Tài liệu Nghiên cứu mô bệnh học và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch trên các mảnh sinh thiết kim ung thư biểu mô tuyến tiền liệt

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) là loại ung thư (UT) đứng đầu trong các bệnh hệ tiết niệu và là một trong những loại UT thường gặp nhất ở đàn ông trên 65 tuổi, thậm chí ở một số nơi nó vượt xa UT phổi hoặc đang dần dần chiếm vị trí hàng đầu [2], [8], [9], [69],[76],[89]. Tỷ lệ mắc bệnh rất khác nhau ở từng vùng địa lý, từng chủng tộc, tuổi, thói quen sống, điều kiện môi trường. Ở Mỹ, năm 1983-1984 tỷ lệ mắc chung là 75,3/100.000 nam giới, tỷ lệ tử vong là 22,7/100.000 [65]. Ở Pháp tỷ lệ mắc chung năm 1995 là 97,2/100.000 nam giới và tỷ lệ tử vong 33,8/100.000, đến năm 2000 các tỷ lệ tương ứng đó là 141,4/100.00 và 35,1/100.000 [84]. Tại Mỹ, năm 1999, số cas mới mắc 179.300, tử vong do UTTTL là 37.000 cas, chỉ đứng hàng thứ hai sau UT phổi [83]. Ở Việt nam, theo tỷ lệ 10 loại UT thường gặp được ghi nhận trên hai quần thể nam giới tại Tp.HCM và HN năm 1998, UTTTL là một trong mười UT chiếm tỷ lệ cao nhất, tại Tp.HCM đứng hàng thứ 5, tại HN đứng hàng thứ 9 [8]. Tuy tỷ lệ UTTTL ở nước ta thấp hơn nhiều so với các nước phát triển, nhưng hiện nay cùng với sự phát triển của nền kinh tế - xã hội thì tỷ lệ UTTTL ở Việt Nam cũng có chiều hướng gia tăng, ở giai đoạn 1995 – 1996 là 1,3 – 1,5/100.000 nam giới, nhưng đến giai đoạn 2002, tỷ lệ này là 2,3 – 2,5/100.000 [1],[2]. Việc chẩn đoán UTTTL dựa vào thăm trực tràng, xét nghiệm PSA huyết thanh, siêu âm tuyến tiền liệt (TTL) và quan trọng nhất là sinh thiết TTL làm mô bênh học [9]. Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức đã áp dụng phương pháp sinh thiết TTL dưới hướng dẫn của siêu âm qua trực tràng từ năm 2007, tuy nhiên việc sinh thiết mới được tiến hành trên những ca nghi ngờ sau khi đã thăm trực tràng và định lượng PSA huyết thanh [9]. Việc chẩn đoán qua các mảnh sinh thiết kim không những cho phép xác định được bệnh mà còn giúp đánh giá giai đoạn, độ mô học và áp dụng nhuộm hóa mô miễn dịch 2 (HMMD) trên các mảnh sinh thiết này để chẩn đoán một số trường hợp khó, hay xác định mức độ bộc lộ của các dấu ấn miễn dịch. Có nhiều bảng phân loại mô học UTTTL như: bảng phân loại của tổ choc y tế thế giới (WHO) dựa trên mức độ biệt hóa (biệt hóa rõ, vừa, kém), bảng phân loại của Gaeta, của Helpap, hệ thống phân loại Gleason. Nhưng nhìn chung hiện nay bảng phân loại Gleason do bác sỹ Gleason đề xuất được ưa chuộng và áp dụng rộng rải nhất trên thế giới. Điểm Gleason là một trong những yếu tố dự báo quan trọng nhất cho UTTTL, tốt hơn so với các bảng phân loại khác [20],[33],[35]. Trong những năm gần đây, người ta quan tâm nhiều đến UTTTL vì tiên lượng bệnh và kết quả điều trị liên quan chặt chẽ với giai đoạn lâm sàng và độ mô học của khối u [17], [36], [45], [55], [62], [65], [70], [72], do có mối tương quan tỷ lệ thuận giữa hai yếu tố này. Mặt khác, UTTTL là một UT phụ thuộc nội tiết, phương pháp điều trị nội tiết với các thuốc kháng Androgen thay thế dần cho phương pháp mổ cắt tinh hoàn và cắt TTL toàn bộ khi ở giai đoạn muộn, đòi hỏi giải phẫu bệnh có nghiên cứu để chẩn đoán chính xác UTTTL trên các mảnh sinh thiết trước mổ. Ngoài ra, do ý thức của cộng đồng ngày càng cao về bệnh nên càng có nhiều mẫu bệnh phẩm tuyến tiền liệt cần được đánh giá về mô bệnh học. Ở khu vực các tỉnh miền Bắc hiện nay chưa có công trình nghiên cứu nào về mô bệnh học và tỷ lệ bộc lộ của một số dấu ấn miễn dịch trên các mảnh sinh thiết kim ung thư biểu mô (UTBM) TTL qua trực tràng. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu: 1. Nghiên cứu mô bệnh học UTBMTTL qua mảnh sinh thiết kim. 2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn miễn dịch PSA, Her-2/neu và mối liên quan của chúng với điểm Gleason. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Bào thai học, giải phẫu học và mô học TTL 1.1.1. Sơ lược phôi thai học tuyến tiền liệt TTL có nguồn gốc từ xoang niệu dục, được hình thành và phát triển từ tuần thứ 12 của thai kỳ dưới sự ảnh hưởng của nội tiết tố ( NTT) androgen do tinh hoàn của thai nhi sản xuất. Những ống TTL đầu tiên bắt nguồn từ chồi biểu mô thuộc nội bì xoang niệu dục. Các chồi biểu mô này phối hợp với trung mô nguyên thuỷ biệt hoá thành các sợi xơ-cơ để hình thành nên mô đệm của TTL. Các tuyến nằm gần ụ núi thường ngắn và có cấu trúc khá đơn giản, trong khi các tuyến ở xa có kích thước dài hơn và hình dạng phức tạp hơn. Sau đó, các tuyến ở xa ụ núi lại chia nhánh vào vùng sau bên của tuyến và hiện tượng này cứ tiếp tục tới tận cùng là các đơn vị nang tuyến. Trong khi các tuyến của vùng ngoại vi và vùng chuyển tiếp đều có nguồn gốc nội bì xoang niệu dục thì các tuyến của vùng trung tâm lại chưa có nguồn gốc rõ ràng. Một số nghiên cứu về giải phẫu so sánh cho rằng vùng trung tâm tương ứng với các tuyến sinh dục phụ ở loài động vật linh trưởng và động vật bậc cao khác. Các tuyến phụ này liên quan rất mật thiết với cấu trúc của ống Wolff như túi tinh, mào tinh, ống dẫn tinh, bóng tinh và ống phóng tinh về một số đặc điểm hình thái học, hoá sinh cũng như hoá mô đã gợi ý nguồn gốc của vùng trung tâm là từ ống Wolff [28], [35],[83]. Nhận định này rất quan trọng bởi vì “vùng trong” – vùng trung tâm (gồm nhóm tuyến niêm mạc và dưới niêm mạc) thường phát sinh quá sản lành tính (QSLT) TTL, còn “vùng ngoài” có “nhóm tuyến ngoài” là nguồn gốc của UTTTL [23], [32],[38],[63],[79],[80]. 4 1.1.2. Giải phẫu học TTL 1.1.2.1. Vị trí, liên quan và hình thể ngoài TTL nằm trên hoành chậu hông, sau xương mu, trước trực tràng, giữa hai cơ nâng hậu môn, dưới bàng quang và bọc quanh niệu đạo sau. TTL có hình nón, đáy ở trên, đỉnh ở dưới, mặt sau và hai mặt dưới bên (dưới bên phải và dưới bên trái). Kích thước ngang của phần đáy là 4cm, kích thước dọc là 3cm và kích thước trước sau khoảng 2cm. Trọng lượng TTL của người trẻ vào khoảng 15-25g, ở người già tuyến có thể to lên gấp bội, thường phát triển to ra ở phần sau gây bí tiểu [11], [67]. Bàng quang Trực tràng Tuyến tiền liệt Hình 1.1: Liên quan của TTL với các cơ quan xung quanh 1.1.2.2. Các mô hình giải phẫu Về phương diện giải phẫu, TTL được chia làm ba thùy là thùy phải và thùy trái được ngăn cách nhau bởi một rãnh ở mặt sau, thùy thứ ba được gọi là eo TTL hay thùy giữa, eo TTL nằm giữa niệu đạo và ống phóng tinh [11]. Về phương diện thực hành, từ những năm đầu của thập kỷ 20 đã có nhiều cách phân chia thùy của TTL. Năm 1912, Lowsley chia TTL thành 5 thùy ( thùy giữa, 2 thùy bên, thùy sau và thùy trước) và ông nhận thấy hầu hết 5 UT là ở thùy sau. Tissell và Salander chia thành 6 thùy (2 thùy lưng, 2 thùy bên, 2 thùy giữa) [68]. Trên thực tế, TTL ở người lớn không rõ cấu trúc thuỳ và việc phân chia thuỳ cũng ít được ứng dụng trong bệnh học TTL đương thời. Sau này, Franks đã gợi ý TTL gồm các nhóm tuyến sắp xếp theo cấu trúc đồng tâm [83]. “Vùng trong” gồm các tuyến niêm mạc và dưới niêm mạc (nhóm tuyến trong) có nguồn gốc nội bì xoang niệu dục cùng một số cấu trúc trung thận hoặc cận trung thận. “Vùng trong” là vùng nhạy cảm với estrogen và đồng thời là vùng của quá sản nốt. “Vùng ngoài” (nhóm tuyến ngoài) tương ứng với hai thuỳ bên có nguồn gốc nội bì xoang niệu dục và là nơi phát triển của hầu hết các UTTTL [23],[39],[79]. Năm 1981, McNeal đưa ra cách chia TTL mới và đã thay thế những cách chia cũ. Điểm mấu chốt của cách chia này là vị trí niệu đạo TTL gập góc 35 độ, chia đoạn này thành hai nữa bằng nhau là đoạn gần và đoạn xa. Ụ núi là một phần của đoạn niệu đạo xa và là chỗ lồi ra gần với điểm gập góc 35 độ. Vùng tuyến, theo định nghĩa của McNeal, có liên quan đến niệu đạo TTL và các ống phóng tinh. Mô hình của McNeal chia TTL làm 3 vùng: vùng chuyển tiếp, vùng ngoại vi và vùng trung tâm. Mỗi vùng đều có cấu trúc cũng như xu hướng mắc bệnh khác nhau.[35],[68],[83]. Vùng chuyển tiếp: nằm khu trú quanh đoạn gần của niệu đạo TTL và chiếm khoảng 5% thể tích TTL bình thường. Vùng chuyển tiếp gồm hai thuỳ nhỏ nằm hai bên của niệu đạo. Các ống dẫn vùng chuyển tiếp đổ vào vách sau bên gần với góc niệu đạo. Các tuyến của vùng này là nguồn gốc tạo ra QSLT TTL. Khoảng 15 - 20% UTTTL phát triển tại vùng này [68], [83]. Vùng trung tâm: chiếm khoảng 25% thể tích TTL bình thường và nằm ở phần đáy lộn ngược của TTL. Mô của vùng trung tâm bao quanh các ống phóng tinh kéo dài từ đáy tuyến tới phần đỉnh của ụ núi. Các ống vùng trung 6 tâm đổ vào chỗ lồi của ụ núi gần với lỗ của ống phóng tinh. Khoảng 10% UTTTL xuất hiện tại vùng trung tâm [68], [83]. Vùng ngoại vi: chiếm phần lớn (khoảng 70%) thể tích TTL bình thường. Vùng này bao bọc quanh cả vùng trung tâm và vùng chuyển tiếp tại phần đáy tuyến và phần TTL quanh niệu đạo xa. Phần lớn (70 - 75%) UTBM TTL xuất hiện ở vùng chu vi và đây cũng là vùng phổ biến cho tổn thương tân sản nội biểu mô (TSNBM) TTL. Ngoài ra còn thấy một số tổn thương khác cũng thường gặp ở vùng này, như: viêm mạn tính, teo tuyến. Tuy nhiên, đôi khi cũng có thể gặp quá sản nốt [35], [68], [83]. 1.1.2.3. Vỏ bao TTL Vỏ bao TTL không phải là một bao thực sự mà nó được hình thành do sự dày lên của mô đệm xơ - cơ vùng ngoại vi. Những nang tuyến tận cùng của vùng trung tâm và vùng ngoại vi có thể ra đến lớp vỏ bao này, trong khi các nang tuyến của vùng chuyển tiếp lại nằm vùi trong mô đệm xơ-cơ phía trước. Đôi khi các nốt quá sản ở vùng chuyển tiếp đè ấn sang vùng ngoại vi và có thể vươn tới lớp vỏ tuyến. Tại vùng đỉnh tuyến, gần như không thấy lớp vỏ tuyến. Lớp vỏ TTL là một mốc quan trọng để đánh giá khả năng lan rộng ra ngoài tuyến của mô UT [41], [83]. 1.1.2.4. Phân bố thần kinh, mạch máu và bạch huyết Thần kinh: TTL có một hệ thống đám rối thần kinh khá phong phú tách ra từ đám rối hạ vị, thường tập trung nhiều ở vùng vỏ và phần trên - bên. Rất nhiều hạch giao cảm nằm gần vỏ trong vùng của các bó thần kinh huyếtquản. Một số nhánh nhỏ thần kinh đi xuyên qua vỏ tuyến để vào bên trong, và như vậy, những nhánh nhỏ thần kinh này có thể tiếp xúc một cách khá mật thiết, thậm chí chạm vào một số tuyến nang nhỏ bình thường của TTL. Hình ảnh này bắt chước các tuyến nang ác tính xâm nhập sợi thần kinh nên cần phân biệt rõ để tránh chẩn đoán nhầm với UTBM TTL. Ngoài ra, một số hạch 7 giao cảm nằm trong mô đệm quanh tuyến cũng cần được nhận dạng để tránh nhầm với UTBM [18]. Mạch máu Động mạch: TTL được cấp máu bởi động mạch bàng quang dưới và động mạch trực tràng giữa [11]. Tĩnh mạch: tạo thành đám rối tĩnh mạch TTL [11]. Bạch mạch: mạng bạch mạch của TTL chủ yếu tập trung ở vùng vỏ bao và mô liên kết quanh tuyến sau đó đổ chủ yếu vào các hạch chậu trong. Các hạch này thường là vị trí đầu tiên của các di căn UTBM TTL. 1.1.3. Mô học 1.1.3.1. Tế bào biểu mô TTL có cấu trúc dạng phức hợp ống tuyến với một số điểm khác nhau giữa ba vùng. Các đơn vị nang tuyến chịu trách nhiệm trong việc chế tiết của tuyến để đổ vào các nhánh ống nhỏ và cuối cùng dồn vào ống lớn (ống chính). Tiếp theo, các ống chính lại đổ vào niệu đạo TTL, các ống chính này thường được lót bởi biểu mô chuyển tiếp ở vị trí gần chỗ đổ vào niệu đạo. Nhìn chung, cấu trúc mô học điển hình của các nang tuyến và các ống nhỏ là tương tự nhau, không phân biệt được. Chúng đều được cấu tạo bởi hai lớp tế bào, lớp tế bào chế tiết và lớp tế bào đáy [33], [35], [83]. Không giống như tuyến nước bọt và tuyến ngoại tiết khác, các ống tuyến và nang tuyến TTL không có lớp cơ biểu mô, nhưng các nang tuyến lại có lớp tế bào đáy bao bọc bên ngoài. Các tế bào chế tiết nằm phía trong tế bào đáy sản xuất ra kháng nguyên đặc hiệu TTL và phosphatase acid TTL [33], [35], [41], [83]. Các tế bào chế tiết có dạng từ khối vuông tới hình trụ và chỉ có một lớp. Nhân tế bào thường khá đồng nhất và khu trú phía đáy tế bào. Bào tương phần cực ngọn khá rộng thường nhạt màu gồm nhiều hạt, đôi khi có dạng 8 không bào. Tại vùng trung tâm, bào tương có nhiều hạt và thẫm màu hơn các vùng khác. Các tế bào đáy nằm bên ngoài tế bào chế tiết là những tế bào dẹt, có thể có dạng khối vuông, nhân thường bầu dục, đôi khi có hạt nhân ưa kiềm, bào tương ít, tỷ lệ nhân/bào tương khá cao. Bình thường, lớp tế bào đáy chỉ có một hàng tế bào tựa trên một màng đáy mỏng. Trong một số trường hợp đặc biệt như quá sản tuyến không điển hình thì khó phát hiện được lớp tế bào này bằng kỹ thuật vi thể thông thường [33], [35], [83]. Vai trò của các tế bào đáy trong TTL vẫn còn chưa được biết rõ. Nhiều tác giả cho rằng các tế bào này như tế bào nguồn, có thể biệt hóa theo hướng tế bào chế tiết để phát triển thay thế các tế bào chế tiết bên trên hoặc có thể biệt hóa theo hương thần kinh nội tiết [83]. Tế bào đáy không cùng phenotyp và không phải là các tế bào cơ biểu mô [82]. Về HMMD, chúng âm tính với protein S-100 và dấu ấn actin sợi cơ trơn, đồng thời không có đặc điểm siêu cấu trúc của tế bào cơ biểu mô [18], [33], [41], [83]. Ngoài hai loại tế bào biểu mô (tế bào chế tiết và tế bào đáy) ra, TTL còn có tế bào chuyển tiếp được tìm thấy trong các ống dẫn chính gần với niệu đạo TTL, tuy nhiên số lượng của các tế bào này không thể biết một cách cụ thể. Tính chất xếp tầng của tế bào chuyển tiếp cùng với đặc điểm nhân hình bầu dục hoặc hình thoi với đường khía của nhân là nét đặc trưng cho tế bào chuyển tiếp TTL. Sản phẩm chế tiết của TTL thường hiện diện trong lòng các nang tuyến, có màu hồng nhạt khi nhuộm H.E và phản ứng dương tính khi nhuộm PAS. Chất mucin acid (xanh alcian dương tính) thường không thấy trong nang tuyến bình thường hoặc quá sản, nhưng lại thường gặp ở dạng ổ nhỏ trong UTTTL [42], [55], [60]. 1.1.3.2. Tế bào mô đệm Các ống và tuyến nang TTL được bao bọc bởi mô đệm gồm các tế bào cơ trơn, nguyên bào sợi và các tế bào hình thoi không biệt hoá vùi trong chất 9 cơ bản gồm sợi collagen và chất nền. Sợi chun cũng được tìm thấy trong chất cơ bản và trong bao vỏ tuyến. Sợi cơ vân khá phong phú trong tuyến, đặc biệt là ở phần mô đệm cơ-xơ phía trước. Ngoài ra TTL bình thường còn có các tế bào thần kinh nội tiết. Những tế bào này thỉnh thoảng có thể thấy được trên kính hiển vi thông thường. Ngoài ra có thể gặp các tế bào giống tế bào Paneth ở TTL bình thường, gặp ở những tuyến teo đét [35], [83]. 1.1.3.3. Các biến thể mô học theo vùng Từng vùng của TTL, theo mô tả của McNeal, đều có đặc điểm mô học đặc trưng riêng [83]. Các tuyến vùng chuyển tiếp và vùng ngoại vi là những tuyến đơn giản, tròn, với đường viền chu vi mềm mại. Các tuyến vùng trung tâm lại lớn hơn và thường xếp thành thuỳ quanh ống trung tâm, tạo nhú, bắc cầu vào lòng tuyến. Biểu mô vách tuyến thường xếp theo kiểu giả tầng và bào tương thường nhạt màu hơn những tế bào chế tiết của vùng khác. Cấu trúc giả tầng và tạo nhú nhô vào lòng tuyến là nét đặc trưng của vùng trung tâm rất dễ lầm với QSLT và TSNBM TTL, đặc biệt là TSNBM dạng sàng trên các mẫu sinh thiết TTL bằng kim nhỏ [83]. Mô đệm của vùng ngoại vi thường khá lỏng lẻo với những sợi cơ trơn phân bố một cách ngẫu nhiên. Mô đệm vùng chuyển tiếp lại đặc hơn với những dải cơ trơn đan xen vào nhau. Vùng trung tâm có ít mô đệm hơn các vùng khác và mật độ sợi cơ trơn cũng khá cao. 1.2. Ung thư biểu mô tuyến của TTL 1.2.1. Dịch tể học 1.2.1.1. Tình hình mắc bệnh UTTTL ở nước ngoài UTTTL là một trong những UT hay gặp nhất ở đàn ông trên 65 tuổi ở các nước Âu, Mỹ, chiếm tỷ lệ 6 - 7% nam giới ở mọi lứa tuổi, là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 2 do UT ở lứa tuổi 60 - 75 và đang ngày càng chiếm 10 dần vị trí hàng đầu [69],[76],,[89]. Tại Pháp, trong năm 1977, 8.000 trường hợp UTTTL mới được phát hiện (tương đương với 32 trường hợp trên 100.000 nam giới ở mọi lứa tuổi). Nếu tính tuổi trung bình là 72 thì tỷ lệ mắc bệnh sẽ là 95 trường hợp trên 100.000 nam giới trên 50 tuổi, trong đó 20% UTTTL ở độ tuổi 50 – 65. Tỷ lệ mắc bệnh rất khác nhau tuỳ từng quốc gia, từng chủng tộc người. Tại châu á, tỷ lệ mắc bệnh rất thấp ở một số nước, ví dụ ở Nhật Bản là 3 - 4/100.000 nam giới, Hồngkông: 1/100.000; trong khi đó ở người Mỹ da trắng là 50 - 60/ 100.000 nam giới [63], và người Mỹ da đen lại có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn gấp 2 đến 3 lần người Mỹ da trắng dù ở trong cùng một vùng địa lý. Ngược lại, trên khám nghiệm tử thi, tần số UTTTL ngẫu nhiên lại thấy tương tự nhau ở 2 chủng tộc người này [28]. ở Mỹ, trong năm 1991 có 122.000 trường hợp mới mắc UTTTL được chẩn đoán. Tỷ lệ chết vì UTBM TTL đối với các chủng tộc ở Mỹ từ năm 1983 - 1984 là 22,7/100.000 nam giới, và tỷ lệ mắc bệnh UTTTL là 75.3/100.000 nam giới [28]. UTTTL rất ít gặp ở tuổi dưới 50 [55],[83], trong khi đó lại tăng lên đột ngột cả về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong ở độ tuổi thập niên 90. Rất nhiều báo cáo thấy rằng tần số phát hiện ngẫu nhiên UTTTL trên khám nghiệm tử thi giống nhau ở nhiều nước (30 – 50%), mặc dù các nước này có tần số phát hiện bệnh trên lâm sàng rất khác nhau. Hơn nữa, những người Nhật di cư đến Mỹ và con cái của họ lại có tỷ lệ mắc bệnh trên lâm sàng và tỷ lệ tử vong tăng gần bằng người dân Mỹ chính gốc [28],[63]. 1.2.1.2. Tình hình mắc bệnh UTTTL ở trong nước: Qua nghiên cứu mô học 335 trường hợp được lâm sàng chẩn đoán phì đại TTL tại bệnh viện Hữu nghị Việt Đức trong 5 năm (1982 – 1986), Nguyễn Như Bằng và CS [3] đã phát hiện 34 trường hợp UTTTL, chiếm khoảng 10% (tác giả không nêu rõ là UT nguyên phát hoặc thứ phát của TTL), trong đó, UTBM tuyến là 26 trường hợp, UT bè: 2, UT dạng biểu bì: 3, UT ít biệt hoá: 11 2 và UT liên kết: 1. Theo y văn thế giới, UT dạng biểu bì nguyên phát của TTL là rất hiếm và chỉ xuất hiện sau điều trị bằng tia hoặc liệu pháp hormon một vài năm ở những bệnh nhân UTBM TTL typ tuyến, còn lại, chủ yếu là do di căn từ niệu đạo tới [28],[86]. Theo các tác giả Phạm Thị Hoàng Anh [1], Phạm Thị Hoàng Anh, Nguyễn Bá Đức và CS [2], tỷ lệ UTTTL tại Hà nội và thành phố Hồ Chí Minh là 1,2/100.000 nam giới (từ 1991 – 1992) và 1,5 - 2,3/100.000 nam giới (từ 1995 – 1996). Tuy nhiên, những con số này chưa phản ánh thật đầy đủ tình hình thực tế về UTTTL ở Việt nam, nhưng cũng phần nào cho chúng ta thấy tỷ lệ mắc bệnh UTTTL ngày càng tăng. 1.2.2. Phân loại Về UTBMTTL, năm 1980, WHO đã đưa ra bảng phân loại mô học khối u TTL [81], nhưng trong quá trình ứng dụng thực tế, bảng phân loại này đã dần bộc lộ một số thiếu sót về danh pháp cũng như một số tổn thương không được đề cập, như một số biến thể của UTBM tuyến: UTBM tuyến ống, UTBM tuyến nhày, UTBM tuyến- vảy, UTBM tế bào nhỏ, đặc biệt là tổn thương tiền ung thư (TSNBM TTL, quá sản tuyến không điển hình),... Năm 1993, Cabanne và CS [84] đã đưa ra bảng phân loại các khối u TTL bằng cách tổng hợp phân độ mô học Gleason với một số biến thể mô học mới, nhưng lại thiếu một số tổn thương tiền ung thư (quá sản tuyến không điển hình, TSNBM TTL) và những tổn thương giống u khác. Để bổ sung những thiếu sót của hai bảng phân loại trên về UTTTL, vào năm 2000, Học viện Bệnh học Quân đội Hoa kỳ (AFIP) [83] đã đưa ra bảng phân loại mới. Đây là bảng phân loại đã cập nhật được nhiều tổn thương mới cũng như danh pháp mới đã được nhiều Hội nghị quốc tế thống nhất và nhiều nước trên thế giới sử dụng [83]. 12 Bảng phân loại quá sản, u và tổn thương giống u của tuyến tiền liệt theo AFIP Quá sản Các u trung mô Quá sản nốt lành tính Lành tính Các mẫu thông thường: U cơ trơn -Mẫu tuyến U xơ -Mẫu mô đệm U mạch -Mẫu hỗn hợp Loại khác Các mẫu đặc biệt: Ác tính * Mẫu ưu thế biểu mô Sacôm cơ vân -Mẫu tuyến nhỏ Sacôm cơ trơn -Mẫu dạng sàng Sacôm mô đệm * Mẫu mô đệm -Mẫu dạng u cơ trơn * Mẫu tuyến – mô đệm hỗn hợp Loại khác Các u khác U lympho tạo máu -Giống u xơ tuyến U lympho -Giống u dạng lá Bệnh bạch cầu (phyllodes) U tương bào *Quá sản phối hợp với teo U cận hạch -Quá sản tế bào đáy U tế bào mầm -Quá sản sau teo U Wilms Quá sản tuyến không điển hình – Các u thứ phát QSTKĐH (bệnh tuyến) Các tổn thương giống u Các u biểu mô lành tính Teo U tuyến Quá sản sau teo U tuyến nang nhiều ổ Bệnh tuyến xơ hoá Tân sản nội biểu mô: Quá sản dạng sàng 13 TSNBMTTL Dị sản vảy Ung thư biểu mô tuyến thông Dị sản/quá sản tế bào chuyển tiếp thường Quá sản tế bào đáy và các biến thể Các biến thể đặc biệt của Viêm TTL UTBM tuyến và các UTBM Viêm bàng quang mảng trắng khác Những bất thường do tia xạ Ung thư biểu mô tuyến ống (lớn) Giả u có viêm (u dạng xơ nhầy giả Ung thư biểu mô tuyến nhầy sacôm) Ung thư biểu mô tế bào nhẫn Các tế bào mô đệm bất thường Ung thư biểu mô tuyến vảy Túi tinh/ống phóng tinh, tuyến Ung thư biểu mô tế bào vảy Cowper, hạch giao cảm Ung thư biểu mô nang dạng tuyến Quá sản tuyến niêm mạc ụ núi và dạng đáy Dị sản nhầy Ung thư biểu mô tế bào chuyển Các tuyến lành nằm kề sợi thần tiếp kinh và cơ vân Ung thư biểu mô tế bào nhỏ Các nang Ung thư biểu mô dạng sacôm Chứng thoái hoá dạng tinh bột Ung thư biểu mô giống u lympho- Các loại đặc biệt khác biểu mô Các loại đặc biệt khác Các u hỗn hợp U biểu mô - mô đệm UTBM sacôm Ghi chú: - Một số tổn thương được xếp trong mục quá sản cũng có thể là tổn thương giống u. - Bệnh tuyến xơ hoá và quá sản dạng sàng gặp trong quá sản nốt nhưng có hình thái đặc biệt giống u. 14 Trong số các UTTTL thì UTBM tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất (hơn 90%) [18],[38],[81],[84]. UTBM TTL có 70-75% xuất hiện ở vùng ngoại vi tuyến (theo cấu trúc giải phẫu là thuỳ sau và thuỳ bên), 15 –20% có nguồn gốc từ vùng chuyển tiếp và khoảng 10% ở vùng trung tâm tuyến. Trên thực tế, khi chẩn đoán UTTTL, ngoài việc định typ mô học, ở nhiều nước người ta đồng thời tiến hành phân độ mô học cho các UTBM tuyến nhằm giúp việc đánh giá khả năng tiến triển, đáp ứng điều trị, di căn, tiên lượng bệnh,... 1.2.3. Các thăm dò cận lâm sàng trong chẩn đoán UTTTL. Có nhiều phương pháp thăm dò cận lâm sàng để chẩn đoán UTTTL trong đó hiện nay người ta hay sử dụng nhất bộ ba: xét nghiệm PSA huyết thanh, siêu âm TTL qua đường trực tràng và sinh thiết TTL dưới hướng dẫn của siêu âm. 1.2.3.1. Xét nghiệm PSA huyết thanh PSA là một Enzyme glucoprotein chỉ sản xuất từ biểu mô TTL nên nó được coi là kháng nguyên đặc hiệu của TTL. Bình thường nồng độ PSA huyết thanh <4ng/ml [15], [22]. Trong UTTTL nồng độ PSA thường tăng cao và tỷ lệ với khối ung thư nhưng nó không chỉ đặc hiệu riêng với UTTTL [22]. Nồng độ PSA tăng cũng gặp trong trường hợp QSLT (9-15%) [15], viêm tuyến tiền liệt mạn tính cũng như các tác động trên TTL ( đặt sonde niệu đạo, soi bàng quang, chọc sinh thiết, thăm trực tràng…) [9], [22]. Tuy vậy PSA tăng do những nguyên nhân này thường ở mức độ thấp, sau một thời gian ( khoảng 7 ngày sau can thiệp ) làm lại xét nghiệm thường kết quả PSA giảm và cho kết quả chính xác hơn. Người ta đánh giá rằng lượng PSA trong máu tăng 0,3 ng/ml cho mổi gram u lành còn tăng khoảng 3ng/ml cho mổi gram u ác tính ( gấp 10 lần u lành) , như vậy QSLT TTL tăng trọng lượng 30g có thể làm tăng hàm lượng PSA trong máu lên tới 10ng/ml [15], [49], [58]. 15 Giá trị của PSA đối với chẩn đoán UTTTL: Nồng độ PSA [15], [22]: - PSA từ 4-10ng/ml: tỷ lệ UT là 18-25% (trung bình là 21%) - PSA >10ng/ml: tỷ lệ UT khoảng 58-80%(trung bình là 60%) - PSA >20ng/ml: tỷ lệ UT khoảng 90%. PSA đối với giai đoạn của UTTTL: UTTTL ở giai đoạn càng muộn thì nồng độ PSA trong máu càng tăng [9], [22]. - PSA <10ng/ml: Thường khối u khu trú trong tuyến - PSA >30ng/ml: 80% UTTTL ở giai đoạn T3 - PSA >50ng/ml: 80% khối u xâm lấn vào túi tinh hoặc di căn hạch PSA với tiên lượng bệnh: Bệnh nhân UTTTL có nồng độ càng cao tiên lượng càng xấu. Ngoài ra PSA còn có giá trị theo dõi đánh giá đáp ứng điều trị [15]. 1.2.3.2. Siêu âm qua trực tràng Hình ảnh siêu âm của ung thư TTL rất đa dạng, điển hình là một vùng giảm âm. Tuy nhiên cũng có thể có dạng hỗn hợp âm và 37,6 % ung thư không có sự biến đổi hồi âm. Hiện nay người ta áp dụng siêu âm TTL qua đường trực tràng nhằm hai mục đích chính: - Xác định các tổn thương nghi ngờ ác tính. - Tăng cường mức độ chính xác của sinh thiết TTL. Qua siêu âm trực tràng có thể đánh giá vị trí, hình dạng, kích thước, khối lượng, cho chúng ta thêm nhiều thông tin về mức độ xâm lấn của u TTL, các tổn thương kèm theo nếu có ở vùng tiểu khung và tầng sinh môn [58]. 1.2.3.3. Sinh thiết TTL dưới hướng dẫn của siêu âm trực tràng Sinh thiết TTL được chỉ định khi các thăm do sàng lọc nghi nghờ. Thăm trực tràng thấy: u phì đại nghi UT, TTL có nhân rắn, PSA tăng, siêu âm có hình ảnh nghi ngờ UTTTL. 16 Để phục vụ cho chẩn đoán bệnh lý TTL, đã có nhiều phương pháp sinh thiết ra đời như: chọc sinh thiết qua đường trực tràng với ngón tay trỏ dẫn đường, chọc sinh thiết qua tầng sinh môn, sinh thiết qua niệu đạo, chọc hút tế bào bằng kim nhỏ, xét nghiệm dịch tiết TTL, sinh thiết TTL qua siêu âm… trong đó sinh thiết TTL qua siêu âm trực tràng là phương pháp hiện nay được lựa chọn. Kim sinh thiết TTL được dùng đầu tiên là kim 14G, nhưng đa số hiện nay các tác giả dùng kim 18 G [6], [7], [9], [33], [48]. Năm 1988, khi bắt đầu sinh thiết TTL dưới hướng dẫn của siêu âm qua trực tràng ( TRUS: Transrectal Ultrasonography Prostate Biopsy) thì chỉ sinh thiết những tổn thương nghi ngờ. Sau đó, Hodge và CS đề nghị sinh thiết TTL 6 vị trí để tăng khả năng phát hiện UT. Cách sinh thiết này đã được áp dụng trong một thời gian dài. Dưới hướng dẫn của TRUS, sinh thiết có thể thực hiện qua đáy chậu hoặc qua đường trực tràng. Khả năng phát hiện UT của hai đường này là như nhau. Hiện nay, sinh thiết sinh thiết qua đáy chậu ít được sử dụng vì có nguy cơ gieo rắc tế bào UT. [6], [7], [33], [48]. Bảng1.1: Các bước phát triển của kỷ thuật siêu âm qua đường trực tràng [6], [48]. Năm Sự kiện 1968 TRUS lần đàu tiên xuất hiện 1988 Sinh thiết TTL dưới hương dẫn của TRUS 1989 TRUS với Doppler màu 1993 Xử lý tín hiệu siêu âm bằng kỷ thuật số 17 1995 1996 1997 TRUS với Doppler năng lượng Xử lý hình ảnh siêu âm ba chiều TRUS có bơm thuốc cản quang Tổn thương TTL Trực tràng Đầu dò và thiết bị sinh thiết Hình 1.2: Sinh thiết TTL qua đường trực tràng dưới hướng dẫn của TRUS [6], [7]. Sinh thiết 6 vị trí có tỷ lệ âm tính giả từ 15% đến 34%. Khi u có thể tích trên 2cm3, hoặc khi u ở vùng ngoại vi: độ nhạy của sinh thiết 6 vị trí lân lượt là 83,3% và 71,4%. Nếu u nằm ở vùng chuyển tiếp, độ nhậy giảm xuống chỉ còn 33.3%. Từ những lý do đó, hiện nay nhiều tác giả đề nghị tăng số lượng mẫu sinh thiết, thậm chí có thể lên 30 mẫu trong một lần sinh thiết. Như vậy ngoài 6 vị trí sinh thiết “kinh điển”, cần sinh thiết thêm ở: vùng mô đệm sợi cơ trước TTL, vùng chuyển tiếp, đường giữa mặt sau và vùng sau bên của tuyến [6], [7]. 18 Theo Mariappan, nên xác định số lượng mẫu sinh thiết theo thể tích của TTL [7]. Hình1.3 : Sơ đồ sinh thiết và số lượng mẫu sinh thiết dựa vào thể tích TTL[7]. Bảng1.2: Khả năng phát hiện UTTTL khi sinh thiết nhiều mẫu Số mẫu sinh So với sinh thiết 6 mẫu, khả năng phát hiện ung thiết 10 11 12 13 hoặc 14 thư tăng lên 6,6% - 46,7% 33% 13% - 30% 35% Bệnh viện Việt Đức thực hiện sinh thiết thường quy 10 vị trí, trong một số trường hợp như chảy máu nhiều thì số lượng mũi sinh thiết có thể giảm xuống [9]. Mức độ phù hợp về điểm Gleason giữa mẫu sinh thiết TTL bằng kim dưới hướng dẫn của siêu âm và bệnh phẫm phẫu thuật TTL phụ thuộc vào: - Số mẫu sinh thiết: khi số mẫu sinh thiết lấy từ mô u càng nhiều thì tỷ lệ tương hợp càng cao [35], [48], [83]. 19 - Vị trí lấy mẫu: đa số độ mô học theo Gleason là độ 1 và 2 thường ở vị trí vùng trung tâm và chuyển tiếp. Đây là những vùng mà theo phân vùng TTL của McNeal là những vùng sinh thiết kim “khó với tới”. Do đó, nếu sinh thiết được càng nhiều vùng thì tỷ lệ phù hợp càng cao [35], [48], [83]. - Độ mô học của khối u: độ mô học thấp ( độ 1 và độ 2) có thể bị bỏ sót do gần giống với mô TTL bình thường. Độ mô học 4 có thể nhầm với độ 2 [35], [83]. - Ngoài ra còn phụ thuộc vào kinh nghiệm đọc của bác sỹ giải phẫu bệnh. Nhìn chung mức độ phù hợp giao động khoảng từ 73%-78%[6], [35]. Đánh giá độ mô học thấp hơn so với thực tế khoảng 33%-45%. Đánh giá độ mô học cao hơn thực tế khoảng 4%-32%. U có điểm Gleason càng cao thì mức độ phù hợp càng cao [35], [48], [83]. 1.2.4. Đặc điểm giải phẫu bệnh 1.2.4.1. Đại thể Vị trí: ung thư biểu mô có thể xuất phát từ bất kỳ vùng nào của TTL nhưng nhiều nhất là vùng ngoại biên (70-75%), vùng chuyển tiếp (15-20%), vùng trung tâm (10%) [6], [83]. Số lượng ổ ung thư: >50% ung thư biểu mô TTL có biểu hiện đa ổ[2], [33], [83]. Thể tích u: Theo nghiên cứu của McNeal và cộng sự, thể tích u là yếu tố tiên lượng quan trọng. Thể tích u còn liên quan với độ mô học, xâm lấn ngoài TTL, túi tinh, di căn hạch vùng, tỷ lệ tái phát. Hầu hết các u phát hiện trên tử thiết có thể tích nhỏ hơn 1cm3. Đa số u biểu hiện lâm sàng khi có thể tích > 0,5 cm3 [2], [83]. 20 Hình 1.4: (T) UTBM tuyếnở vùng chuyển tiếp giới hạn rõ (P) UTBM thầm lặng ở vùng trên phải, trên nền QSLT TTL [83] U xuất phát từ nhiều ổ, nhưng khi phát hiện bệnh thì các ổ này thường đã hợp lại thành một khối ranh giới không rõ. Điển hình trên các diện cắt, mô u cứng chắc và rất khó phân biệt với mô TTL bình thường. U có màu hơi vàng hơn mô lành xung quanh hoặc có màu trắng xám. Chỉ khi u xâm nhập vỏ xơ hoặc lan rộng đến túi tinh, trực tràng, bàng quang, người ta mới có thể phân biệt u dễ dàng. 1.2.4.2. Đặc điểm vi thể Những đặc điểm giúp chẩn đoán UT TTL [83] Cấu trúc (được đánh giá ở độ phóng đại thấp hoặc trung bình) Cấu trúc bất thường Các tuyến nhỏ nằm sát nhau Các tuyến khá đồng nhất Tuyến có hình dạng khác với tuyến xung quanh Cấu trúc dạng tiểu cầu thận Đặc điểm biểu hiện xâm nhập Tuyến nhỏ nằm xen giữa các tuyến lành Nhiều tuyến hợp lại, hoặc cấu trúc dây hoặc tế bào đơn độc Xâm nhập xung quanh hoặc trong sợi thần kinh