chí nào. Tác giả luận án Hà Thị Phi Điệp NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BC : Bạch cầu BMV : Bệnh mạch vành ĐMV : Động mạch vành ĐTB : Đại thực bào ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTN : Đau thắt ngực ĐTNKÔĐ : Đau thắt ngực ổn định ĐTNÔĐ : Đau thắt ngực ổn định HA : Huyết áp HATB : Huyết áp trung bình HATT : Huyết áp tâm thu HATTr : Huyết áp tâm trương HCMVC : Hội chứng mạch vành cấp NMCT : Nhồi máu cơ tim NMCTCSTCL : Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên NMCTKCSTCL : Nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên RLCNNM : Rối loạn chức năng nội mạc RLCNTTTT : Rối loạn chức năng tâm thu thất trái RLLP : Rối loạn lipid TBNM : Tế bào nội mạc TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới TĐLM : Tốc độ lắng máu THA : Tăng huyết áp VB : Vòng bụng VXĐM : Vữa xơ động mạch YTNC : Yếu tố nguy cơ TIẾNG ANH ACC : The American College of Cardiology (Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ) AHA : The American Heart Association (Hội Tim mạch Hoa Kỳ) ATP : Adult Treament Panel (Bảng phân loại điều trị ở người lớn) BMI : Body mass index (Chỉ số khối cơ thể) CAM : Cellular Adhesion Molecule (Phân tử kết dính tế bào) CCS : Canadien Cardiology Sociality (Hội Tim mạch Canada) CDC : The Center for Disease Control and Prevention (Trung tâm phòng chống bệnh tật) CRP : C Reactive Protein (Protein phản ứng C) CT : Cholesterol Total (Cholesterol toàn phần) ESC : European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu) ESH : European Atherosclerosis Society (Hội Vữa xơ Châu Âu) HDL-C : High density lipoproteine (Lipoproteine tỉ trọng cao) HRS : Heart Rhythm Society (Hội nhịp tim) HsCRP : High sensitivity C-reactive protein (Protein phản ứng C độ nhạy cao) IL : Interleukin ISH : International Society of Hypertension (Hội tăng huyết áp Quốc tế) LDL-C : Low density lipoproteine (Lipoproteine tỉ trọng thấp) MMP : Matrix metalloproteinase NCEP : National Cholesterol Education Program (Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol) NF : Nuclear Factor (Yếu tố nhân) NO : Nitric oxide TG : Triglyceride TNF- alpha : Tumor Necrosis Factor alpha (Yếu tố hoại tử u alpha) WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3 1.1. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp ................................. 3 1.2. Viêm và vữa xơ động mạch ................................................................. 4 1.3. Các yếu tố nguy cơ thường gặp của bệnh tim mạch .......................... 11 1.4. Proteine phản ứng C (CRP) ............................................................... 12 1.5. HSCRP và bệnh mạch vành ............................................................... 17 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 29 2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................... 29 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 29 2.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................. 44 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 46 3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ................................................. 46 3.2. Khảo sát nồng độ hsCRP trong nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên .... 50 3.3. Xác định mối tương quan ................................................................... 57 Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 70 4.1. Nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên ................................................................................... 70 4.2. Khảo sát mối tương quan ................................................................... 75 KẾT LUẬN ................................................................................................. 90 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Phân độ ĐTN theo phân loại của Hội Tim mạch Canada .......... 30 2.2 Phân độ tăng huyết áp .................................................................. 33 2.3 Trị số lipid máu bình thường ....................................................... 34 2.4 Đánh giá mức độ RLLP máu theo NCEP, ATPIII ..................... 35 2.5 Tiêu chuẩn béo phì của TCYTTG cho các nước Châu Á ........... 36 3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hai nhóm .................... 46 3.2 So sánh CK-MB và TroponinT theo nhóm ............................... 48 3.3 So sánh các thông số viêm giữa hai nhóm................................... 48 3.4 Phân bố vị trí động mạch bị tổn thương ...................................... 49 3.5 Phân bố mức độ tổn thương theo chỉ số Gensini ......................... 49 3.6 Nồng độ hsCRP theo từng phân nhóm ........................................ 50 3.7 So sánh nồng độ hsCRP giữa nhóm NMCTCSTCL và NMCTKCSTCL........................................................................... 50 3.8 So sánh nồng độ giữa nhóm NMCTCSTCL và ĐTNKÔĐ ....... 50 3.9 Nồng độ hsCRP1 theo độ nặng Killip ......................................... 51 3.10 Nồng độ hsCRP2 theo độ nặng Kilip .......................................... 51 3.11 So sánh nồng độ hsCRP theo phân xuất tống máu (EF) ............ 51 3.12 So sánh nồng độ hsCRP1 với nhóm tuổi .................................... 52 3.13 So sánh nồng độ hsCRP với giới ................................................. 52 3.14 So sánh nồng độ hsCRP với BMI ................................................ 52 3.15 So sánh nồng độ hsCRP với vòng bụng ...................................... 53 3.16 So sánh nồng độ hsCRP với hút thuốc lá .................................... 53 3.17 So sánh nồng độ hsCRP với THA ............................................... 53 3.18 So sánh nồng độ hsCRP với RLLP máu ...................................... 54 3.19 So sánh nồng độ hsCRP1 với thành phần của lipid máu ............. 54 3.20 So sánh nồng độ hsCRP2 với thành phần của lipid máu ............. 55 3.21 So sánh nồng độ hsCRP với ĐTĐ ............................................... 55 3.22 So sánh nồng độ hsCRP với số nhánh tổn thương ...................... 56 3.23 So sánh nồng độ hsCRP theo chỉ số Genssini ............................. 56 3.24 Sự tương quan giữa hsCRP với độ nặng theo Killip ................... 57 3.25 Sự tương quan giữa hsCRP với phân suất tống máu ................... 58 3.26 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với tuổi và giới .................. 59 3.27 So sánh sự tương quan giữa CRP1 với BMI, VB ....................... 59 3.28 So sánh sự tương quan giữa CRP với hút thuốc lá ...................... 60 3.29 So sánh sự tương quan giữa CRP với THA................................. 60 3.30 Sự tương quan giữa hsCRP với thành phần của lipid máu .......... 61 3.31 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với glucose máu ................. 61 3.32 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với chỉ số Gensini .............. 63 3.33 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với số nhánh tổn hương ..... 64 3.34 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với bạch cầu ....................... 64 3.35 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với TĐLM .......................... 65 3.36 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với fibrinogen..................... 66 3.37 So sánh sự tương quan giữa hsCRP với men tim ........................ 68 4.1 Nồng độ hsCRP lúc vào của các nghiên cứu ............................... 70 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1 Tỉ lệ các yếu tố nguy cơ của nhóm bệnh ................................. 47 3.2 Tương quan giữa hsCRP1 với Killip....................................... 57 3.3 Tương quan giữa hsCRP2 với Killip....................................... 58 3.4 Tương quan giữa hsCRP1 với EF ........................................... 58 3.5 Tương quan giữa hsCRP2 với EF ........................................... 59 3.6 Tương quan giữa hsCRP2 với HATB ..................................... 60 3.7 Tương quan giữa hsCRP2 với Triglyceride ............................ 61 3.8 Tương quan giữa hsCRP1 với Glucose máu ........................... 62 3.9 Tương quan giữa hsCRP2 với Glucose máu ........................... 62 3.10 Tương quan giữa hsCRP1 với chỉ số Genssini ....................... 63 3.11 Tương quan giữa hsCRP2 với chỉ số Genssini ....................... 64 3.12 Tương quan giữa hsCRP1 với TĐLM giờ đầu ....................... 65 3.13 Tương quan giữa hsCRP1 với TĐLM giờ hai ........................ 65 3.14 Tương quan giữa hsCRP2 với TĐLM giờ đầu ....................... 66 3.15 Tương quan giữa hsCRP2 với TĐLM giờ hai ........................ 66 3.16 Tương quan giữa hsCRP1 với fibrinogen ............................... 67 3.17 Tương quan giữa hsCRP2 với fibrinogen ............................... 67 3.18 Tương quan giữa hsCRP1 với TroponinT............................... 68 3.19 Tương quan giữa hsCRP2 với TroponinT............................... 69 3.20 Tương quan giữa hsCRP2 với CK-MB2 ................................. 69 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Phân loại hội chứng mạch vành cấp .......................................... 3 1.2 Tiến triển của vữa xơ động mạch .............................................. 6 1.3 Viêm và sự khởi phát của vữa xơ động mạch ........................... 9 1.4 Quá trình viêm và protein pha cấp ............................................ 12 1.5 Hình thái và cấu trúc của hsCRP ............................................... 14 1.6 Vai trò của hsCRP trong VXĐM .............................................. 17 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhồi máu cơ tim là một trong những nguyên nhân gây tử vong ở Mỹ và các nước châu Âu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2008 có khoảng 57 triệu người tử vong, trong đó tử vong do bệnh tim mạch khoảng 17 triệu người, riêng nhồi máu cơ tim chiếm 8 triệu người [53]. Theo thống kê của Trung tâm phòng chống bệnh tật Hoa Kỳ, nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch giảm nhưng tỉ lệ mắc vẫn còn cao, tử vong trong 30 ngày đối với nhồi máu cơ tim cấp từ năm 1999 - 2008 giảm từ 10,5% xuống 7,8% [59]. Mỗi năm có khoảng 785.000 người Mỹ bị đau thắt ngực mới và khoảng 470.000 người đau ngực tái phát. Chi phí mỗi năm cho căn bệnh này hàng trăm tỷ đô la, dự kiến từ năm 2010 đến năm 2030 tổng chi phí dành cho bệnh tim mạch tăng gấp ba lần từ 273 tỷ lên đến 818 tỷ đô la Mỹ [59]. Ở nước ta những năm gần đây bệnh mạch vành cũng có xu hướng gia tăng nhanh và trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh tim mạch. Tại Viện Tim mạch Việt Nam, tỉ lệ bệnh mạch vành năm 1991 là 3% nhưng đến năm 2007 lên đến 24% [23]. Ngày nay, nhiều nghiên cứu chứng minh viêm đóng vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp dẫn đến xét nghiệm yếu tố viêm để đánh giá nguy cơ cho hội chứng này. Trong các yếu tố viêm, Protein phản ứng C độ nhạy cao (hsCRP) là chất được sử dụng nhiều nhất do có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có thể đánh giá được nguy cơ ngay cả ở nồng độ rất thấp. Và được cho là tin cậy hơn trong việc tiên lượng và đánh giá nguy cơ bệnh mạch vành [52], [101]. Nhồi máu cơ tim cấp là hậu quả của sự vỡ nứt mảng xơ vữa hình thành huyết khối gây tắc nghẽn hoàn toàn động mạch vành cấp tính dẫn đến hoại tử cơ tim [12], [113]. Nhồi máu cơ tim kích động phản ứng viêm hình thành các protein pha cấp và hsCRP là một protein pha cấp đó, hsCRP thúc đẩy kích hoạt bổ thể tại chổ gây tổn thương mô trong nhồi máu cơ tim cấp [55], [85]. 2 Nồng độ hsCRP tương quan với kích thước vùng nhồi máu [93]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu lớn cho thấy hsCRP có ích trong phân tầng nguy cơ, có giá trị tiên đoán ngắn hạn cũng như dài hạn trong hội chứng mạch vành cấp nói chung và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên nói riêng. Đặc biệt nồng độ hsCRP lúc vào, nồng độ đỉnh có liên quan đến các biến chứng cấp xảy ra trong thời gian nằm viện như suy tim cấp, rối loạn chức năng tâm thu thất trái, phình vách thất, huyết khối, vỡ tim, mức độ tổn thương động mạch vành cũng như các biến chứng dài hạn như tái phát nhồi máu, tái hẹp, tử vong, suy tim sau nhồi máu [31], [32], [48], [86], [112] … Các thang điểm TIMI, PURSUIT, GRACE thường được sử dụng để phân tầng nguy cơ, tiên lượng trong hội chứng mạch vành cấp, nhưng giữa các thang điểm này còn chưa đồng nhất [5], [30]. Do đó việc thêm vào các yếu tố viêm như hsCRP rất hữu ích. Gần đây trong nước đã có một số nghiên cứu về hsCRP ở bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim chung nhưng chưa nghiên cứu riêng biệt ở nhóm nhồi máu cơ tim có ST chênh lên, vậy nồng độ hsCRP ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên có sự khác biệt gì so với nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định? Giá trị tiên đoán, phân tầng nguy cơ của hsCRP ở nhóm bệnh này. Ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có các yếu tố nguy cơ tim mạch, nồng độ hsCRP có sự khác biệt gì so với người không có? Các yếu tố nguy cơ này có ảnh hưởng đến giá trị tiên lượng của hsCRP không? Xuất phát từ vấn đề trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên” với mục tiêu: 1. Khảo sát nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, so sánh với nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định. 2. Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ hsCRP huyết thanh với độ nặng của nhồi máu cơ tim lúc vào theo phân độ suy tim cấp của Kilip, với một số yếu tố nguy cơ tim mạch và với kết quả chụp động mạch vành. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) do giảm đột ngột lưu lượng máu mạch vành do vữa xơ động mạch kết hợp với huyết khối, có hoặc không có co mạch đồng thời. Nếu thương tổn gây tắc không hoàn toàn khẩu kính lòng mạch xuất hiện đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ). Nếu tắc hoàn toàn, nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp sẽ xảy ra [43]. Hình 1.1. Phân loại hội chứng mạch vành cấp[12] Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (NMCTCSTCL) đa số do động mạch vành (ĐMV) bị tắc nghẽn hoàn toàn bởi huyết khối. Khoảng 2/3 đến 3/4 của huyết khối ĐMV được tạo thành do vỡ đột ngột của mảng vữa không ổn định (viêm, mảng vữa giàu lipid bao phủ bởi một vỏ bao mỏng), hiếm hơn từ sự sói mòn bề mặt nội mạc. Nguy cơ vỡ mảng vữa phụ thuộc vào cấu tạo, tính dễ vỡ, mức độ hẹp, kích thước của mảng vữa [12], [52], [113]. Khoảng 3/4 trường hợp nhồi máu liên quan đến huyết khối xuất hiện trên mảng vữa chỉ gây hẹp nhẹ hoặc trung bình thậm chí ở những nhánh bình 4 thường (xác định bằng chụp ĐMV), mảng vữa rộng ra ở bên ngoài thành, có thể có vỏ bao mỏng và lượng lipid lớn nhưng không xâm lấn khoang trong lòng mạch. Những mảng vữa gây hẹp nặng nhưng ổn định thường gây nhồi máu nhẹ hơn [44]. Tính không ổn định của mảng vữa thường xuất hiện trước khi tắc nghẽn ĐMV cấp nhiều ngày hoặc nhiều tuần [102]. Viêm đóng vai trò quan trọng trong mảng vữa không ổn định và trong cơ chế gây ra HCMVC. Việc đo nồng độ các chất chỉ điểm viêm như CRP và interleukin-6 (IL-6) tương quan với diễn biến lâm sàng và HCMVC [78]. Sự thay đối sinh lý của NMCTCSTCL thường xảy ra vào sáng sớm có thể giải thích bởi sự kết hợp của tăng hoạt beta-adrenergic giao cảm (tăng trương lực mạch máu và huyết áp), tăng đông, tăng hoạt tiểu cầu [110]. Tắc mạch do vỡ mảng vữa là tiến trình động: huyết khối và tiêu sợi huyết kết hợp với co thắt mạch xảy ra đồng thời làm cho dòng chảy không liên tục, tắc nghẽn, và nghẽn mạch ở đoạn xa. Mảng vữa già không được tái tạo (nội mạc không được tái tạo hoàn toàn) và hình thành huyết khối đóng vai trò quan trọng tái diễn tắc động mạch vành đột ngột. Trong 25 - 30% bệnh nhân được can thiệp ĐMV, chụp ĐMV thấy động mạch liên quan với vùng nhồi máu rõ. Ở những bệnh nhân này, người ta cho rằng do sự tiêu nội sinh tự phát xảy ra trước khi chụp động mạch vành. Cả tiểu cầu và fibrin đều liên quan đến diễn biến của huyết khối mạch vành dai dẳng. Ở nơi có hiện tượng kết dính tiểu cầu và tụ tập huyết khối thành, fibrin rất quan trọng trong việc ổn định những huyết khối tiểu cầu sớm, dễ vỡ [49], [113]. 1.2. VIÊM VÀ VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH 1.2.1. Vữa xơ động mạch Vữa xơ động mạch là một bệnh phức tạp bao gồm lắng đọng cholesterol, viêm, hình thành huyết khối. Thường không có triệu chứng trong một thời gian dài và đột ngột thay đổi khi có biến chứng huyết khối. Gồm năm giai đoạn: 5 1.2.1.1. Tiến triển của vữa xơ động mạch (theo phân loại Stary) Stary I và II: tương ứng với tổn thương vệt mỡ. Stary III: mảng xơ sợi bao gồm fibrin, đại thực bào, tế bào bọt, tế bào lympho T và tế bào cơ trơn. Stary IV: mảng tế bào chứa một lượng lớn lipid ngoại bào. Stary Va: tổn thương mảng tế bào ở giữa là lipid ngoại bào được bao phủ bên ngoài bởi một lớp vỏ sợi fibrin. Stary Vb, Vc: giai đoạn mảng vữa vỡ bong gây tắc mạch và làm hẹp nhanh khẩu kính lòng mạch [109]. Giai đoạn đầu vai trò của rối loạn chức năng nội mạc (RLCNNM), vận chuyển cholesterol, lipoprotein vận chuyển và proteoglycans, đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng với tự kháng nguyên, các thụ thể giống Toll, cơ chế vôi hóa được đề cập. Các giai đoạn sau vai trò tái cấu trúc lệch tâm, co mạch (Vasa vasorum neovascularization) và cơ chế vỡ mảng vữa. Cuối cùng là huyết khối, yếu tố mô tại chỗ và tuần hoàn kết hợp với đại thực bào (ĐTB) và bạch cầu đơn nhân dẫn đến viêm, vỡ mảng vữa và sinh huyết khối. 1.2.1.2. Thành phần chính của mảng vữa 1) Mô liên kết tế bào matrix ngoại bào gồm collagen, proteoglycans và sợi đàn hồi. 2) Tinh thể cholesterol, cholesteryl este, và phospholipid. 3) Các tế bào như monocyte (BC đơn nhân) có nguồn gốc từ ĐTB, tế bào lympho T và tế bào cơ trơn. 4) Huyết khối tiểu cầu và lắng đọng fibrin. Tỷ lệ các thành phần trên trong các mảng vữa khác nhau, do đó làm tăng tính không đồng nhất hoặc tính chất phân bố của tổn thương. Các thành phần này chủ yếu ảnh hưởng đến nội mạc, nhưng thay đổi thứ phát cũng xảy ra ở lớp trung mạc và vỡ mạch máu. VXĐM tiến triển thông qua mở rộng lõi lipid, tích tụ ĐTB ở các cạnh của mảng vữa, dẫn đến vỡ bao xơ [52]. 6 Mảng vữa Mảng vữa không ổn định Mảng vữa vỡ Huyết khối Thiếu máu Hoại tử Tái cấu trúc thất trái Hình 1.2. Tiến triển của vữa xơ động mạch [78] 1.2.1.3. Rối loạn chức năng nội mạc trong vữa xơ động mạch Nội mạc là cơ quan tự tiết và cận tiết quy định về hoạt động chống viêm, kích thích phân bào (mitogenic) và hoạt tính co thắt thành mạch. Nitric oxide (NO) chịu trách nhiệm cho quá trình này. Rối loạn chức năng nội mạc (RLCNNM) đặc trưng bởi sự giảm tổng hợp NO, tạo điều kiện thuận lợi cho các lipoprotein được oxy hóa trong máu, bạch cầu đa nhân đến thành mạch gây viêm, tăng sinh tế bào cơ trơn và lắng đọng matrix ở ngoại bào, co mạch, cũng như hình thành huyết khối trong lòng mạch. RLCNNM gây VXĐM đầu tiên là do rối loạn dòng chảy. Ngoài ra còn do tăng trương lực, THA, cùng tồn tại các YTNC khác như tăng cholesterol, ĐTĐ, cao tuổi, thuốc lá, các amin co mạch, miễn dịch. Tế bào nội mạc đáp ứng với những thay đổi biến dạng tại chổ bằng cách điều biến cảm ứng và/ hoặc ức chế của một số gen. Cơ chế điều biến gen qua trung gian các yếu tố nằm trong gen đặc trưng bởi sự biểu hiện của các phân tử kết dính tế bào (CAM: Cellular Adhesion Molecule) [65]. 7 1.2.1.4. Lipoprotein vận chuyển và proteoglycans Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDLs) xâm nhập qua lớp nội mạc động mạch vào nội mô. Sự vận chuyển này liên quan đến sự tương tác ion của apolipoprotein B (apo B) với các protein của tế bào matrix gồm các proteoglycans, collagen, và fibronectin. Proteoglycans là đại phân tử gồm một lõi protein và carbohydrates chuỗi dài gọi là glycosaminoglycans. Các proteoglycans cùng với các protein của tế bào matrix khác được định vị giữa màng của tế bào nội mạc và mô liên kết. Sự tương tác giữa LDL oxy hóa và proteoglycans rất quan trọng trong giai đoạn sớm của VXĐM, liên quan đến việc giữ lipoprotein, sự tích tụ của LDL trong mạch máu dẫn đến thay đổi tính chất hóa học, và cảm ứng viêm [67]. Một tính năng quan trọng của lipoprotein vận chuyển liên quan đến ảnh hưởng của HDL: lipoprotein chống xơ vữa, HDL thúc đẩy đảo ngược vận chuyển cholesterol từ các thành động mạch, đặc biệt từ ĐTB chứa đầy lipid [72]. 1.2.1.5. Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng với tự kháng nguyên Vai trò quan trọng của viêm trong huyết khối xơ vữa tập trung chú ý trên hệ thống miễn dịch. Sự phát triển của VXĐM ảnh hưởng bởi phản ứng của miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. Khả năng miễn dịch bẩm sinh đại diện cho phản ứng viêm đối với vi sinh vật và mầm bệnh. Thụ thể quan trọng nhất cho khả năng miễn dịch bẩm sinh trong VXĐM là thụ thể scavenger và các thụ thể giống Toll. Dòng đầu tiên của miễn dịch bẩm sinh, các thụ thể scavenger SR-A và CD-36 chịu trách nhiệm cho sự hấp thu LDL bị oxy hóa, chuyển đổi ĐTB vào tế bào bọt. Hơn nữa, con đường này kích hoạt các yếu tố nhân NF-kappa B giải mã, kích hoạt chu kỳ hóa học mạnh của sự di chuyển monocyte, hình thành ĐTB và tế bào bọt. Các ĐTB và tế bào bọt sản xuất cytokine kích hoạt các tế bào cơ trơn lân cận, dẫn đến xơ hóa. Dòng thứ hai của miễn dịch bẩm sinh, các thụ thể giống 8 Toll gần đây đã được công nhận như thụ thể cho lipopolysaccharides vi khuẩn, TLR4. Miễn dịch thích ứng đặc hiệu hơn miễn dịch bẩm sinh nhưng phải mất vài ngày hoặc thậm chí cả tuần để được huy động đầy đủ. Liên quan đến phản ứng miễn dịch có tổ chức của các thụ thể tế bào T và B và globulin miễn dịch, có thể nhận ra các kháng nguyên bên ngoài [57]. 1.2.1.6. Mảng xơ vữa nguy cơ cao và vỡ mảng xơ vữa Có hai cơ chế độc lập hoặc kết hợp kích hoạt vỡ mảng xơ vữa: Cơ chế đầu tiên liên quan đến lực cơ học và thường xảy ra ở bao xơ mỏng, thâm nhiễm nhiều tế bào bọt, do đó vỏ bao yếu. Đối với mảng xơ vữa lệch tâm, thường xảy ra ở bên hoặc giữa các mảng bám và thành mạch liền kề. Cơ chế thứ hai liên quan đến quá trình hoạt động trong mảng xơ vữa dẫn đến vỡ. Phân tích các mẫu mảng xơ vữa lấy từ bệnh nhân HCMVC cho thấy có nhiều ĐTB và tế bào mast. Những tế bào này là khả năng làm suy yếu tế bào matrix ngoại bào bởi sự thực bào hoặc tiết ra các enzyme phân giải protein, các enzym hoạt hóa plasminogen và matrix metalloproteinase (MMP) bao gồm collagenases, elastases, gelatinases, và stromelysins, bằng cách làm giảm các thành phần của tế bào matrix ngoại bào, dẫn đến làm suy yếu và vỡ bao xơ [38]. Sự sống còn và nhân rộng của monocytes / ĐTB trong mảng vữa xơ phụ thuộc một phần vào các yếu tố như các phân tử kết dính tế bào CAM, hóa hướng động bạch cầu đơn nhân protein-1 (MCP-1: monocyte chemonoattractant protein-1), và yếu tố hoạt hóa đại thực bào (M-CSF: monocyte-colony stimulating factor). Cytokine điều hòa sự hấp thu ĐTB của lipoprotein thay đổi bằng cách thụ thể scavenger. Quan trọng nhất là interferon-gamma, yếu tố hoại tử u alpha (TNF-alpha) và interleukin-1 (IL-1) kích hoạt ĐTB apoptosis. Vì vậy, các ĐTB có nhiệm vụ bảo vệ thành mạch từ tích lũy lipoprotein, cuối cùng có thể trải qua cái chết apoptosis. Hiện tượng này dẫn đến rơi vi hạt màng, gây ra sự tiếp xúc của phosphatidylserine trên bề 9 mặt tế bào góp phần vào huyết khối động mạch sau khi mảng bám vỡ [82]. Gần đây các nghiên cứu chỉ ra apoptosis là liên kết chung giữa viêm và huyết khối [61]. Các tế bào viêm khác được tìm thấy trong mảng bám còn nguyên vẹn và bị vỡ bao gồm các tế bào mast có mặt trong vùng bên nhưng mật độ khá thấp, có thể tiết ra enzym tiêu protein mạnh như tryptase và chymase sau đó kích hoạt hệ thống proenzymatic của MMP. Cuối cùng, vai trò của bạch cầu trung tính ít rõ ràng hơn, hiếm gặp trong mảng bám còn nguyên vẹn, khả năng có mặt ngay sau khi vỡ. BC đơn nhân máu BC đơn nhân dính vào nội mạc Thành động mạch BC đơn nhân di chuyển vào màng trong ĐTB chết BC đon nhân trở thành ĐTB Apoptosis ĐTB chứa TB bọt Phân tử kết dính VCAM-1 Yếu tố mô Màng trong ĐM Giọt mỡ Hình 1.3. Viêm và sự khởi phát của vữa xơ động mạch [78] 1.2.2. Quá trình phát triển mảng vữa Quá trình phát triển mảng vữa liên quan đến tác động phối hợp giữa nội mạc, cytokine viêm và một số thành phần của máu. Quá trình bắt đầu với những tác nhân khác nhau gây tổn thương và hoạt hóa tế bào nội mạc. Những tác nhân này gồm LDL oxy hóa, biến dạng thành mạch, free radicals, nhiễm 10 trùng, tăng đường máu. Tế bào nội mạc bị hoạt hóa tăng sản xuất chemokine và phân tử kết dính [45], [46], [106]. Chemokine gồm hóa hướng động bạch cầu đơn nhân protein-1, interleukin-8 (IL-8), yếu tố hoạt hóa đại thực bào, kháng nguyên-1 đại thực bào thu hút các tế bào đơn nhân mới (tế bào lympho T và BC đơn nhân có nguồn gốc từ ĐTB). Phân tử kết dính gồm phân tử kết dính tế bào mạch máu VCAM-1, phân tử kết dính gian bào-1, và selectin giúp các tế bào đơn nhân đi vào lớp dưới nội mạc. Ở lớp dưới nội mạc tế bào đơn nhân sản xuất các cytokine viêm (IL-1, IL-6, and TNF-α) tăng biển hiện kết dính tế bào. Hơn nữa tế bào đơn nhân thúc đẩy mảng vữa phát triển bởi sự biểu hiện của các metalloproteinase matrix (thúc đẩy tế bào cơ trơn phì đại). Đối với ĐTB bắt giữ LDL biến chúng thành tế bào bọt. Do đó tổn thương nội mạc gây XVĐM và XVĐM lại gây tổn thương nội mạc tạo thành vòng xoắn bệnh lý [29], [123]. 1.2.2.1. Từ vệt mỡ đến vỡ mảng vữa Tổn thương lúc đầu gọi là vệt mỡ, thay đổi của vệt mỡ phụ thuộc vào cân bằng giữa yếu tố tổng hợp và ly giải. Mảng vữa phát triển khi các cytokine viêm và mitogens như yếu tố tăng trưởng nguyên vào sợi, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu thúc đẩy các tế bào cơ trơn phì đại, tế bào cơ trơn tiết collagen, hình thành bao xơ ổn định [70]. Ngược lại, các cytokine khác làm suy yếu bao xơ như interferon-gamma (do giảm sản xuất collagen) và IL-1, TNF-α (thúc đẩy giáng hóa collagen qua matrix metalloproteinases) dẫn đến làm bao xơ dễ tổn thương nứt hoặc vỡ, và bộc lộ chất tiền đông của lõi mảng vữa với các thành phần của máu [77]. 1.2.2.2. Từ mảng vữa vỡ đến tạo huyết khối Về đánh giá bệnh học, mảng vữa thường thấy trội các tế bào viêm (ĐTB, tế bào lympho T) và ít tế bào cơ trơn [119]. 11 Sự phơi bày các chất tiền đông như collagen and thromboxane A2 dẫn đến hoạt hóa tiểu cầu và dòng thác đông máu, kết quả là huyết khối mạch vành. Trong khi yếu tố đông máu đóng vai trò quan trọng trong diễn biến của hình thành huyết khối, các cytokine viêm làm giảm biểu hiện selectin-P và CD40 ligand trên bề mặt tiểu cầu. Các phân tử này thúc đẩy tiểu cầu kết dính với tiểu cầu khác, nội mạc, bạch cầu. Viêm đóng vai trò quan trọng trong mảng vữa không ổn định, hoạt hóa tiểu cầu và hình thành huyết khối. Tóm lại vữa xơ động mạch là một bệnh phức tạp, trong đó lắng đọng cholesterol, viêm, và hình thành huyết khối đóng vai trò quan trọng. Mảng vữa nguy cơ cao, dễ bị tổn thương dẫn đến huyết khối động mạch vành cấp gây ĐTNKÔĐ, NMCT cấp, và đột tử. Trong đó viêm đóng vai trò quan trọng cơ chế bệnh sinh và tất cả các giai đoạn của VXĐM [84], [117]. 1.3. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ THƯỜNG GẶP CỦA BỆNH TIM MẠCH Các YTNC của bệnh tim mạch đã được xác lập qua nhiều công trình nghiên cứu đa quốc gia trong vòng nữa thế kỷ và phân loại: - Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi: tuổi, giới, tiền sử gia đình có người bị bệnh tim mạch sớm. - Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được: Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tăng cân, béo phì, đái tháo đường, ít vận động. - Các YTNC có thể thay đổi được: Stress, Estrogen, tăng đông, mãn kinh sớm, uống rượu, chủng tộc… Dựa trên các nghiên cứu lớn trên thế giới, người ta đã xây dựng được một số thang điểm để dự đoán khả năng bị bệnh tim mạch trong vòng 10 năm tới. Hai thang điểm phổ biến hiện được dùng là thang điểm Framingham hoặc EURO - Score. Nhìn chung các thang điểm này đều dựa trên các thông số như tuổi, giới, huyết áp, chỉ số cholesterol máu, đái tháo đường, hút thuốc lá [10].