Tài liệu Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút mạn của cốm tan tứ diệu tán

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gút là bệnh khớp rất thường gặp, nguyên nhân gây bệnh là do sự lắng đọng các tinh thể monosodium urat (MSU) trong dịch khớp hoặc mô [1]. Tỷ lệ bệnh nhân gút có xu hướng ngày càng tăng cao trên thế giới và tại Việt Nam. Theo thống kê của Đại học Y Havard - Hoa Kỳ (2011), tỷ lệ bệnh nhân gút tại Bắc Mỹ chiếm 3,9% dân số, tương đương 8,3 triệu người [2]; tỷ lệ này ở New Zealand là 3,6%, ở Anh là 1,4 - 2,5%, ở Đức là 1,4% [3], [4]. Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa và cộng sự (2003), tỷ lệ mắc bệnh gút là 0,14% [5]. Bệnh gút đứng thứ tư trong 15 bệnh khớp nội trú thường gặp nhất, chiếm tỉ lệ 8% [6]. Bệnh gút gây ảnh hưởng xấu tới chất lượng cuộc sống, làm giảm khả năng sinh hoạt và chức năng vận động của cơ thể, dẫn đến tăng nguy cơ các biến chứng và bệnh lý kèm theo, tăng nguy cơ dẫn đến tử vong [7]. Hiện nay, có nhiều loại thuốc tân dược đã và đang được sử dụng để điều trị gút do tác dụng nhanh, mạnh, hiệu quả tốt, như thuốc ức chế IL-1, thuốc ức chế tổng hợp enzym xanthin oxidase, thuốc ức chế enzym URAT1, các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), các glucocorticoid… Tuy nhiên, do bệnh có tính chất mạn tính, bệnh nhân dùng một số thuốc trong thời gian dài có thể xuất hiện các tác dụng phụ như loét dạ dày, suy gan, suy thận, gây độc với tủy xương hoặc shock phản vệ [8], [9]. Bệnh nhân sẽ phải dừng điều trị, dẫn đến tái phát cơn gút cấp hoặc giảm đáp ứng với thuốc đang điều trị [10]. Việc nghiên cứu tìm ra thuốc mới điều trị gút, đặc biệt là thuốc có nguồn gốc từ thiên nhiên, hạn chế tác dụng không mong muốn là rất ý nghĩa và cần thiết. Do đó, trong một thập kỉ trở lại đây, các nhà khoa học đã tiến hành tìm hiểu và nghiên cứu nhiều chế phẩm, thuốc y học cổ truyền (YHCT) có nguồn gốc từ thiên nhiên để điều trị bệnh gút. Điều trị bằng YHCT có 2 những ưu điểm như phương pháp điều trị linh hoạt, có trọng điểm, giảm nhẹ triệu chứng lâm sàng của bệnh gút, giảm số lần tái phát cơn gút cấp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Việt Nam có nguồn dược liệu phong phú. Nền YHCT Việt Nam có nhiều bài thuốc có hiệu quả điều trị bệnh gút, bài thuốc cổ phương Tứ diệu tán là một trong số đó. Thành phần của bài thuốc gồm bốn vị: Ý dĩ, Ngưu tất, Hoàng bá và Thương truật. Một số nghiên cứu trên thực nghiệm đã chứng minh, chất polysaccharide trong Thương truật và baicalein, oroxylin A trong Hoàng bá có tác dụng chống viêm cấp [11], [12]. Stigmasterol và acid pcoumaric trong Ý dĩ tham gia vào quá trình tăng thải trừ acid uric niệu [13]. Dựa trên cơ sở tác dụng dược lý của các vị thuốc trong bài thuốc Tứ diệu tán đồng thời kế thừa vốn quý của YHCT phương Đông một cách sáng tạo, chúng tôi đã điều chỉnh liều lượng, sự phối ngũ các vị thuốc, cải dạng bài thuốc sắc thành dạng cốm tan. Trên thực tế lâm sàng, bài thuốc Tứ diệu tán gia giảm này đã được áp dụng điều trị thăm dò trên một số bệnh nhân tăng acid uric máu và thấy có hiệu quả. Vì vậy, để có các bằng chứng khoa học cho các ứng dụng trên lâm sàng, đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút mạn của cốm tan Tứ diệu tán” được thực hiện với hai mục tiêu: 1. Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ acid uric máu của cốm tan Tứ diệu tán trên thực nghiệm. 2. Đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ acid uric máu và tác dụng không mong muốn của cốm tan Tứ diệu tán trên bệnh nhân gút mạn tính. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. BỆNH GÚT THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1. Đại cương về bệnh gút 1.1.1.1. Định nghĩa Gút là bệnh lý rối loạn chuyển hóa thường gặp. Bệnh là hệ quả của sự tăng nồng độ acid uric vượt quá ngưỡng bão hòa của cơ thể biểu hiện bởi chứng tăng acid uric máu. Đặc trưng của bệnh là viêm khớp cấp tính và mạn tính gây ra bởi sự lắng đọng các tinh thể MSU trong khớp và mô liên kết dẫn đến biến chứng hình thành hạt tophi và nguy cơ lắng đọng rải rác tại thận hoặc chứng acid uric niệu [14]. 1.1.1.2. Dịch tễ học Bệnh gút thường gặp ở nam giới tuổi trung niên, đỉnh khởi phát bệnh là 50 tuổi, nhưng tỷ lệ mắc bệnh tăng dần cả hai giới nam và nữ ở các nhóm tuổi cao hơn [2]. Ở những bệnh nhân khởi phát gút sau 60 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh của nam và nữ gần bằng nhau và nếu gút khởi phát sau 80 tuổi thì tỷ lệ nữ cao hơn nam. 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh 1.1.2.1. Chứng tăng acid uric máu Cơ chế sinh bệnh học của gút là do tăng acid uric máu. Tăng acid uric máu được xác định khi nồng độ urat huyết thanh cao hơn 420µmol/l ở nam giới và 360µmol/l ở nữ giới [15]. Nguyên nhân tăng acid uric máu do tăng sản xuất acid uric, do giảm thải trừ acid uric hoặc kết hợp cả hai yếu tố. Trên thực tế rất khó phân biệt rõ từng nguyên nhân vì chúng thường kết hợp với nhau.  Đặc điểm hóa học của acid uric Acid uric có công thức hoá học C5H4N4O3. Do là một acid yếu nên acid uric thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan trong huyết tương, đại đa số tồn tại dưới dạng monosodium urat (MSU) [16]. 4  Tăng acid uric máu do tăng sản xuất Những nguyên nhân gây tăng sản xuất acid uric có thể do rối loạn các emzym tổng hợp acid uric (thiếu enzym hypoxanthin-guaninphosphoryltransferase) hoặc tăng hoạt tính của enzym phosphorybosyl-pyrophosphate synthetase, tăng thoái giáng purin nội sinh, tăng mức tiêu thụ ATP, giảm tổng hợp ATP, chế độ ăn có chứa nhiều purin như phủ tạng động vật, hải sản [17].  Tăng AU máu do giảm thải trừ: có từ 90 - 98% các trường hợp tăng acid uric máu do rối loạn thanh thải acid uric qua thận. Các nguyên nhân gây giảm thải trừ acid uric ở thận có thể do giảm lọc ở cầu thận, giảm bài tiết acid uric qua hệ thống tiết niệu, tăng tái hấp thu acid uric ở ống lượn xa.  Tăng acid uric máu phối hợp tăng sản xuất và giảm thải trừ Tăng acid uric máu vô căn (nguyên phát) là nguyên nhân chủ yếu, bệnh này thường mang tính di truyền và cơ địa. 1.1.2.2. Các yếu tố nguy cơ gây tăng acid uric máu Các yếu tố gây tăng acid uric máu là gia đình và chủng tộc, tuổi và giới, tình trạng thừa cân và béo phì, mắc bệnh tăng huyết áp và bệnh tim mạch, bệnh thận hoặc mắc một số bệnh rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid máu. Ngoài ra, thói quen uống nhiều bia rượu, sử dụng một số loại thuốc, như thuốc lợi tiểu, nhóm salicylate, thuốc chống lao… cũng gây tăng acid uric máu [18]. 1.1.2.3. Quá trình lắng đọng acid uric và hình thành viêm do tinh thể MSU Quá trình hình thành bệnh gút trải qua ba bước quan trọng: xuất hiện tình trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat [16]; sự hình thành các tinh thể MSU và cuối cùng là sự tương tác giữa các tinh thể MSU với các bạch cầu [19], [20].  Tinh thể monosodium urate (MSU) Các tinh thể MSU được hình thành bởi quá trình ion hóa acid uric thành muối urat hòa tan trong huyết tương, giới hạn hoà tan của muối urat khoảng 6,8mg/dl ở nhiệt độ 37ºC [21]. Ở nồng độ cao hơn các tinh thể urat sẽ bị kết tủa. 5  Cơ chế gây viêm cấp tính do tinh thể urat Các tinh thể urat lắng đọng tại khớp hoặc mô sẽ gây ra các phản ứng viêm. Ban đầu là các phản ứng viêm tại chỗ, thu hút bạch cầu đa nhân trung tính sản xuất các cytokine cũng như các trung gian gây viêm khác [22], [23]. Tiếp đó các đại thực bào nhận biết các tinh thể urat thông qua các thụ thể TLR-2, TLR-4 và FDA, các tín hiệu truyền đến chất truyền tin MYD88, phân tử này hoạt hóa NFKB gây tiết pro-IL-1β (tiền chất của interleukin-1β) đồng thời cũng hoạt hóa phức hợp NALP3 inflamasome [24]. Phức hợp này hoạt hóa enzym caspase-1 giúp chuyển pro-IL-1β thành IL-1β hoạt động. Tín hiệu của IL-1β sẽ hoạt hóa IL-1R (interleukin 1 receptor), tiếp tục khởi động quá trình viêm ở mô làm cho phản ứng viêm ngày càng trầm trọng hơn [25].  Cơ chế gây viêm khớp mạn tính do gút Viêm khớp mạn tính do gút thường xuất hiện sau khi bệnh nhân bị gút nhiều năm. Giữa các cơn gút cấp, tinh thể MSU liên tục lắng đọng và hình thành những khối tophi. Khối tophi phát triển rộng, được bao phủ bởi các đại thực bào. Đại thực bào tập trung để thực bào các tinh thể MSU đồng thời giải phóng các cytokine và enzym [26]. Những enzym này là tác nhân gây viêm mạnh. Phản ứng viêm ở màng hoạt dịch sẽ làm tăng chuyển hoá, sản sinh nhiều acid uric tại chỗ và giảm độ pH. Môi trường càng toan thì acid uric càng lắng đọng nhiều và phản ứng viêm ở đây trở thành một vòng khép kín liên tục, viêm sẽ kéo dài. Tình trạng viêm mạn tính này gây xói mòn xương, sụn khớp và gây thoái hóa khớp [27]. 1.1.3. Các giai đoạn lâm sàng 1.1.3.1. Tăng acid uric máu không triệu chứng Tăng acid uric máu không triệu chứng thường gặp ở các bệnh nhân có nồng độ acid uric máu trên 416μmol/l ở nam và phụ nữ sau mãn kinh, trên 360μmol/l ở phụ nữ chưa mãn kinh. Giai đoạn này có thể kéo dài từ 10 tới 30 năm cho tới khi khởi phát cơn gút cấp đầu tiên. Trong thời gian này, bệnh nhân không có triệu chứng của cơn gút cấp và tổn thương nội tạng [26]. 6 1.1.3.2. Cơn gút cấp tính Cơn gút cấp tính đặc trưng bởi tình trạng viêm khớp khởi phát đột ngột, thường xảy ra vào ban đêm, đau dữ dội, kèm theo sưng, nóng và đỏ ở khớp bị tổn thương, đau tăng dần đến mức tối đa sau 8 - 12 tiếng. Cơn gút ban đầu thường chỉ ảnh hưởng đến một khớp (85 - 90% bệnh nhân) và hơn 50% các trường hợp là ở khớp bàn ngón chân cái [26]. Da vùng khớp viêm sưng, nề, nóng, đỏ, căng bóng, tăng nhạy cảm do giãn mạch máu lớp nông. Sau khoảng 4 đến 10 năm với các đợt gút cấp, bệnh tiến triển thành gút mạn có hạt tophi [9]. 1.1.3.3. Gút mạn tính có hạt tophi Gút mạn tính biểu hiện bằng triệu chứng sưng đau các khớp, đau nhiều khớp không đối xứng, đau kéo dài nhưng thường nhẹ hơn đợt cấp tính. Trong giai đoạn gút mạn tính, các đợt gút cấp tính vẫn có thể xảy ra. Tại chỗ khớp bị viêm do gút mạn, có thể quan sát thấy hạt tophi trên bề mặt da khớp ngón tay, khớp cổ tay, sụn vành tai, khớp gối. 1.1.3.4. Biến chứng Bệnh gút nếu không điều trị kịp thời sẽ dẫn tới hình thành hạt tophi và phá hủy khớp. Một số biến chứng nguy hiểm: - Sỏi thận: Có từ 10 - 20% bệnh nhân gút mạn tính có sỏi thận. Tỷ lệ bệnh nhân mắc sỏi thận phụ thuộc vào nồng độ pH trong nước tiểu và lượng acid uric được thải ra qua đường tiết niệu. Độ pH trong nước tiểu giảm thấp làm tăng nguy cơ lắng đọng và hình thành sỏi urat [28]. - Suy thận: Có từ 47 - 54% bệnh nhân gút mạn tính mắc suy thận [29]. Tăng acid uric máu làm tăng nguy cơ suy thận do các tinh thể MSU lắng đọng tại bề mặt của tế bào biểu mô thận. Sự lắng đọng này gây tổn thương tế bào hạt bài tiết ở tiểu cầu thận và tế bào biểu mô ống thận thông qua sự hoạt hóa thụ thể miễn dịch TLR4. Sự hoạt hóa này dẫn đến kích hoạt thể viêm NLRP3 và IL-1β, làm khởi phát quá trình viêm tại thận [30]. 7 1.1.4. Chẩn đoán bệnh gút  Chẩn đoán gút thường dựa theo tiêu chuẩn Bennett và Wood (1968) [31]. Phương pháp này có độ nhạy là 70%, độ đặc hiệu là 82,7%. Chẩn đoán xác định gút khi có tiêu chuẩn I hoặc ít nhất hai yếu tố của tiêu chuẩn II. I. Hoặc tìm thấy tinh thể MSU trong dịch khớp hoặc trong các hạt tô phi. II. Hoặc có từ 2 tiêu chuẩn sau đây trở lên: + Tiền sử hoặc hiện tại có hai đợt sưng đau của một khớp với tính chất khởi phát đột ngột, đau dữ dội và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần. + Trong tiền sử hoặc hiện tại có sưng đau khớp bàn ngón chân cái với tính chất như tiêu chuẩn trên. + Tìm thấy hạt tô phi. + Có đáp ứng nhanh (trong vòng 48 giờ) với điều trị bằng colchicin trong tiền sử hoặc hiện tại.  Tiêu chuẩn chẩn đoán gút của ILAR và OMERACT (2000) [32]. - Có tinh thể urat đặc trưng trong dịch khớp, và/hoặc: - Tophi được chứng minh có tinh thể urat bằng phương pháp hóa học hoặc kính hiển vi phân cực, và/hoặc: - Có 6 trong 12 trạng thái lâm sàng, xét nghiệm và X - quang sau: Viêm tiến triển tối đa trong vòng 1 ngày; có hơn 1 cơn viêm khớp cấp; viêm khớp ở 1 khớp; đỏ vùng khớp; sưng, đau khớp bàn ngón chân cái; viêm khớp bàn ngón chân cái ở một bên; viêm khớp cổ chân một bên; nhìn thấy được hạt tophi; tăng acid uric máu; sưng khớp không đối xứng; nang dưới vỏ xương, không khuyết xương; cấy vi khuẩn âm tính. 8  Tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR (2015) [9] Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR 2015 Các bước chẩn đoán Bước 1: Tiêu chuẩn đầu vào Tiêu chuẩn Điểm ≥ 1 đợt sưng đau 1 khớp ngoại vi hay bao hoạt dịch Bước 2: Tiêu chuẩn vàng Phát hiện tinh thể MSU trong dịch khớp hoặc hạt tophi Bước 3: Nếu không phát hiện được tinh thể MSU Lâm sàng 1. Đặc điểm của viêm 1 hay vài khớp - Khớp cổ chân hay bàn ngón 1 chân 2 - Khớp bàn ngón chân cái 2. Tính chất đợt viêm cấp - Đỏ khớp 0 tính chất 0 - Không chịu được lực ép hoặc sờ 1 tính chất 1 vào khớp viêm 2 tính chất 2 - Khó khăn khi đi lại, vận động 3 tính chất 3 khớp 3.Đặc điểm thời gian (có ≥ 2 đợt đau cấp, không dùng 1 đợt điển hình 1 thuốc chống viêm) Có đợt tái phát 2 - Thời gian đau tối đa ≤ 24 giờ - Khỏi triệu chứng đau ≤ 14 ngày - Khỏi hoàn toàn giữa các đợt cấp 4.Hạt tophi Có 4 Cận lâm sàng 1. Xét nghiệm acid uric máu < 240µmol/l -4 240 - < 360µmol/l 0 360 - < 480µmol/l 2 480 - < 600µmol/l 3 ≥ 600µmol/l 4 2. Xét nghiệm dịch khớp Không phát hiện tinh thể MSU -2 3. Chẩn đoán hình ảnh Có 1 trong 2 bằng chứng 4 - Siêu âm: Dấu hiệu đường viền đôi - DECT: Hình ảnh bắt màu urat đặc biệt 4. X-quang Có hình ảnh bào mòn xương 4 trên khớp bàn tay hoặc bàn chân 9 Tổng điểm 1.1.5. Điều trị bệnh gút Chẩn đoán mắc bệnh gút ≥8 Nguyên tắc điều trị - Tuân thủ chế độ dinh dưỡng và sinh hoạt đối với bệnh nhân gút. - Đối với gút cấp tính: chống viêm giảm đau, ngăn ngừa các cơn gút tiếp theo. - Đối với gút mạn tính: giảm acid uric máu, điều trị kéo dài phòng cơn gút tái phát. - Đối với biến chứng: điều trị nhiễm khuẩn hạt tophi, sỏi thận, suy thận. - Can thiệp trong trường hợp cần thiết. 1.1.5.1. Chế độ dinh dưỡng và sinh hoạt cho bệnh nhân gút Chế độ ăn theo khuyến nghị của Viện Dinh dưỡng Quốc gia; chế độ sinh hoạt, tập luyện do Phòng Điều dưỡng Viện YHCT Quân đội xây dựng [Phụ lục 4]. 1.1.5.2. Điều trị gút cấp tính Yếu tố quyết định hiệu quả điều trị đợt gút cấp tính không phải là loại thuốc mà là thời điểm dùng thuốc sau khi khởi phát bệnh [33].  Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): diclofenac (Voltaren), meloxicam (Mobic), ibuprofen (Brufen), celecoxib (Celebrex). Các thuốc chống viêm không steroid là thuốc được lựa chọn hàng đầu để điều trị gút cấp tính ở hầu hết bệnh nhân gút.  Thuốc chống viêm đặc hiệu: colchicin Thuốc có tác dụng chống viêm nhưng không có tác dụng giảm đau, không làm thay đổi nồng độ acid uric máu [34].  Corticosteroid Nhóm thuốc này thường được chỉ định cho các bệnh nhân phụ thuộc corticoid hoặc có chống chỉ định dùng colchicin, NSAID hoặc đã điều trị hai nhóm thuốc này nhưng không có hiệu quả. 10  Thuốc ức chế IL-1β: anakinra, canakinumab [35]. 1.1.5.3. Điều trị gút mạn tính Điều trị gút mạn tính, bên cạnh việc giảm các triệu chứng đau và viêm, thì vấn đề quan trọng nhất là giảm acid uric máu. Điều trị duy trì cho đến khi acid uric máu đạt dưới 6mg/dl (360µmol/l), thậm chí là dưới 5mg/dl (300µmol/l) trong gút mạn tính có hạt tophi [36], [37].  Thuốc ức chế tổng hợp acid uric: allopurinol, tisopurin, febuxostat. Cơ chế hoạt động của thuốc là ức chế cạnh tranh với enzym xanthin oxidase, đây là enzym thoái giáng hypoxanthin thành xanthin và xanthin thành acid uric, do đó làm giảm số lượng hypoxanthin và xanthin chuyển thành acid uric, làm giảm nồng độ acid uric máu và acid uric niệu. Nhóm thuốc này được dùng phổ biến để điều trị tăng acid uric máu [38]. - allopurinol: Thuốc được hấp thu tương đối nhanh sau khi uống, đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương sau 60 - 90 phút. 20% lượng thuốc được đào thải ra ngoài theo phân và số còn lại được đào thải qua nước tiểu. Tác dụng phụ phổ biến nhất của thuốc là phản ứng quá mẫn. Phản ứng này có thể xảy ra trong lần đầu dùng thuốc và ngay sau khi đã dùng thuốc một thời gian dài (vài tháng hay vài năm). Tác dụng phụ thường gặp là phát ban đỏ, rát sần, ngứa, mày đay, ban xuất huyết… [39]. Theo khuyến nghị của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR), allopurinol nên khởi đầu ở liều không quá 100mg/ngày đối với bệnh gút đơn thuần, và không quá 50mg/ngày với những bệnh nhân suy thận giai đoạn 4 hoặc tình trạng nghiêm trọng hơn [40]. Liều allopurinol có thể tăng trên 300mg/ngày để đạt được mức hạ acid uric mục tiêu, bao gồm những bệnh nhân suy thận [36]. - Febuxostat: Thuốc được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân chống chỉ định dùng allopurinol hoặc không đáp ứng allopurinol [41]. 11 Febuxostat hạn chế các tác nhân gây viêm mạch máu do tác dụng ức chế xanthin oxidase mạnh hơn allopurinol đồng thời ngăn hiện tượng tràn dịch ổ viêm. Thuốc ít tác dụng phụ hơn allopurinol, thường gặp nhất là gây giảm chức năng gan, tiêu chảy, đau đầu, buồn nôn, phát ban, gây khởi phát cơn gút cấp [42].  Thuốc tăng đào thải acid uric: probenecid (Nenemid), sulfinpyrazone (Anturan), benzbromaron (Desuric). Các thuốc có tác dụng ức chế tái hấp thu urat ở ống thận, giảm nguồn chuyển hoá của urat, do đó ngăn cản sự xuất hiện của các hạt tophi mới và làm giảm kích thước của các hạt tophi cũ. Nhóm thuốc này không nên chỉ định đối với gút mạn tính bởi thuốc có thể gây tăng lắng đọng tinh thể urat tại thận, gây sỏi thận, sỏi tiết niệu, tăng nguy cơ suy thận. Probenecid có thể gây rụng tóc, phát ban, đau đầu, buồn nôn, khởi phát cơn gút cấp. Trong một số rất ít trường hợp, thuốc gây thiếu máu nặng [27].  Thuốc làm tiêu acid uric trong máu: Uricozym, Pegloticase. Uricozym là enzym uricase được chiết xuất từ nấm aspergellus flavus, có tác dụng thoái giáng acid uric thành allantoin, chất này có khả năng hoà tan cao hơn gấp 10 lần so với acid uric, bởi vậy được đào thải dễ dàng ra ngoài qua thận. Pegylat-uricase (PEG uricase) làm giảm nồng độ acid uric máu và giảm sự phát triển của các hạt tophi [43].  Kiềm hóa nước tiểu 12 Kiềm hóa nước tiểu bằng uống các loại nước khoáng kiềm hoặc truyền dung dịch natri bicarbonat 1,4% 500ml/24 giờ với mục đích là làm tăng pH nước tiểu, giảm hình thành sỏi tiết niệu [44]. 1.1.5.4. Các phương pháp điều trị khác  Phục hồi chức năng Trong cơn gút cấp tính, bệnh nhân được điều trị phục hồi bằng nhiệt lạnh trị liệu, điện phân trị liệu, siêu âm trị liệu, bất động khớp nhằm giảm đau, chống viêm. Trong giai đoạn gút mạn tính thì vận động khớp nhẹ nhàng, giảm đau bằng dòng điện xoay chiều, xoa bóp các khớp, cơ [45].  Điều trị biến chứng Nhiễm khuẩn hạt tophi có thể điều trị toàn thân bằng kháng sinh Cephalosporin thế hệ III (Ceftriaxon 1-2g/ngày hoặc Cefotaxim 3g/ngày). Trường hợp nghi nhiễm trùng trực khuẩn mủ xanh, cần phối hợp cephalosporin thế hệ 3 với nhóm aminoglycosid (Gentamycin 3mg/kg/ngày). Điều trị tại chỗ dùng nước muối sinh lý hoặc dung dịch iod (Betadin) pha loãng rửa sạch vùng tổn thương. Để điều trị sỏi thận, bệnh nhân cần tuân thủ chế độ dinh dưỡng, tập luyện của bệnh nhân gút. Duy trì pH nước tiểu trên 6,5 bằng cách uống natri bicarbonat 5 - 10g/ngày. Bệnh nhân cần được phát hiện và điều trị nội khoa nhiễm khuẩn, viêm nhiễm ở thận. Điều trị suy thận mạn tính cần giảm mức lọc và giảm áp lực đối với các nephron còn hoạt động. Hạn chế các biến chứng và điều trị biến chứng của suy thận mạn tính gồm: Kiểm soát tăng huyết áp bằng các thuốc hạ áp; điều trị rối loạn điện giải, tình trạng toan máu, thiếu máu; điều trị cường giáp, tổn thương xương; phòng chống nhiễm khuẩn… [46]. 13  Điều trị can thiệp: Can thiệp ngoại khoa khi cần thiết (hạt tophi lớn, vùng nhiễm khuẩn rộng khó khống chế đơn thuần bằng kháng sinh). Phẫu thuật loại bỏ tổ chức sụn, xương khi có nhiễm khuẩn sụn khớp hay xương kèm theo [47]. 1.1.5.5. Một số tiêu chuẩn theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị gút Mức cải thiện hoạt động bệnh có thể được đánh giá theo tiêu chuẩn của OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology - Các phương pháp đánh giá kết quả trong bệnh khớp) [48]. Xuất phát từ sáng kiến độc lập của các chuyên gia y tế quốc tế quan tâm đến việc đánh giá và đo lường kết quả trong bệnh khớp. Bộ tiêu chuẩn đánh giá kết quả nghiên cứu trên lâm sàng của OMERACT đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Hiệp hội các Tổ chức Quốc tế về Bệnh khớp (ILAR) chứng nhận và sử dụng trên các thử nghiệm lâm sàng [49]. Bộ tiêu chuẩn đánh giá của OMERACT trên bệnh nhân gút gồm: 1) Số khớp sưng, số khớp đau. 2) Số lần khởi phát cơn gút cấp theo dõi liên tục trong 12 tháng. 3) Đánh giá sự tăng kích thước của hạt tophi. 4) Đánh giá mức độ đau của bệnh nhân theo VAS 1, đánh giá của bệnh nhân về hoạt động bệnh theo VAS2. đánh giá của thầy thuốc về hoạt động bệnh theo VAS3. 5) Đánh giá chức năng vận động của bệnh nhân bằng bộ câu hỏi HAQ. 6) Đánh giá sự thay đổi chỉ số acid uric máu. 14 1.2. BỆNH GÚT THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN 1.2.1. Bệnh danh bệnh gút Trong YHCT, bệnh gút có tên là “Thống phong”. Danh từ Thống phong được dùng để chỉ các chứng đau nhức do phong tà gây nên. YHCT xếp bệnh thống phong thuộc phạm trù Thống tý (Tý có nghĩa là bế tắc, không thông) [15]. Dựa vào các biểu hiện trên lâm sàng và phép biện chứng luận trị, bệnh Thống phong trong YHCT tương đồng với bệnh gút theo YHHĐ. 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh Trong chương “Tê thấp”, Tuệ Tĩnh đã viết: “Nguyên nhân gây bệnh là do nguyên khí hư yếu; phong, hàn và thấp, ba khí xâm nhập vào mà sinh bệnh. Nếu phong thắng thì đau chạy khắp, gọi là phong tý hay hành tý. Hàn khí thắng thì đau nhức dữ dội, gọi là hàn tý hay thống tý. Thấp khí thắng thì đau nhức cố định một chỗ, tê dại, cấu không biết đau, gọi là thấp tý hay trước tý” [50]. Nguyên nhân gây bệnh chủ yếu gồm ba yếu tố nội thương, ngoại nhân, bất nội ngoại nhân. 1.2.2.1. Nội thương Do tiên thiên bất túc, khí huyết hư suy hoặc do công năng ba tạng tỳ, can, thận hư tổn làm cho các chức năng khí hóa, điều tiết, vận hóa thủy thấp trong cơ thể suy giảm. Lâu ngày các chất trọc, đàm ẩm nội sinh theo khí lưu hành trong lòng mạch, ngưng đọng lại tạo thành trọc độc và gây bệnh [15]. Tạng thận chủ về khí hoá, thuỷ dịch. Do vậy, khi thận khí bất túc hoặc bẩm phú không đầy đủ, chức năng khí hoá và vận hóa thủy dịch không hoàn 15 toàn, các sản phẩm chuyển hoá của cơ thể không được kịp thời bài tiết ra ngoài sẽ ứ đọng lại, lâu ngày sinh ra đàm trọc gây bế tắc kinh mạch. Quan điểm này rất gần với nghiên cứu của YHHĐ trong chuyển hoá purin. Có khoảng 400mg acid uric được bài tiết qua thận trong 24 giờ, chiếm 2/3 lượng AU mà cơ thể đào thải ra ngoài mỗi ngày. Vì vậy chức năng thanh thải acid uric của thận suy giảm cũng là một nguyên nhân gây tăng acid uric máu. Tạng tỳ có công năng chủ yếu là vận hoá đồ ăn, thức uống, thuỷ dịch, có nhiệm vụ thăng thanh, giáng trọc. Khi công năng của tỳ kiện vận, thì cơ thể sẽ được nuôi dưỡng đầy đủ. Khi tỳ khí suy kém, thì thuỷ cốc không được vận hoá hoàn toàn, chuyển hoá bị rối loạn, “thanh trọc hỗn tạp”, sản phẩm dư thừa của chuyển hoá sẽ ứ đọng lại, sinh ra đàm ẩm. Đàm ẩm lắng đọng lâu dần trở thành trọc độc, gây bệnh cho cơ thể. Quan điểm của YHHĐ cũng cho rằng, chức năng tiêu hoá, chuyển hoá có ý nghĩa sống còn đối với cơ thể. Rối loạn chuyển hoá purin có liên quan tương đồng với chức năng vận hoá thủy thấp của tạng tỳ trong YHCT. Sản phẩm thoái giáng cuối cùng của purin là acid uric, cũng có thể coi như chất đàm trọc. Trong cơ thể người bình thường, mỗi ngày có khoảng 200mg acid uric đào thải ra ngoài được các vi khuẩn tại ruột phân huỷ. Vì vậy, rối loạn tiêu hoá cũng sẽ là một trong các nguyên nhân gây tăng acid uric máu [51]. Tạng can có vai trò rất quan trọng trong cơ thể con người. Can có nhiệm vụ điều tiết tất cả mọi hoạt động của lục phủ, ngũ tạng, kinh mạch, khí huyết trong toàn thân; điều tiết quá trình hoá - sinh - dịch - biến và các hoạt động tinh thần, tình chí. Do đó, khi can huyết sung thịnh, can khí thư thái, thì mọi hoạt động bên trong cơ thể được hiệp đồng nhịp nhàng, khăng khít. 16 Ngược lại, khi can khí uất kết, can huyết không đầy đủ, thì chức năng điều tiết sẽ rối loạn. Quan niệm của YHCT về chức năng của tạng can rất rộng, liên quan đến nhiều cơ quan của cơ thể sống. Ngày nay, trên cơ sở của sinh lý học hiện đại, nhiều tác giả nghiên cứu về tạng can đã nhận thấy có sự tương đồng giữa chức năng sơ tiết với chức năng của hệ thống thần kinh thể dịch, bao gồm cả thần kinh chức năng, thần kinh cao cấp và hệ thống nội tiết của cơ thể [51]. 1.2.2.2. Ngoại nhân Các yếu tố ngoại nhân như phong, hàn, thấp, nhiệt tà nhân lúc tấu lý sơ hở thâm nhập vào cơ thể, làm cho khí huyết bất túc, doanh vệ tổn thương. Lâu ngày tà khí thâm nhập sâu và lưu trú ở kinh mạch, gân cơ, khớp dẫn đến bế trở, gây bệnh [15]. Phong tà là nguyên nhân gây bệnh rất thường gặp và thường phối hợp với các tà khí khác như hàn, thấp, táo, hoả, gây ra các chứng bệnh trên lâm sàng. Đặc tính gây bệnh của phong là khởi phát nhanh, triệu chứng rầm rộ, luôn biến hoá thay đổi. Trong các bệnh cơ khớp, nếu đau không có điểm cố định mà thường di chuyển, thay đổi sẽ được quy vào chứng “hành tý” do phong thắng (phong tà đóng vai trò chính). Hàn tà là âm tà, chủ khí về mùa đông, gây bệnh khi phạm vào cơ biểu thì gọi là “thương hàn”; còn khi nhập thẳng vào tạng phủ, gọi là “trúng hàn”. Đặc tính gây bệnh của hàn tà là ngưng trệ, co rút, đau đớn, làm cho khí huyết vận hành không thông. Trên lâm sàng, các chứng đau có đặc điểm như: đau cố định, không di chuyển; gặp lạnh đau tăng lên; được chườm nóng thì đỡ, đều được quy là “thống tý” do hàn thắng. 17 Thấp tà thường xuất hiện trong môi trường khí hậu ẩm thấp. Thấp tà gây bệnh từ từ, lâu dài, với các đặc tính như: gây dính nhớt, nặng nề, bài tiết thấp trọc, làm tổn hại dương khí và cản trở khí cơ. Trên lâm sàng thường xuất hiện các triệu chứng như: người nặng nề, toàn thân ê ẩm, đau nhức, sáp niệu, phù thũng, bệnh tình kéo dài, dai dẳng, chữa trị khó khăn, thường quy là “trước tý”, do thấp thắng Nhiệt tà thường gây bệnh vào mùa hạ. Diễn biến bệnh cấp tập, dồn dập với các đặc tính như: sốt, viêm nhiệt, tân dịch bị chưng đốt, xuất huyết do nhiệt bức huyết vong hành. Biểu hiện trên lâm sàng có các triệu chứng: sốt cao, phiền táo, háo khát, mặt đỏ, lưỡi đỏ, rêu vàng, các bộ phận bị bệnh nóng đỏ, phát ban do nhiệt, nhị tiện có thể ra máu [51]. 1.2.2.3. Bất nội ngoại nhân Do chế độ ăn uống, sinh hoạt không điều độ gây ảnh hưởng đến công năng của tỳ vị, làm rối loạn quá trình tiêu hoá, hấp thu. Ăn nhiều thức ăn béo, ngọt, uống rượu quá nhiều làm cho âm dương thiên lệch, tỳ khí suy, công năng vận hoá rối loạn, thuỷ thấp nội sinh, đàm trọc tụ đọng, lâu ngày sinh ung, hoá nhiệt mà gây bệnh. Khi nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến chứng tăng acid uric máu và bệnh gút, nhiều tác giả đã chứng minh rằng, những người uống nhiều rượu, béo phì, ăn nhiều thức ăn có hàm lượng purin cao (phủ tạng gia cầm, gia súc, tôm, cua…), đều có tương quan tỷ lệ thuận với nồng độ acid uric trong máu [51]. Trong cơ thể khoẻ mạnh, công năng các tạng phủ kiện toàn, thì đàm ẩm, huyết ứ không xảy ra. Đàm ẩm chỉ sinh ra khi chức năng của lục phủ, ngũ tạng, đặc biệt là ba tạng: tỳ, can, thận, bị suy giảm. Đàm và ẩm đều có cùng nguồn gốc từ thuỷ dịch. Đông y cho là: “tích thuỷ thành ẩm, ẩm ngưng thành đàm”. Chất dịch trong, loãng gọi là ẩm; chất dịch nặng, đục gọi là đàm. Thuỷ 18 ẩm ứ đọng lâu ngày sẽ kết dính lại thành đàm. Đàm lắng đọng lâu dần thành trọc. Đàm trọc sẽ làm cho lòng mạch hẹp lại, độ nhớt của máu tăng lên, lưu tốc huyết dịch bị chậm. 1.2.3. Biện chứng luận trị các thể lâm sàng Theo YHCT, Thống phong là một chứng có đặc điểm: “Bản hư, tiêu thực”. “Bản” là công năng các tạng phủ suy giảm, chủ yếu là ba tạng: thận, can, tỳ. “Tiêu” là đàm trọc, huyết ứ. Do vậy nguyên tắc chữa bệnh cần trị căn nguyên, lúc cấp tính thì chữa triệu chứng, khi mạn tính phải chữa nguyên nhân [52]. Theo Hồ Âm Kỵ và Đường Tiên Bình - Trung Quốc (2008), Thống phong được chia thành 5 thể: Thể phong hàn thấp, thể phong thấp nhiệt, thể đàm trệ huyết ứ, thể tỳ thận dương hư, thể can thận âm hư [53]. 1.2.3.1. Thể phong hàn thấp - Triệu chứng: Đau có tính chất di chuyển (thiên về yếu tố phong gây bệnh), đau cố định (thiên về yếu tố hàn), đau dữ dội, đau có tính chất nặng nề, thường nhức mỏi vùng chi dưới (thiên về yếu tố thấp), bì phu tê dại. Chất lưỡi nhợt, rêu lưỡi trắng nhờn, mạch phù hoãn hoặc nhu hoãn. - Pháp điều trị: Khu phong, tán hàn, trừ thấp, thông kinh lạc. - Phương dược: Dùng bài “Quyên tý thang” (Y học tâm ngộ) gia giảm: Tang chi 40g, Tần giao 12g, Độc hoạt 12g, Khương hoạt 12g, Đương quy 12g, Hải phong đằng 40g, Bắc mộc hương 6g, Quế chi 10g, Xuyên khung 10g, Nhũ hương 6g, Cam thảo 6g. Nếu là hành tý dùng bài “Phòng phong thang” gia giảm. Nếu là thống tý dùng bài “Ô đầu thang”, trước tý dùng bài “Ý dĩ nhân thang”. Thuốc được 19 làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần. Mỗi liệu trình điều trị từ 15 - 30 ngày [53]. 1.2.3.2. Thể phong thấp nhiệt - Triệu chứng: Chi dưới các khớp nhỏ sưng, nóng, đỏ, đau, cự án, sờ thấy nóng rát, chườm mát dễ chịu. Các khớp co duỗi khó khăn, vận động hạn chế, đi lại đau nhức. Người bệnh cảm giác nặng nề, phát sốt, phiền táo, bất an. Miệng khát, không háo khát. Đại tiện thường táo, đôi khi có thể nát. Nước tiểu vàng. Chất lưỡi đỏ, rêu vàng dày. Mạch hoạt sác. - Pháp điều trị: Sơ phong, thanh nhiệt, trừ thấp. Nếu bệnh nặng thì pháp điều trị là lương huyết, giải độc, sơ phong, thông lạc. - Phương dược: “Nhị diệu tán” (Đan khê tâm pháp) hợp “Bạch hổ quế chi thang” (Kim quỹ yếu lược) gồm: Hoàng bá 12g, Thương truật 15g, Sinh thạch cao 30g, Tri mẫu 12g, Ngạnh mễ 12g, Quế chi 10g, Cam thảo 6g; gia giảm thêm Thổ phục linh 15g, Tỳ giải 15g, Trạch lan 12g, Ý dĩ nhân 20g, Trạch tả 10g, Xa tiền tử 12g có tác dụng tiết trọc, hóa ứ, lợi niệu, tăng thải trừ AU máu. Thuốc được làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần. Mỗi liệu trình điều trị từ 15 - 30 ngày [53]. Nếu sưng đau nhiều, gia thêm Hải đông bì 15g, Nhũ hương 6g, Một dược 6g, có tác dụng trừ thấp, hóa lạc, thông tý, chỉ thống. Nếu nhiệt nhiều, hao tổn tân dịch gia Sinh địa 15g, Huyền sâm 12g, Mạch môn 15. Nếu thấp nhiệt kèm tê bì, nên thanh nhiệt, trừ thấp, thông lạc, chỉ thống và dùng phương “Tứ diệu tán” hợp “Long đởm tả can thang” gia giảm. Nếu chi dưới đau nhiều, gia thêm Ngưu tất 15g, Độc hoạt 15g, Mộc qua 12g, có tác dụng thông đạt các khớp chi dưới. Nếu chi trên đau nhiều, gia Khương hoạt 15g, Khương hoàng 12g, Uy linh tiên 12g, có tác dụng sơ thông kinh lạc chi trên. 20 1.2.3.3. Thể đàm trệ huyết ứ - Triệu chứng: Bệnh lâu ngày, tái phát nhiều lần, khớp sưng phù, phù nề tại khớp, tê bì, chỗ đau thường cố dịnh, chỗ đau cự án, có thể biến dạng khớp, khớp bầm tím, không đỏ. Sắc mặt thường xạm đen, bì phu khô, trạch không nhuận. Người bệnh thường hoa mắt, chóng mặt, ngực bụng đầy trướng, buồn nôn, ăn kém, tâm phiền. Chất lưỡi bệu, có điểm ứ huyết, rêu trắng hoặc vàng. Mạch trầm huyền hoặc hoạt sác. - Pháp điều trị: Hoạt huyết khứ ứ, hóa đàm tiết trọc. - Phương dược: “Phục nguyên hoạt huyết thang” (Y học phát minh) phối hợp với bài “Nhị trần thang” (Hòa tễ cục phương): Sài hồ 12g, Qua lâu căn 12g, Đương qui 12g, Hồng hoa 8g, Xuyên sơn giáp 8g, Đại hoàng tẩm rượu 5g, Đào nhân tẩm rượu 8g, Trần bì 12g, Bán hạ 12g, Phục linh 12g, Cam thảo 4g. Thuốc được làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần. Mỗi liệu trình điều trị từ 10 - 15 ngày [54]. Nếu khớp sưng nhiều có thể gia thêm Phòng kỷ 10g, Hoạt thạch 15g, Xa tiền tử 12g, có tác dụng lợi thủy, hóa thấp, tiêu thũng. Nếu khớp đau lâu ngày kèm co cứng biến dạng, gia thêm Toàn yết 5g, Ngô công 3g, Ô tiêu xà 10g, có tác dụng khu phong, trừ tà, chỉ thống. 1.2.3.4. Thể tỳ thận dương hư - Triệu chứng: Bệnh lâu ngày, tái phát nhiều lần, cơ nhục teo nhẽo, tay chân lạnh, cứng khớp, biến dạng khớp, vận động khó khăn. Người bệnh đoản hơi, đoản khí, ăn uống kém, đại tiện lỏng, thường ngũ canh tả, có thể có phù thũng, cổ trướng. Chất lưỡi nhớt, bệu, có hằn răng; rêu lưỡi trắng mỏng. Mạch tế nhược. - Pháp điều trị: Kiện tỳ, bổ thận.