Tài liệu Nghiên cứu công nghệ cacboxymetyl hoá tinh bột sắn sử dụng làm tá dược

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ CÔNG THƯƠNG VIỆN HÓA HỌC CÔNG NGHIỆP VIỆT NAM BÁO CÁO KẾT QUẢTHỰC HIỆN NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ Đề tài: “NGHIÊN CỨU CÔNG NGHỆ CACBOXYMETYL HÓA TINH BỘT SẮN SỬ DỤNG LÀM TÁ DƯỢC” 8077 Hà nội; 03/2010 BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ CÔNG THƯƠNG VIỆN HÓA HỌC CÔNG NGHIỆP VIỆT NAM BÁO CÁO KẾT QUẢTHỰC HIỆN NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ Đề tài: “NGHIÊN CỨU CÔNG NGHỆ CACBOXYMETYL HÓA TINH BỘT SẮN SỬ DỤNG LÀM TÁ DƯỢC” Chủ nhiệm đề tài: KS. Hà Văn Vợi. Những người tham gia: PGS,TS. Mai Ngọc Chúc Th.S. Văn Thị Lan. Th.S Nguyễn Hoài Vân. Th.S Vũ Văn Hà. Th.S. Nguyễn Thu Thủy. Th.S. Mai Thu Hiền. Hà nội; 03/2010 MỤC LỤC MỞ ĐẦU SƠ LƯỢC VỀ VIỆN NGHIÊN CỨU CÁC SẢN PHẨM TINH BỘT TOÀN NGA MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA ĐỀ TÀI I.TỔNG QUAN 1.1.CÁC LOẠI TÁ DƯỢC TRONG BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM[2]. 1.2. TINH BỘT CACBOXYMETYL LÀM TÁ DƯỢC. 1.3. TINH BỘT 1.3.1. Cấu trúc của tinh bột 1.3.2.Tính chất vật lí 1.3.3.Tính chất hoá học 1.3.4. Tinh bột sắn. 1.4. TINH BỘT BIẾN TÍNH. 1.4.1.Tinh bột thủy phân cắt mạch băng axit[39]. 1.4.2. Tinh bột oxi hoá. 1.4.3. Tinh bột liên kết ngang dạng photphat. 1.4.4. Tinh bột cacboxymetyl hoá 1.5. PHẢN ỨNG CACBOXYMETYL HÓA TINH BỘT. 1. 6. Đặc điểm của tinh bột cacboxymetyl và các phương pháp tinh chế. 1.7. Tinh bột cacboxymetyl dạng A và B. II. THỰC NGHIỆM 2.1. LÀM SẠCH TINH BỘT SẮN. 2.1.1. Tách loại protein. 2.1.2. Tách kim loại nặng và tẩy trắng tinh bột. 2.2. THUỶ PHÂN TINH BỘT BẰNG AXIT TRONG MÔI TRƯỜNG NƯỚC. 2.3. OXY HOÁ TINH BỘT BẰNG NATRI HYPOCLORIT. 2.4. ĐIÊÙ CHẾ TINH BỘT LIÊN KẾT NGANG BẰNG TÁC NHÂN POCl3 2.5. ĐIỀU CHẾ TINH BỘT CACBOXYMETYL. 2.6. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH. 2.6.1. Xác định mức độ trùng hợp của tinh bột 2.6.2. Xác định hàm lượng nhóm cacboxyl 2.6.3. Độ thế và hiệu suất của phản ứng cacboxymetyl hóa tinh bột. [25] 2.6.4. Xác định hàm lượng natri glycolat trong CMS bằng phương pháp so màu. 2.6.5. Xác định hàm lượng NaCl bằng phương pháp chuẩn độ điện thế. 2.6.6. Phương pháp phổ hồng ngoại 2.6.7. Xác định sự biến đổi cấu trúc bề mặt. 2.7. KHẢO SÁT MỘT SỐ TÍNH CHẤT CƠ LÝ CỦA SẢN PHẨM TINH BỘT CACBOXYMETYL. 2.7.1. Độ trơn chảy 2.7.2. Xác định tỷ trọng [4,5] 2.7.3. Khả năng thấm ướt. 2.7.4. Độ chịu nén 2.7.5. Khả năng trương nở của tinh bột III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. XỬ LÝ TINH BỘT LÀM NGUYÊN LIỆU CHO QUÁ TRÌNH CACBOXYMETYL HOÁ. 3.1. Xử lý tinh bột làm nguyên liệu cho quá trinh cacboxymetyl hoá. 3.1.1.Tách loại protein và kim loại nặng. 3.1.2. Kết quả thí nghiệm tẩy trắng tinh bột. 3.1.3. Đề xuất quy trình công nghệ xử lý tinh bột đạt tiêu chuẩn làm nguyên liệu cho quá trinh cacboxymetyl hoá. 3.2. KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM OXY HOÁ TINH BỘT. 3.3. KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM CẮT MẠCH TINH BỘT. 3.4. KẾT QUẢ KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG ĐẾN DS CỦA SẢN PHẨM VÀ RE CỦA PHẢN ỨNG CACBOXYMETYL HOÁ. 3.4.1. Khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ 3.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới DS 3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất phản ứng 3.4.4. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố Vnước/Vetanol, nNaOH/nAGU và nSMCA/nAGU tới DS của phản ứng. 3.4.5. Ảnh hưởng của thành phần dung môi đến độ tinh khiết của sản phẩm CMS. 3.4.6. Ảnh hưởng của lượng dung môi lọc rửa đến độ tinh khiết của sản phẩm CMS. 3.5. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ CHỤP SEM. 3.6. KẾT QUẢ KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG TẠO LIÊN KẾT NGANG BẰNG POCl3. 3.6.1. Ảnh hưởng của hàm lượng tác nhân POCl3 3.6.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ. 3.6.3. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng. 3.6.4. Ảnh hưởng của tỉ lệ dung môi. 3.6.5. Ảnh hưởng của hàm lượng muối. 3.6.6. Ảnh hưởng của độ pH. 3.7. ĐỀ XUẤT QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ ĐIỀU CHẾ TINH BỘT CACBOXYMETYL HOÁ. 3.7.1. Quy trình công nghệ điều chế tinh bột cacboxylmetyl dạng A. 3.7.2. Quy trình công nghệ điều chế tinh bột cacboxymetyl dạng B. 3.8. ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ TÍNH CHẤT CỦA SẢN PHẨM. 3.8.1. Kết quả xác định độ trơn chảy 3.8.2. Kết quả xác định tỷ trọng 3.8.3. Kết quả xác định độ thấm ướt. 3.8.4. Kết quả xác định độ trương nở 3.9. THỬ NGHIỆM SỬ DỤNG TINH BỘT CACBOXYMETYL TRONG BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM DẠNG VIÊN NÉN. 3.10. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN. 3.11. KẾT QUẢ ĐÀO TẠO. IV.NHỮNG KẾT QUẢ HỢP TÁC VỚI VIỆN NGHIÊN CỨU TINH BỘT TOÀN NGA 4.1. HOÀN THIỆN CÔNG NGHỆ CACBOXYMETYL HÓA TINH BỘT SẮN. 4.1.1. Sử dụng tác nhân cacboxymetyl hóa 4.1.2. Sử dụng tác nhân chống trương nở. 4.1.3. Sử dụng tác nhân khâu mạch. 4.1.4. Sơ đồ thiết bị quy mô pilot. 4.2. TRAO ĐỔI ĐOÀN CÔNG TÁC, THỰC TẬP VÀ ĐÀO TẠO. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO BẢNG CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT Kí hiệu tắt Nghĩa CMS Tinh bột cacboxymetyl CMSN Tinh bột cacboxymetyl từ tinh bột nguyên khai TBN Tinh bột nguyên khai TBO Tinh bột oxy hoá TBCM Tinh bột cắt mạch CMSA Tinh bột cacboxymetyl nhập từ Ấn độ STPP Natri tripoliphotphat STMP Natri trimetaphotphat DS Độ thế RE Hiệu suất (%) AGU 1 mắt xích tinh bột SMCA Natri monocloacetat 1 MỞ ĐẦU Các sản phẩm tinh bột cacboxymetyl là nguyên liệu rất quan trọng được sử dụng trong những ngành công nghiệp khác nhau như dệt nhuôm, khai thác dầu khí….và đặc biệt là trong công nghiệp dược. Trong bào chế dược phẩm, tinh bột biến tính cacboxymetyl được sử dụng làm tá dược rã, siêu rã, tá dược dính, tác nhân bền nhũ. Tinh bột cacboxymetyl có nhiều ưu điểm như: độ ổn định cao với môi trường, khả năng trương nở và rã tốt, ít phản ứng phụ với dược chất Tinh bột biến tính cacboxymetyl được điều chế từ các loại tinh bột như khoai tây, tinh bột ngô, tinh bột lúa mì, tinh bột sắn…. Càng ngày nhu cầu về tinh bột biến tính cacboxymetyl ngày càng tăng trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Mặc dù nguồn tinh bột các loại đặc biệt là tinh bột sắn làm nguyên liệu cho biến tính ở trong nước là rất lớn nhưng cho đến nay chúng ta vẫn phải nhập ngoại tinh bột biến tính các loại để sử dụng làm tá dược trong đó có cacboxymetyl với giá khá đắt (khoảng 110.000đ/kg) vì chưa có cơ sở nào nghiên cứu và sản xuất tinh bột cacboxymetyl hóa để sử dụng làm tá dược. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu công nghệ cacboxymetyl hóa tinh bột sắn sử dụng làm tá dược. Trên thế giới tinh bột cacboxymetyl đã được nghiên cứu, sản xuất và sử dụng từ những năm 50. Ở Liên xô cũ, nay là Cộng hòa Liên bang Nga đã có riêng một Viện chuyên nghiên cứu về tinh bột đó là Viện nghiên cứu các sản phẩm tinh bột toàn Nga. Viện được thành lập từ năm 1930. Đây là một Trung tâm nghiên cứu khoa học Nhà nước duy nhất của Cộng hòa Liên bang Nga chuyên nghiên cứu về sản xuât tinh bột và các sản phẩm từ tinh bột trong đó 2 có tinh bột cacboxymetyl, nghiên cứu triển khai và ứng dụng vào thực tiễn sản xuất. Để rút ngắn thời gian nghiên cứu và học hỏi kinh nghiệm về biến tính tinh bột, chúng tôi đặt vấn đề hợp tác với Viện nghiên cứu các sản phẩm tinh bột toàn Nga để thực hiện đề tài “Nghiên cứu công nghệ cacboxymetyl hóa tinh bột sắn sử dụng làm tá dược”. Việc hợp tác này nằm trong khuôn khổ thực hiện điều V.19.11 Biên bản khóa họp lần thứ 10 tháng 04 năm 2005 của Ủy ban Liên Chính phủ Việt – Nga về Hợp tác Kinh tế - Thương mại và Khoa học – Kỹ thuật; các Biên bản ghi nhớ 11/2004, các Biên bản thỏa thuận 04/2005, 07/2009 giữa Viện Hóa học công nghiệp Việt nam và Viện nghiên cứu các sản phẩm tinh bột toàn Nga về hợp tác Khoa học – Kỹ thuật trong lĩnh vực biến tính tinh bột sắn nói chung và biến tính cacboxymetyl hóa tinh bột sắn sử dụng làm tá dược. Đề tài được thực hiện trên cơ sở: “Hợp đồng thực hiện nhiệm vụ hợp tác Quốc tế về Khoa học và Công nghệ theo Nghị định thư số 02/2008/HĐNĐT” ký ngày 15 tháng 5 năm 2008 giữa Bộ Khoa học và Công nghệ và Viện hóa học công nghiệp Việt nam. 3 SƠ LƯỢC VỀ VIỆN NGHIÊN CỨU CÁC SẢN PHẨM TINH BỘT TOÀN NGA Viện Nghiên cứu các sản phẩm từ tinh bột toàn Liên bang Nga là một Trung tâm Khoa học Nhà nước duy nhất của Cộng hoà Liên bang Nga chuyên nghiên cứu về các sản phẩm chế biến từ tinh bột và triển khai ứng dụng ở quy mô công nghiệp. Được thành lập từ năm 1930, Viện có nhiệm vụ nghiên cứu soạn thảo và triển khai ứng dụng trong công nghiệp các công nghệ chế biến tinh bột có hiệu quả kinh tế cao, đảm bảo an toàn vệ sinh môi trường, chuyển giao công nghệ, sản xuất các sản phẩm từ tinh bột phục vụ các ngành công nghiệp và dân dụng, đồng thời thiết kế chế tạo thiết bị, dây chuyền cho các công nghệ này. Viện đã đào tạo và duy trì đội ngũ cán bộ và chuyên gia khoa học trình độ cao có khả năng giải quyết những nhiệm vụ khoa học kỹ thuật tầm cỡ quốc gia và thế giới. Trong quá trình hoạt động của mình, Viện đã tích luỹ được nhiều kinh nghiệm trong các nghiên cứu cơ bản và nghiên cứu ứng dụng về xây dựng các công nghệ sản xuất và chế biến các loại tinh bột khác nhau và đã có nhiều công trình nghiên cứu được ứng dụng trong thực tế sản xuất công nghiệp. Trong lĩnh vực sản xuất tinh bột, Viện đã không ngừng nghiên cứu hoàn thiện các quy trình công nghệ, thiết bị để có thể thu được tinh bột từ các nguồn nguyên liệu khác nhau với hiệu suất cao nhất, đặc biệt là công nghệ không phế thải với việc sử dụng toàn diện các sản phẩm phụ, các phế phẩm cho các mục đích khác nhau. Các công nghệ này đã được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp: tại nhà máy sản xuất mật đường từ tinh bột ngô Klimov ở Kirgizia vùng Trung á, tại liên hiệp sản xuât tinh bột vùng thượng Đôn nhet (Ucraina), liên hiệp sản xuất Ephremov (Nga), tại các xí nghiệp ở Khôbôtôp, Kôstrôm, Kazax, Novlan, Ibred v.v... Viện đã hoàn thiện công nghệ sản xuất Dextrin chất lượng cao và triển 4 khai tại các nhà máy ở Lutrkov, Myrom (Nga), tại Petrov (Ukraina), Veselov (Belorus). Nhiều công trình nghiên cứu về thuỷ phân và oxy hoá cắt mạch tinh bột đã được triển khai thành công với việc tạo ra tinh bột oxy hoá dùng trong thực phẩm, trong sản xuất kem, bánh kẹo. Công nghệ này đã được triển khai tại nhà máy tinh bột Klimov trên dây chuyền liên tục với công suất 10 ngàn tấn/năm cho ngành sản xuất bánh kẹo và 5 ngàn tấn/năm cho sản xuất kem. Các kết qủa nghiên cứu oxy hoá tinh bột với các tác nhân khác nhau đã nhận được tinh bột biến tính sử dụng trong công nghiệp giấy, dệt nhuộm. Viện đã hoàn thiện công nghệ sản xuất huyết thanh với tên thương mại “Volekam” từ tinh bột, các công nghệ điều chế tá dược cao cấp cho công nghiệp dược phẩm, công nghệ sản xuất bột dinh dưỡng cho trẻ em, thực phẩm ăn kiêng... , công nghệ biến tính tinh bột dùng trong ngành khoan thăm dò, khai thác dầu khí, ngành khai thác mỏ, trong việc tạo khuôn đúc. Trong thời đại ngày nay, khi mà chất lượng cuộc sống càng ngày càng không ngừng được cải thiện và nâng cao thì vấn đề về bệnh béo phì là một vấn đề đang được quan tâm. Tại Viện nghiên cứu các sản phẩm tinh bột toàn Nga đã triển khai nghiên cứu tạo ra các loại tinh bột biến tính mới dòng thực phẩm có đặc tính bền với dịch vị. Các loại tinh bột thực phẩm này có khả năng làm đặc, giữ nước và chất béo nhưng ít bị cơ thể con người hấp thụ. Việc sử dụng các sản phẩm bao bì bằng các loại polyme tổng hợp ngày nay ảnh hưởng rất lớn đến môi trường do tính không phân huỷ sinh học của các polyme này. Những nghiên cứu tại viện trong lĩnh vực tạo ra những sản phẩm phân huỷ sinh học trên cơ sở từ nguyên liệu tinh bột để sản xuất bao bì thay cho polyme tổng hợp đã được triển khai và đạt được những thành tựu mới và đang trên đà phát triển. Để thoả mãn nhu cầu của nền kinh tế Cộng hoà Liên bang Nga đối với sản phẩm tinh bột và tinh bột biến tính cho công nghiệp thực phẩm và các ngành kỹ thuật, Viện Nghiên cứu các sản phẩm từ tinh bột toàn Nga đã xây dựng và tiếp tục hoàn thiện các quy trình công nghệ mới mang tính khoa học 5 và tính kinh tế kỹ thuật ngang tầm quốc tế, trong đó bao gồm: - Công nghệ đa năng không phế thải chế biến hạt, củ thành tinh bột với việc sử dụng toàn diện các sản phẩm phụ của quá trình . - Công nghệ biến đổi sinh học tinh bột để sản xuất mật đường đa chủng loại, các xirô glucoza- fructoza, các glucoza tinh thể monohydrat, các glucoza dược dụng... - Công nghệ tách xirô glucoza-fructoza thành fructoza tinh thể và xirô giầu fructoza. - Công nghệ về các sản phẩm thế hệ mới: xiclodextrin, mantodextrin có thành phần gluxit đa dạng, đường mật tinh bột có thành phần đường oligô đặc biệt để chế tạo các thức ăn trẻ em nói chung và trị bệnh nói riêng, các xirô có giá trị dinh dưỡng cao, glucoza tinh thể, các sản phẩm glucoza có chứa hoạt chất sinh học và các vitamin... - Công nghệ điều chế hơn 50 dạng sản phẩm đi từ tinh bột như: các chất làm đặc hữu hiệu, các chất ổn định, các chất cải thiện chất lượng sản phẩm sử dụng trong công nghiệp chế biến thực phẩm, dược phẩm và công nghiệp, sản phẩm thực phẩm nghèo đạm cho trẻ em, sản phẩm cho người bị bệnh tiểu đường, suy thận.... - Công nghệ thuỷ phân cắt mạch tinh bột amilopectin, trên cơ sở đó tổ chức sản xuất huyết thanh có hiệu lực cao “Volekam”. - Công nghệ polyme phân huỷ sinh học tinh bột để sản xuất nguyên liệu cho bao bì, các vật dụng dùng một lần và các đồ dùng khác. Trong cơ cấu tổ chức của Viện còn bao gồm: - Xưởng thử nghiệm pilot. - Nhà máy sản xuất thực nghiệm Korenhevo. - Nhà máy sản xuất tinh bột Borico. 6 MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA ĐỀ TÀI 1. Mục tiêu: Từ nguồn nguyên liệu tinh bột sắn sẵn có trong nước tạo ra công nghệ tổng hợp tinh bột cacboxymetyl đạt tiêu chuẩn sử dụng làm tá dược. 2. Nội dung của đề tài: 1. Hợp tác nghiên cứu công nghệ điều chế tá dược cao cấp điều chế tá dược cao cấp (tá dược rã nhanh, siêu rã, tá dược dập thẳng) sử dụng trong bào chế dược phẩm, đạt tiêu chuẩn sử dụng Việt nam và châu Âu. - Nghiên cứu các chế độ công nghệ phù hợp với nguyên liệu - Nghiên cứu sử dụng tác nhân phản ứng nhằm nâng cao hiệu suất phản ứng 2. Thiết lập và ổn định quy trình công nghệ điều chế tinh bột cacboxymetyl. -Nghiên cứu công nghệ tách tạp chất, làm sạch sản phẩm sau cacboxymetyl hoá. -Nghiên cứu sử dụng bào chế thuốc trong phòng thí nghiệm. 3. Xây dựng mô hình pilot sản xuất thử nghiệm. 4. Đào tạo cán bộ chuyên sâu khoa học công nghệ sản xuất tá dược, tá dược cao cấp, biến tính tinh bột. 5. Tổ chức hội nghị song phương, trao đổi tài liệu, thông tin và kết quả nghiên cứu. 7 I.TỔNG QUAN 1.1.CÁC LOẠI TÁ DƯỢC TRONG BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM[2]. - Tá dược độn: Tá dược độn làm tăng khối lượng của viên thuốc khi lượng dược chất trong viên thuốc quá nhỏ. Tá dược độn có thể chiếm từ 1% đến 99% tổng khối lượng của viên thuốc. Tá dược độn gồm các loại như: canxi sunfat, lactozơ, cellulo vi tinh thể, tinh bột, saccarozơ…. - Tá dược dính: Tá dược dính đóng vai trò gắn kết các tiểu phân dược chất và tá dược tạo thành pellet có độ bền thích hợp. Tá dược dính thường được dùng với hàm lượng 2% đến 10%. Tá dược dính gồm: gelatin, hydroxypropyl cellulose, saccarose… - Tá dược trơn: Tá dược trơn có tác dụng giảm ma sát giữa các tiểu phần và bề mặt thiết bị. Tá dược trơn gồm các loại: canxi stearat, magie stearat, …. - Tá dược chống dính: Trong quá trình bào chế, các pellet có thể dính với nhau do bề mặt của pellet quá ẩm cộng thêm tác động của của tá dược dính làm cho bề mặt của pellet có thể dính lại với nhau. Để chống dính người ta phải thêm tá dược chống dính. Các chất chống dính hấp phụ lên bề mặt pellet làm tăng khả năng phân tách các pellet thành cá thể riêng biệt trong quá trình bào chế. Các chất chống dính thông dụng là: kaolin, talc, silicon dioxit... - Tá dược rã: Trong công thức bào chế pellet, tá dược rã có vai trò quan trọng. Một vấn đề cần nghiên cứu khi xây dựng công thức pellet là quan hệ giữa tính ưa nước, bề mặt ưa nước của dạng thuốc với hàm ẩm tối thiểu. Bởi vì chính các tá dược ưa nước, bề mặt dễ thấm làm cho pellet dễ rã hơn, giải phóng chất được nhanh hơn [3] Đối với các pellet rã nhanh, khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, pellet phải rã và giải phóng các tiểu phân dược chất ban đầu, tạo thuận lợi cho quá trình hoà tan và hấp thụ dược chất. 8 Rã là bước khởi đầu đặc biệt quan trọng đối với pellet có thành phần dược chất ít tan hay khó tan và tốc độ hấp thụ dược chất từ pellet bị giới hạn bởi tốc độ hoà tan dược chất từ pellet. Như vậy, trong thành phần của pellet rã nhanh, để dược chất được giải phóng tức thời cần phải cho thêm tá dược rã thích hợp. Trong công thức viên nén, cơ chế rã cũng tương tự. Các tá dược có cấu trúc xốp, sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong viên khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dẫn. Nước sẽ hoà tan và làm trương nở các thành phần của viên và phá vỡ cấu trúc của viên. Như vậy sự rã của viên phụ thuộc vào độ xốp và vào sự phân bố hệ thống vi mao quản trong viên. Nếu tá dược rã trong thành phần của pellet là loại hoà tan, đồng thời pellet lại có tỷ lệ cao các thành phần tan được thì tác dụng gây rã của tá dược sẽ bị hạn chế, do các thành phần tan được hoà tan thành một chất lỏng nhớt bịt kín các lỗ xốp và ngăn không cho chất lỏng thấm sâu vào trong pellet. Khi đó pellet sẽ bị ăn mòn từ bề mặt hơn là rã ra tức thời để giải phóng dược chất. Tá dược rã được coi là 1 thành phần thiết yếu trong một công thức pellet bào chế bằng các phương pháp đùn ép, do lực ép trong quá trình đùn sợi đã làm giảm đáng kể mật độ và kích thước các lỗ xốp trong pellet. Vì vậy để bào chế pellet rã nhanh bằng phương pháp đùn – tạo cầu cần phải dùng tá dược rã mạnh để chống lại hai tác nhân đối lập là lực ép và tá dược dính. Tinh bột cacboxymetyl là loại tá dược siêu rã đáp ứng tốt yêu cầu trên [3]. - Tá dược điều chỉnh pH : Tá dược này còn gọi là tá dược đệm, là những chất phối hợp vào trong thành phần của pellet tạo ra vi môi trường pH bao quanh các tiểu phân dược chất, khi các tiểu phân dược chất được giải phóng và lưu chuyển trong dạ dày-ruột. Điển hình đối với loại tá dược này là các muối citrat, phosphat… 9 - Tá dược tạo cầu: Tá dược tạo cầu được thêm vào nhằm giúp tạo các pellet thành dạng hình cầu hoàn chỉnh. Tá dược tạo cầu đã được nghiên cứu và sử dụng nhiều là cellulose vi tinh thể , bột cellulose…. - Tá dược điều hoà sự chảy : Tá dược chảy được thêm vào nhằm cải thiện độ chảy của khối bột. Tá dược điều hoà sự chảy dùng nhiều trong kĩ nghệ bào chế pellet là : magie stearat, tinh bột, talc… - Tá dược điều khiển giải phóng dược chất : Là loại tá dược thêm vào nhằm điều khiển tốc đọ giải phóng dược chất. Trong bào chế có nhiều loại khác nhau nhưng phổ biến là các loại làm từ cellulose như : bột cellulose, cellulose vi tinh thể, hydroyproyl cellulose… - Các chất điện hoạt : Thực chất là các chất hoạt động bề mặt được thêm vào nhằm giảm sức cang trên bề mặt tiếp xuc rắn -lỏng, làm cho quá trình thấm chất lỏng trên bề mặt các tiểu phân trở lên dễ dàng hơn. 1.2. TINH BỘT CACBOXYMETYL LÀM TÁ DƯỢC. Hiện nay, tinh bột biến tính nói chung và tinh bột cacboxymetyl nói riêng ngày càng được sử dụng rộng rãi làm tá dược thay cho tinh bột. Việc sử dụng tinh bột làm tá dược có ưu điểm là rẻ tiền, dễ kiếm, không có tác dụng dượcý lý riêng, không độc, dễ dập viên. Nhưng nhược điểm của tinh bột là độ trơn chảy và chịu nén kém, dễ hút ẩm làm cho viên bở dần ra và dễ bị nấm mốc, khó bảo quản. Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp với 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên.Tinh bột cacboxymetyl khắc phục được những nhược điểm trên. Chúng chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột nguyên khai. Chúng tan từng phần vào trong nước tuỳ theo cách thức biến tính [4]. Tinh bột cacboxymetyl cùng với tinh bột cắt mạch được sử dụng làm tá dược rã. Tỷ lệ thường dùng là 2 – 6%. Đây là tá dược gây rã viên rất nhanh do khả năng trương nở mạnh trong nước. Khả năng rã ít bị ảnh hưởng bởi lực nén. Tinh bột cacboxymetyl (CMS) có các tên thương mại là EXPLOTAB, STARCH 1500, VIVASTAR [12]. 10 Ngoài ra, khi bào chế những dược phẩm dạng hydrogel, viên nén, CMS còn được sử dụng với những vai trò khác như chất kết dính hoặc tác nhân làm bền nhũ hoặc huyền phù [12]. Trong dược phẩm dạng gel, CMS có tác dụng tạo huyền phù do nó trương nở dễ dàng ở trong nước. Khả năng trương nở cao nhất trong nước là ở môi trường trung tính có pH 5,5 – 7,5. CMS tan trong nước thành dạng gel. Khả năng trương nở của nó giảm tỷ lệ với giá trị pH. Nhân tố xác định giá trị nồng độ tạo gel của polime là hình dạng và tính đối xứng của các tiểu phân polime. Nồng độ này đối với các CMS được xác định là lớn hơn hoặc bằng 1,5% theo khối lượng. Hiệu quả của những loại dược phẩm khi được chế thành dạng hyđrogel có liều lượng phụ thuộc vào sự giải phóng thuốc từ hyđrogel. Mà điều này lại phụ thuộc vào độ nhớt của hyđrogel. Vì vậy đã có những nghiên cứu xác định nồng độ tối ưu của CMS trong dạng dược phẩm này [12]. 1.3. TINH BỘT Tinh bột đã được biết đến từ hàng nghìn năm. Người Roman gọi là amilum, một từ bắt nguồn từ tiếng Hy lạp, amilon. Tinh bột đầu tiên được tách ra từ bột mỳ hoặc một loại ngũ cốc khác đã được biết đến từ thời xa xưa. Thời gian sau nó được sản xuất từ khoai tây ở Châu Âu và Nhật bản, từ củ sắn và lúa gạo ở phương Đông và từ ngô ở Mỹ. Tinh bột là nguồn cacbohyđrat dự trữ của thực vật vì vậy nó rất phổ biến trong tự nhiên. Tinh bột có nguồn gốc từ các loại cây khác nhau, có tính chất vật lí và thành phần hóa học khác nhau. Tinh bột được tách ra từ hạt như ngô và lúa mì; từ rễ và củ như sắn, khoai tây, dong là những loại tinh bột chính dùng trong công nghiệp [19]. 11 1.3.1. Cấu trúc của tinh bột Tinh bột là một cacbohiđrat cao phân tử bao gồm các đơn vị D-glucozơ nối với nhau bởi liên kết α-glucozit. Công thức phân tử gần đúng là (C6H10O5)n trong đó n có giá trị từ vài trăm đến khoảng mười nghìn. Tinh bột có dạng hạt màu trắng tạo bởi hai loại polime là amilozơ và amilopectin. [1] Amilozơ là polime mạch thẳng gồm các đơn vị D-glucozơ liên kết với nhau bởi liên kết ỏ-1,4- glucozit (Hình 1.1). Hình 1.1: Một phần cấu trúc amilozơ Amilopectin là polime mạch nhánh, ngoài chuỗi glucozơ thông thường còn có những chuỗi nhánh liên kết với chuỗi chính bằng liên kết α- 1,6glucozit (Hình 1.2). Hình 1.2: Một phần cấu trúc amilopectin 12 Các hạt tinh bột là những tinh thể đa hình phụ thuộc vào nguồn gốc xuất xứ trong đó hai loại polime được sắp xếp đối xứng xuyên tâm. Bên trong hạt tinh bột có phần kết tinh do amilozơ và phần phân nhánh của amilopectin tạo thành làm cho chúng không tan trong nước lạnh và tương đối trơ với các enzym thuỷ phân [19]. 1.3.2.Tính chất vật lí Tinh bột được tách ra từ ngũ cốc có kích thước khoảng 3 đến 30 µm, các loại tinh bột được tách ra từ củ và rễ là 10 đến 100 µm , tinh bột cọ có kích thước lớn nhất, trung bình 50µm. Hầu hết các hạt tinh bột tự nhiên là dạng lưỡng chiết và có hình bóng dạng cắt ngang đặc trưng khi quan sát dưới ánh sáng phân cực. Tinh bột bị hồ hoá trong nước ở nhiệt độ 60 -70oC tuỳ theo nguồn gốc xuất xứ. Ở nhiệt độ cao hơn nữa, hạt tinh bột trương nở mạnh tạo thành dạng paste hoặc sol và những phân tử thẳng ngắn hơn bị hòa tan. Dạng paste hoặc sol có thể tạo thành gel khi làm lạnh phụ thuộc vào hàm lượng amilozơ và nồng độ của tinh bột [19]. Nhiệt độ hồ hoá được xác định là điểm mà tại đó hạt tinh bột mất đi tính lưỡng chiết khi quan sát dưới kính phân cực. Nhiệt độ hồ hoá trong nước thay đổi khi cho thêm một số hoá chất nhất định. Kiềm và một số amin làm giảm nhiệt độ hồ hoá. Ở nồng độ thích hợp tinh bột được hồ hoá ở nhiệt độ phòng [42]. Cấu trúc của hạt tinh bột có thể bị phá vỡ bởi tác dụng cơ học như nghiền khô. Nếu mạch tinh bột bị gãy, tinh bột có thể bị hồ hoá trong nước lạnh. Ở dạng này tinh bột dễ dàng phản ứng với các enzym. Những đặc tính keo quan trọng nhất của tinh bột trong nước là độ trong, màu sắc, lưu biến, nồng độ gel, lực bám dính và tính tạo màng [1]. Tinh bột là chất hút nước rất mạnh, lượng nước hấp thụ phụ thuộc vào nhiệt độ và độ ẩm tương đối, thay đổi theo nguồn gốc tinh bột. Ở điều kiện thường, tinh bột chứa 10 – 15% độ ẩm, sự hiđrat hoá các hạt tinh bột khô làm 13 đường kính của các hạt tinh bột tăng lên 9,1% với tinh bột ngô và 28,4% với tinh bột sắn. [32]. 1.3.3.Tính chất hoá học Tinh bột là một polime cacbohidrat tự nhiên có phân tử lượng lớn với nhiều nhóm hiđroxyl trong phân tử nên chúng có thể tham gia các phản ứng sau: * Phản ứng thuỷ phân: Một tính chất quan trọng của tinh bột được ứng dụng nhiều trong công nghiệp là các liên kết giữa các đơn vị glucozơ dễ dàng bị thuỷ phân bằng axit hay enzym. Axit có thể được dùng để thuỷ phân tinh bột ở dạng hạt ban đầu hay ở dạng hồ hoá, trong khi enzym chỉ thuỷ phân có hiệu quả đối với tinh bột ở dạng hạt trương nở hay dạng paste. Tất cả các loại tinh bột đều bị thuỷ phân bằng axit thành D-glucozơ. Trước đây, phản ứng này là phương pháp để sản xuất dextrozơ và xi rô tinh bột. Ngày nay những phương pháp thuỷ phân bằng enzym đã thay thế một phần hay hoàn toàn phương pháp axit vì cho hiệu quả kinh tế cao hơn. Ngược lại với enzym, axit xâm nhập vào tinh bột chưa bị hồ hoá gây nên sự thuỷ phân ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ hồ hoá của tinh bột. Điều này được ứng dụng để sản xuất tinh bột biến tính axit[45]. * Phản ứng oxi hoá: Các nhóm ancol trong tinh bột có thể bị oxi hoá thành anđehit, xeton và các nhóm cacboxyl. Quá trình oxi hoá phụ thuộc vào chất oxi hoá và điều kiện phản ứng. Sự oxi hoá tinh bột với dung dịch kiềm hipoclorit là một trong những phản ứng công nghiệp lâu đời nhất. Phản ứng này tạo ra những nhóm cacboxyl dọc theo phân tử tinh bột cũng như một lượng nhỏ nhóm cacbonyl. Oxi hoá tinh bột bằng hipoclorit cũng làm giảm chiều dài mạch tinh bột, làm tăng tính tan của nó trong nước, đặc biệt trong kiềm loãng. Các chất oxi hoá khác như periođat tấn công vào các nhóm OH bậc 2 liền kề, chuyển nó thành anđehit và cắt liên kết giữa cacbon 2 và 3. Sản phẩm thương mại được biết đến cho quá trình này là tinh bột đianđehit [30]. 14 * Phản ứng este hoá: Các nhóm OH trong tinh bột đều tham gia các phản ứng este hoá và ete hoá giống ancol. Những phản ứng này đều được áp dụng để biến tính tinh bột. * Phản ứng ete hoá: khi thực hiện phản ứng của tinh bột và axit mono cloaxetic với xúc tác kiềm thì các nhóm OH của tinh bột bị ete hoá tạo ra tinh bột cacboxymetyl hoá, là một sản phẩm công nghiệp được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau. * Các phản ứng khác: Nhóm anđehit trong phân tử tinh bột có tính khử, với xúc tác hidro hoá, đặc biệt khi có một lượng nhỏ axit, gây ra sự hidro phân tạo thành poliancol, sorbitol [32]. Rất nhiều loại monome vinyl đã được sử dụng để tạo ra copolime ghép với tinh bột. Những nhân tố ghép này tấn công vào tinh bột qua các gốc sinh ra ở các nhóm hidroxyl của tinh bột. Các nhóm OH của tinh bột phản ứng với andehit trong môi trường axit bằng phản ứng ngưng tụ trong đó liên kết ngang có thể tạo thành giữa các phân tử tinh bột liền kề. Sản phẩm thu được không phân tán trong nước. Các tác nhân 2 chức năng khác như acrolein, epiclohidrin và photpho oxiclorua phản ứng với tinh bột cho những dẫn xuất tương tự. Nếu độ liên kết ngang được giữ ở mức thấp (một liên kết ngang trên vài trăm đơn vị glucozơ) sản phẩm sẽ hồ hoá cho độ nhớt tăng, tránh được sự cắt mạch và chịu được axit loãng [20]. 1.3.4. Tinh bột sắn. Cây sắn, tên tiếng Anh là tapioca hay cassava hay manioc, được trồng nhiều ở vùng cận xích đạo như Đông Nam Á, Nam Mỹ và một số nước Châu Phi. Sản lượng sắn củ tươi hàng năm trên thế giới khoảng 175 triệu tấn với diện tích canh tác 14,15 triệu hecta phân bố trên 80 quốc gia, trong đó có Việt Nam [1]. 15