Tài liệu Nghiên cứu điều chế và đánh giá hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất 2 pyrrolidinone

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC -------------- LÊ PHƯỚC THẢO NGUYÊN NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Đà Nẵng, tháng 04 năm 2018 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC -------------- Đề tài: NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM GVHD : TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN SVTH : LÊ PHƯỚC THẢO NGUYÊN LỚP : 14SHH Đà Nẵng, tháng 04 năm 2018. ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc TRƯỜNG ĐHSP KHOA HÓA NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ và tên sinh viên : Lê Phước Thảo Nguyên Lớp : 14SHH 1. Tên đề tài: “Nghiên cứu điều chế và đánh giá hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone”. 2. Nguyên liệu, dụng cụ và thiết bị - Nguyên liệu: benzylamine, aniline, diethyl acetylenedicarboxylate, benzaldehyde, p-tolualdehyde, acid citric, acid acetic, acid formic, ethanol, n-hexane, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, sodium chloride, cao nấm men, peptone, agar. - Dụng cụ: bình cầu 25ml, bình cầu 15ml, phễu chiết, phễu lọc, các pipet loại 5ml và 1ml, nhiệt kế, ống sinh hàn, giấy lọc, cốc thủy tinh 100ml, 500ml. - Thiết bị: cân phân tích, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy đo nhiệt độ nóng chảy, máy đo phổ NMR, IR, MS. 3. Nội dung nghiên cứu - Nghiên cứu, khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2pyrrolidinone. + Thời gian phản ứng + Thể tích dung môi + Nhiệt độ phản ứng + Độ mạnh acid - Tổng hợp ba dẫn xuất 2-pyrrolidinone. - Đánh giá khả năng kháng khuẩn Escherichia coli và Salmonella sp. của các dẫn xuất 2-pyrrolidinone đã tổng hợp. 4. Giáo viên hướng dẫn : TS. Nguyễn Trần Nguyên 5. Ngày giao đề tài : 05/05/2017 6. Ngày hoàn thành : 22/01/2018 Chủ nhiệm khoa Giáo viên hướng dẫn (Ký và ghi rõ họ, tên) (Ký và ghi rõ họ, tên) Sinh viên đã hoàn thành và nộp báo cáo cho Khoa ngày … tháng … năm … Kết quả điểm đánh giá: Ngày … tháng … năm…. CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG (Ký và ghi rõ họ, tên) LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS. Nguyễn Trần Nguyên (Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng) đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện luận văn tốt nghiệp. Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn đến tập thể các thầy cô giáo của trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng nói chung và thầy cô khoa Hóa nói riêng đã cung cấp những kiến thức nền tảng, tạo điều kiện tốt để em hoàn thành khóa luận này. Em cũng xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo của trường Đại học Sư phạm và khoa Hóa đã hỗ trợ cũng như tạo mọi điều kiện tốt nhất trong suốt thời gian em nghiên cứu tại trường. Cuối cùng, em cám ơn các sinh viên trong nhóm nghiên cứu đã giúp đỡ, hỗ trợ em hoàn thành luận văn này. Đà Nẵng, ngày 02 tháng 04 năm 2018. Sinh viên thực hiện khóa luận Lê Phước Thảo Nguyên LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan rằng đây là công trình nghiên cứu của tôi, với sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Trần Nguyên. Nội dung nghiên cứu cũng như các số liệu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng công bố trong bất kì công trình nghiên cứu nào khác. Những nội dung của khóa luận có tham khảo và sử dụng các tài liệu, thông tin được đăng tải trên các tác phẩm, tạp chí và các trang website được liệt kê trong danh mục tài liệu tham khảo của khóa luận. Đà Nẵng, ngày 02 tháng 04 năm 2018. Sinh viên thực hiện khóa luận Lê Phước Thảo Nguyên MỤC LỤC MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1 1. Tính cấp thiết của đề tài .................................................................................1 2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu ................................................................1 3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................2 4. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................2 5. Bố cục luận văn ..............................................................................................3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................4 1.1. SƠ LƯỢC VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ ....................4 1.1.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone .......................................................................4 1.1.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone .......................................................5 1.2. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN.................................................................7 1.2.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần ....................................................7 1.2.2. Một số phản ứng nhiều thành phần ..........................................................8 CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................11 2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT ...........................................................11 2.1.1. Dụng cụ ..................................................................................................11 2.1.2. Thiết bị....................................................................................................11 2.1.3. Hóa chất ..................................................................................................11 2.2. QUY TRÌNH TỔNG HỢP .................................................................................12 2.3. KHẢO SÁT MỘT SỐ ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG .............................................12 2.3.1. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng và thể tích dung môi ......................13 2.3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng .........................................................13 2.3.3. Ảnh hưởng của độ mạnh acid .................................................................13 2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE .............................14 2.4.1. Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde và aniline............14 2.4.2. Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde và benzylamine ..14 2.4.3. Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde và aniline..........15 2.5. ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2PYRROLIDINONE ĐÃ TỔNG HỢP ......................................................................15 2.6. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................16 2.6.1. Phương pháp sắc ký lớp mỏng ...............................................................16 2.6.2. Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) .........................................................19 2.6.3. Phương pháp phổ khối (MS) ..................................................................23 2.6.4. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ................................30 2.6.5. Phương pháp khuếch tán đĩa thạch .........................................................36 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .........................................................38 3.1. SO SÁNH HIỆU SUẤT KHI THAY ĐỔI ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG .............38 3.1.1. Thay đổi thời gian phản ứng và thể tích dung môi.................................38 3.1.2. Thay đổi nhiệt độ phản ứng ....................................................................39 3.1.3. Thay đổi acid ..........................................................................................39 3.2. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE VÀ ANILINE ...................................................................................................................40 3.2.1. Phổ hồng ngoại .......................................................................................42 3.2.2. Phổ khối ..................................................................................................43 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR ...................................................43 3.2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR ..................................................44 3.3. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE VÀ BENZYLAMINE ......................................................................................................45 3.3.1. Phổ hồng ngoại .......................................................................................47 3.3.2. Phổ khối ..................................................................................................47 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR ...................................................48 3.3.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR ..................................................49 3.4. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ P-TOLUALDEHYDE VÀ ANILINE ............................................................................................................50 3.4.1. Phổ hồng ngoại .......................................................................................52 3.4.2. Phổ khối ..................................................................................................53 3.4.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR ...................................................53 3.4.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR ..................................................54 3.5. ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2PYRROLIDINONE ĐÃ TỔNG HỢP ......................................................................55 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................57 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................59 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CÁC KÝ HIỆU  Dao động hóa trị  Dao động biến dạng CÁC CHỮ VIẾT TẮT MCRs Phản ứng nhiều thành phần DMSO Dimethyl sulfoxide IR Phổ hồng ngoại MS Phổ khối lượng TLC Sắc ký bản mỏng NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân LB Luria - Bertani DANH MỤC CÁC BẢNG Số hiệu Tên bảng bảng Trang 1.1 Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone trong dược phẩm 6 2.1 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng và thể tích dung môi 13 2.2 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H-NMR 35 2.3 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C-NMR 35 3.1 So sánh hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone 38 từ benzaldehyde và aniline khi thay đổi thời gian phản ứng và thể tích dung môi 3.2 So sánh hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone 39 từ benzaldehyde và aniline khi thay đổi nhiệt độ phản ứng 3.3 So sánh hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone 40 từ benzaldehyde và aniline khi thay đổi acid 3.4 Đường kính (mm) vòng ức chế vi khuẩn 55 DANH MỤC CÁC HÌNH Số hiệu Tên hình hình Trang 1.1 Cấu trúc phân tử 2-pyrrolidinone 4 1.2 Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone trong dược phẩm 5 1.3 Một số hợp chất chứa 2-pyrrolidinone có nguồn gốc thiên nhiên 7 1.4 Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần 8 1.5 Phản ứng Strecker tổng quát đầu tiên 8 1.6 Cơ chế phản ứng Strecker 9 1.7 Phản ứng Ugi tổng quát 9 1.8 Cơ chế phản ứng Ugi 9 1.9 Phản ứng Gewald tổng quát 10 1.10 Cơ chế phản ứng Gewald 10 2.1 Phản ứng tổng quát điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone 12 2.2 Cơ chế phản ứng tạo dẫn xuất 2-pyrrolidinone bằng MCRs [4] 12 2.3 Phản ứng giữa anilin và benzaldehyde ở 60°C 13 2.4 Sắc ký lớp mỏng 17 2.5 Quá trình sắc ký lớp mỏng 17 2.6 Minh họa a và b trên bản mỏng 18 2.7 Dao động hóa trị đối xứng (a) và dao động hóa trị bất đối xứng (b) 20 2.8 Một số dao động biến dạng trong cùng mặt phẳng 20 2.9 Trạng thái dao động của phân tử AB theo quan điểm cổ điển 21 2.10 Đường cong thế năng của dao động điều hòa 22 2.11 Đường cong thế năng và các mức năng lượng dao động của 23 phân tử hai nguyên tử dao động không điều hòa 2.12 Sơ đồ khối phổ kế 24 2.13 Buồng ion hóa bằng dòng electron 26 2.14 Quá trình ion hóa giải hấp phụ 28 Số hiệu Tên hình hình Trang 2.15 Một số hợp chất matrix được sử dụng trong kỹ thuật SIMS và FAB 28 2.16 Quá trình hình thành các ion của phương pháp ESI 29 2.17 Momen từ của hạt nhân 31 2.18 Hấp thụ năng lượng xảy ra đối với proton và hạt nhân có số 32 lượng tử spin +1/2 2.19 Hiệu ứng thuận từ của một số nhóm 33 3.1 Thí nghiệm 2 (Bảng 3.1) 38 3.2 Phản ứng tổng hợp A từ benzaldehyde và aniline 41 3.3 Cơ chế phản ứng tổng hợp A từ benzaldehyde và aniline [4] 41 3.4 Sản phẩm A 42 3.5 Phổ hồng ngoại của hợp chất A 42 3.6 Phổ khối của hợp chất A 43 3.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất A 43 3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất A 44 3.9 Phản ứng tổng hợp B từ benzaldehyde và benzylamine 45 3.10 Cơ chế phản ứng tổng hợp B từ benzaldehyde và benzylamine 46 3.11 Sản phẩm B 46 3.12 Phổ hồng ngoại của hợp chất B 47 3.13 Phổ khối của hợp chất B 47 3.14 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất B 48 3.15 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất B 49 3.16 Phản ứng tổng hợp C từ p-tolualdehyde và aniline 50 3.17 Cơ chế phản ứng tổng hợp C từ p-tolualdehyde và aniline [4] 51 3.18 Sản phẩm C 51 3.19 Phổ hồng ngoại của hợp chất C 52 3.20 Phổ khối của hợp chất C 53 3.21 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất C 53 Số hiệu hình Tên hình Trang 3.22 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất C 54 3.23 Đường kính vòng ức chế khuẩn E. coli 55 3.24 Đường kính vòng ức chế khuẩn Salmonella sp. 55 1 MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của đề tài Trong suốt tiến trình phát triển của hóa học hữu cơ, các hợp chất dị vòng luôn đóng vai trò vô cùng quan trọng. Chúng được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật cũng như đời sống. Khoảng vài chục năm trở lại đây, lĩnh vực này phát triển mạnh mẽ và được nghiên cứu một cách hệ thống, đầy đủ, chi tiết trên cơ sở tri thức khoa học hiện đại. Hằng năm, số công trình về các hợp chất dị vòng đã chiếm hơn nửa tổng số các công trình về hóa hữu cơ nói chung được công bố trong các tạp chí chính thức trên thế giới [1]. Trong số các hợp chất dị vòng, những dẫn xuất của 2- pyrrolidinone có tiềm năng to lớn cho việc ứng dụng vào ngành dược phẩm và hóa nông nghiệp [4]. Vào các năm gần đây, lĩnh vực tổng hợp hóa hữu cơ ngày càng có những bước tiến vượt bậc. Việc ứng dụng phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là một trong những hướng nghiên cứu đang được các nhà hóa học hàng đầu quan tâm. Điều đặc biệt của loại phản ứng này là cách tiến hành thí nghiệm đơn giản, sử dụng nguyên liệu giá thành thấp, khá phổ biến và thân thiện với môi trường [4]. Đã có nhiều công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa các thành phần như benzothiazole, piperidine… Có thể nói rằng đây là nền tảng để mở rộng sự đa dạng của các hợp chất có hoạt tính sinh học. Như vậy, để tìm hiểu rõ hơn về phản ứng nhiều thành phần, ứng dụng chúng vào quá trình tổng hợp hữu cơ cũng như tiềm năng sinh học của các dẫn xuất 2pyrrolidinone, tôi chọn đề tài “Nghiên cứu điều chế và đánh giá hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone”. 2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu 2.1. Đối tượng nghiên cứu - Dẫn xuất của 2- pyrrolidinone. 2.2. Mục đích nghiên cứu - Tìm ra các điều kiện tối ưu để thực hiện quá trình tổng hợp dẫn xuất 2pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần trong thời gian ngắn nhất với hiệu suất cao nhất. 2 - Tổng hợp một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone. - Đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone đã tổng hợp được. 3. Phương pháp nghiên cứu - Phương pháp nghiên cứu lý thuyết + Thu thập, phân tích các tài liệu về phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone. + Thu thập, phân tích các tài liệu về phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học. - Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm + Tiến hành phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone trong các điều kiện khác nhau để tìm ra điều kiện tối ưu. + Tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần. + Tiến hành đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 2-pyrrolidinone đã tổng hợp. 4. Nội dung nghiên cứu 4.1. Tổng quan về lý thuyết - Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần. - Tổng quan về phương pháp điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần. - Tổng quan lý thuyết về phương pháp khuếch tán đĩa thạch. 4.2. Nghiên cứu thực nghiệm - Nghiên cứu, khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone. + Thời gian phản ứng + Thể tích dung môi + Nhiệt độ phản ứng + Độ mạnh acid - Tổng hợp ba dẫn xuất 2-pyrrolidinone. 3 - Đánh giá khả năng kháng khuẩn Escherichia coli và Salmonella sp. của các dẫn xuất 2-pyrrolidinone đã tổng hợp. 5. Bố cục luận văn MỞ ĐẦU Chương 1. TỔNG QUAN Chương 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. SƠ LƯỢC VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.1.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone 1.1.1.1. Cấu tạo phân tử 2-pyrrolidinone là một loại hợp chất lactam có vòng 5 cạnh với bốn nguyên tử C và một dị tố N. - CTPT : C4H7NO - Khối lượng phân tử : 85.11 g/mol - Tên gọi IUPAC : 2-pyrrolidin - Tên gọi khác : 2-pyrrolidone hoặc 2-pyrrolidinone [5], [21] Hình 1.1. Cấu trúc phân tử 2-pyrrolidinone 1.1.1.2. Tính chất - Tỷ trọng : 1.116 g/cm3 - Nhiệt độ sôi : 245°C - Nhiệt độ nóng chảy : 25°C - Chất lỏng không màu hoặc màu vàng, có mùi nhẹ, có độ tan thấp. - Là một dung môi phân cực được sử dụng khá rộng rãi. [5], [21] 1.1.1.3. Điều chế Trong công nghiệp, 2-pyrrolidinone được tạo thành qua 4 giai đoạn: acetylene tác dụng với formaldehyde tạo ra 2-butyne-1,4-diol; sau đó hiđro hóa sản phẩm thu được 1,4-butanediol; chất này được chuyển thành -butyrolactone và cuối cùng phản ứng với ammonia để thu 2-pyrrolidinone [6]. 5 Ngoài ra, 2-pyrrolidinone còn có thể được điều chế bằng phản ứng hiđro hóa succinimide với sự có mặt của ammonia nhằm ổn định succinimide và ức chế các phản ứng phụ [6]. 1.1.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone Dẫn xuất của 2-pyrrolidinone là những hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều loại dược phẩm (Hình 1.2) [21]. 1 2 3 4 Hình 1.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone trong dược phẩm 6 Bảng 1.1. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone trong dược phẩm CTPT Ứng dụng Tên IUPAC Cotinine, một alkaloid có trong Cotinine C10H12N2O (1) [22] (S)-1-methyl-5(3-pyridinyl) -2pyrrolidinone [22] thuốc lá, là chất chuyển hóa chủ yếu thành nicotine [7]. Nó có thể được sử dụng để chữa bệnh trầm cảm, tâm thần phân liệt, bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson [22]. 1-ethyl-4-(2Doxapram (2) C24H30N2O2 [23] morpholin-4- ethyl)-3,3diphenylpyrrolidi none-2 [23] Piracetam C6H10N2O2 (3) [24] 2-(20xopyrrolidin-1yl)acetamide [24] (RS)-3-ethyl-3- Ethosuximide C7H11NO2 (4) [26] methylpyrrolidine-2,5dione [26] Doxapram kích thích sự gia tăng khối lượng hồng cầu và tỷ lệ hô hấp. Doxapram hydrochloride (được tạo thành từ doxapram) là chất kích thích đường hô hấp, tiêm tĩnh mạch [8]. Chữa trị các rối loạn tâm thần, suy giảm trí nhớ [25]. Thuốc chống co giật succinimide, được sử dụng chủ yếu trong trường hợp các cơn động kinh [9]. Bên cạnh đó, một vài sản phẩm có nguồn gốc thiên nhiên chứa 2pyrrolidinone mang hoạt tính sinh học mạnh (Hình 1.3).