Tài liệu Nghiên cứu chỉ số tei thất phải bằng siêu âm doppler tim ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) được biết từ lâu, nó được đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không hồi phục hoàn toàn. Sự cản trở thông khí này thường tiến triển từ từ và là hậu quả của sự tiếp xúc lâu ngày với các chất khí độc hại. Quá trình viêm mất cân bằng của hệ thống proteinase, anti – proteinase, sự tấn công của các gốc oxy tự do, làm phá hủy cấu trúc đường thở cũng như nhu mô phổi dẫn đến suy giảm chức năng hô hấp. - Trên thế giới hiện nay có khoảng hơn 600 triệu người mắc BPTNMT. Tỷ lệ mắc ước tính khoảng 9,34/1000 ở nam giới và 7,33/1000 ở nữ giới [19]. Tuy nhiên những nghiên cứu gần đây từ các cuộc điều tra của các quốc gia ở châu Âu cho thấy: Tỷ lệ mắc vào khoảng 80-100/100.000 dân ở những vùng có tỷ lệ hút thuốc lá cao. BPTNMT đang là gánh nặng bệnh tật, là nguyên nhân gây tàn phế đứng hàng thứ 12 và dự đoán sẽ vươn lờn hàng thứ 5 trong năm 2020 [76]. - Tỷ lệ tử vong do BPTNMT: Năm 2000 có 2,7 triệu người chết do BPTNMT [67]. Hiện nay BPTNMT đang là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 5. TCYTTG dự đoán số người mắc bệnh sẽ tăng 3-4 lần trong thập kỷ này, và gây ra 2,9 triệu người chết mỗi năm và đến năm 2020 BPTNMT sẽ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 [76]. - Ở Việt Nam, theo ước đoán của Hội lồng ngực châu Á Thái bình dương cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT là 6,7%, cao nhất trong 12 nước thuộc khu vực châu Á Thái bình dương. Ngô Quý Châu và CS nghiên cứu dịch tễ học BPTNMT trong cộng đồng dân cư tuổi từ >40 của thành phố Hà Nội thấy tỷ lệ mắc chung cho cả hai giới là 2%. Nguyễn Đình Hường (1994) thấy VPQMT là bệnh hay gặp nhất trong số các bệnh phổi mạn tính ở người lớn, với tỷ lệ mắc từ 4-5%. BPTNMT là căn nguyên hàng đầu, chiếm 25% tổng số các bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Hô hấp Bệnh viện Bạch mai từ năm 1996 đến 2000. 1 Ngoài ra cũng không thể không nói đến ảnh hưởng của BPTNMT đối với tỷ lệ tử vong của các bệnh khác. Don D. Sin và Cs (2005) trong nghiên cứu ảnh hưởng của BPTNMT đối với tỷ lệ bệnh tật và tử vong của tim mạch đã nhận thấy nếu bệnh nhân cú cỏc triệu chứng của BPTNMT thì sẽ làm tăng nguy cơ tử vong đối với bệnh mạch vành lên 50%. Đối với những trường hợp bệnh nhân có loạn nhịp thất nguy cơ chết sẽ tăng lên gấp đôi. Theo Don D. Sin và Cs BPTNMT là một yếu tố độc lập có nguy cơ rất cao đối với tỷ lệ tử vong và bệnh tật của hệ thống tim mạch. Mới đây Tei và cộng sự công bố một chỉ số siêu âm doppler tim mới gọi là chỉ số Tei (chỉ số chức năng cơ tim). Đánh giá phối hợp cả chức năng tâm thu và chức năng tâm trương của thất trái cũng như của thất phải. Chỉ số này được tính bằng tổng thời gian co đồng thể tích và thời gian giãn đồng thể tích chia cho thời gian tống máu. Chỉ số Tei không phụ thuộc vào dạng hình học của tâm thất và độc lập với tần số tim, huyết áp [93,95,96]. Nhiều tác giả trên thế giới và Việt Nam đã nghiên cứu ứng dụng chỉ số Tei đánh giá chức năng thất phải ở thai nhi, trẻ em người lớn mắc những bệnh lý tim mạch khác nhau [3,5, 7,93]. Chỉ số Tei là một thông số phản ánh đồng thời cả chức năng tâm thu và chức năng tâm trương thất phải khá chính xác có thể đo đạc nhiều lần và thực hiện ngay tại giường người bệnh, kỹ thuật không quá phức tạp. Với mong muốn tìm hiểu sự biến đổi chỉ số Tei của thất phải trên bệnh nhân BPTNMT là một bệnh phổi mạn tính, qua đó có thể phối hợp điều trị sớm để làm giảm các biến chứng về tim mạch. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài : “Nghiờn cứu chỉ số Tei thất phải bằng siêu âm doppler tim ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tớnh” nhằm hai mục tiêu sau. 1. Nghiên cứu sự biến đổi chỉ số Tei thất phải trên siêu âm Doppler tim ở bệnh nhân mắc BPTNMT. 2. Tìm hiểu mối liên quan của chỉ số Tei thất phải với một số thông số lâm sàng, cận lâm sàng và các giai đoạn của BPTNMT. 2 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Định nghĩa - dịch tễ học BệNH PHổI TắC NGHẽN MạN TíNH 1.1.1. Định nghĩa: * Hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS - 1995) Định nghĩa: BPTNMT là tình trạng bệnh lý của VPQM và/hoặc khí phế thũng có tắc nghẽn lưu lượng khí trong các đường hô hấp. Sự tắc nghẽn này xảy ra từ từ và có khi kèm theo phản ứng phế quản, có thể không hồi phục hoặc hồi phục một phần [26]. Chỉ những trường hợp HPQ nặng, có co thắt phế quản không hồi phục mới được xếp vào BPTNMT. Viªm phÕ qu¶n m¹n KhÝ phÕ thòng 1 2 11 5 3 8 6 4 7 9 T¾c nghÏn lu lîng khÝ thë 10 Hen phÕ qu¶n Hình 1.1. Giản đồ Venn (theo ATS 1995) 3 Chú thích: 3,4,5, 7,8: là BPTNMT,6 là hen phế quản + viêm phế quản mạn tính còn gọi là BPTNMT thể hen, hay viêm phế quản mạn tính thể hen. 9: Tắc nghẽn lưu lượng khí thở hồi phục (hen phế quản) do đó không phải là BPTNMT. 1,2,11: VPQM và KPT không có tắc nghẽn lưu lượng khí thở nên không gọi là BPTNMT. 10. Các bệnh tắc nghẽn lưu lượng khí thở do nguyên nhân xơ hoá kén, hoặc viêm phế quản bít tắc không phải là BPTNMT. * Hội hô hấp Châu Âu (ERS - 1995). Định nghĩa: BPTNMT là tình trạng bệnh lý có đặc điểm chung là giảm lưu lượng khí thở ra tối đa và sự tháo rỗng khí trong phổi xảy ra chậm. Bệnh tiến triển chậm và không hồi phục mà nguyên nhân thường do sự phối hợp giữa các bệnh lý đường hô hấp như VPQM với KPT [33]. * Theo GOLD. Định nghĩa: BPTNMT là tình trạng bệnh lý được đặc trưng bởi sự hạn chế luồng khí không hồi phục hoàn toàn. Sự hạn chế luồng khí này tiến triển từ từ và liên quan đến phản ứng viêm bất thường của phổi - phế quản gây nên bởi các khí hay các phân tử độc hại [73,74]. Theo GOLD 2006 bổ xung thêm: BPTNMT là bệnh có thể phòng ngừa và điều trị được [75]. 1.1.2. Dịch tễ học bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.1.2.1. Vài nét về lịch sử bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - Năm 1964, thuật ngữ "bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính" lần đầu tiên được sử dụng để mô tả tình trạng tắc nghẽn đường thở không hồi phục hoàn toàn. Thuật ngữ BPTNMT đã dần dần thay thế cho cụm từ "VPQM và KPT". - Trong hội nghị lần thứ 10 - 1992 của Tổ chức Y Tế Thế Giới bàn về 4 sửa đổi phân loại bệnh tật đã nhất trí dùng thuật ngữ BPTNMT trong chẩn đoán và `thống kê bệnh tật. - Năm 1995 dùng thuật ngữ BPTNMT, Hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS), Hội Hô Hấp Châu Âu (ERS), các hội lồng ngực khác đồng loạt đưa ra các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị BPTNMT [26]. - Năm 1997 Viện Huyết Học, Tim Mạch, Hô HÊp Hoa Kỳ (NHLBI) phối hợp với Tổ chức Y Tế Thế Giới (WHO) đề ra chương trình khởi động toàn cầu về BPTNMT viết tắt là GOLD (Global Initative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease)[73,74]. Từ năm 2001 GOLD đưa ra bản khuyến cáo về điều trị và quản lý BPTNMT. Từ đó đến nay hàng năm GOLD đưa ra bản cập nhật về chẩn đoán, điều trị và quản lý BPTNMT. 1.1.2.2. Dịch tễ học bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) trong năm 1990 BPTNMT là nguyên nhân gây tử vong xếp hàng thứ 6 với 2,2 triệu người chết. Tính đến năm 1997 có khoảng 600 triệu người mắc BPTNMT và là nguyên nhân tử vong thứ 4. Theo dự đoán của WHO số người mắc bệnh sẽ tăng 3- 4 lần trong thập kỷ này, gây ra 2,9 triệu người chết mỗi năm và ước tính đến năm 2020 BPTNMT sẽ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 trên toàn thế giới. Tuỳ theo từng nước tỷ lệ tử vong từ 10 - 50/100.000 dân với khoảng 6% nam và 2- 4% nữ vì BPTNMT [27,28,68,81]. Theo WHO với số liệu nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các khu vực trên thế giới. Tỷ lệ mắc BPTNMT cao nhất ở những quốc gia mà hút thuốc vẫn còn phổ biến, trong lúc đó tỷ lệ thấp ở quốc gia có mức tiêu thụ thuốc lá thấp. Tỷ lệ bệnh thấp nhất trong nam giới là 2,96/1000 dân ở Bắc Phi và Trung Đông và tỷ lệ bệnh thấp nhất ở nữ giới là 1,79/1000 dân các quốc gia và vùng đảo ở Châu Á [39,55,81]. 5 Theo Chapman K.R. (2005), tỷ lệ mắc bệnh chung cho tất cả các lứa tuổi khoảng 1%, tuy nhiên tỷ lệ này tăng lên đến khoảng 10% ở các đối tượng tuổi ≥ 40 [38]. Ở Mỹ tỷ lệ tử vong do BPTNMT tăng đều đặn trong vài thập kỷ qua. Trong giai đoạn từ năm 1965 - 1998 trong khi tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành ở nam giới giảm 59%, bệnh đột quỵ giảm 64%, các bệnh tim mạch khác giảm 35% thì ngược lại tỷ lệ tử vong do BPTNMT tăng gần 163%. Trong năm 2000 tỷ lệ tử vong do BPTNMT ở nữ tăng nhiều hơn nam giới cũng như một số nước Na Uy, Thuỵ Điển, Niu Di Lân [38]. Theo Mannino.DM và cộng sự, tại Mỹ một khảo sát có tính quốc gia trên mẫu đại diện ở những người > 25 tuổi, dựa vào dấu hiệu rối loạn thông khí tắc nghẽn cho thấy tỷ lệ mắc là 8,8% [101]. Châu Âu: Những nghiên cứu hiện nay cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT là khoảng 9% ở người trưởng thành, chủ yếu ở người hút thuốc lá [101]. Theo WHO BPTNMT gây nên tử vong ở 4.1% nam và 2.4% nữ ở châu Âu trong năm 1997 và tỷ lệ tử vong ở nữ đã tăng lên từ năm 1980- 1990 trong các nước vùng Bắc Âu [66]. Ở các nước khu vực Đông Nam Châu Á, tần xuất mắc BPTNMT ước tính từ 6- 8% dân số. Tại Nhật bản, theo Bé Y tế tỷ lệ mắc của BPTNMT năm 1996 là 0,3% thấp hơn nhiều so với nghiên cứu về dịch tễ có tính chất quốc gia (NICE), Fukuchi Y. và cộng sự (2004) sử dụng tiêu chuẩn GOLD 2003 nghiên cứu trên 2343 người ≥ 40 tuổi, nhận thấy tỷ lệ các đối tượng có rối loạn thông khí tắc nghẽn là 8,6% trong đó nam: 16,4% và nữ 5,0% [48]. Theo Ran PX và cộng sự (2005), tỷ lệ mắc BPTNMT ở Trung Quốc là 8,2%, tỷ lệ mắc bệnh ở nam: 12,4% và tỷ lệ mắc bệnh ở nữ 5,1% [81]. Ngô Quý Châu và cộng sự (2005) nghiên cứu dịch tễ học BPTNMT ở 6 thành phố Hà Nội trên 2583 người tuổi ≥ 40 thuộc nội thành Hà Nội. Kết quả cho thấy: Tỷ lệ mắc BPTNMT chung cho 2 giới là: 2,0%, nam là 3,4% và nữ là 0,7%. Đối tượng hút thuốc có tỷ lệ mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính cao hơn hẳn, tỷ lệ hút thuốc lá trong nhóm mắc bệnh là 66,7%[4]. Một số thống kê ở khu vực lâm sàng cho thấy tại Bệnh Viện Bạch Mai. từ năm 1996 - 2000 tỷ lệ các bệnh nhân mắc BPTNMT vào điều trị là 25,1%, đứng đầu bệnh lý về phổi. Trong 2 năm từ 2001-2002, có 438 bệnh nhân BPTNMT điều trị, trong đó BPTNMT giai đoạn nặng (FEV1: 50-30%): 27,1% và giai đoạn rất nặng (FEV1< 30%): 36,3%.[9]. 1.2. các yếu tố nguy cơ gây bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. 1.2.1. Những yếu tố liên quan đến môi trường. * Khói thuốc lá. - Hút thuốc chủ động. Khói thuốc là một yếu tố nguy cơ quan trọng gây ra những bệnh đường hô hấp. Khoảng 20% những người hút thuốc có giảm đáng kể chức năng phổi ở giai đoạn sớm và có tỷ lệ cao đáng kể các triệu chứng ho, khạc đờm [40,55]. Khói thuốc lá ảnh hưởng xấu đến chuyển động lông chuyển của biểu mô hô hấp, ức chế chức năng đại thực bào phế nang và tăng sinh các tuyến chế nhầy. Thuốc lá gây tăng kháng lực đường hô hấp, giảm hoạt tính Antiprotease và kích thích bạch cầu phóng thích men tiêu protein [40]. Bỏ thuốc lá có ý nghĩa đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân BPTNMT đặc biệt là nhóm mắc BPTNMT giai đoạn sớm. Nó làm thay đổi tốc độ giảm FEV1, sau khi bỏ thuốc lá tốc độ giảm FEV1 sẽ quay về bằng với tốc độ giảm của người bình thường theo tuổi. Bỏ thuốc lá đối với tất cả bệnh nhân đều làm hạn chế sự giảm của FEV1 một cách rõ rệt. 7 FEV1 (Sè lý thuyÕt) Nhãm kh«ng hót thuèc Nhãm hót thuèc kh«ng nh¹y c¶m víi 100 75 50 ®éc tÝnh khãi thuèc l¸ Nhãm hót thuèc nh¹y c¶m víi ®éc tÝnh khãi thuèc l¸ Bá hót thuèc ë ®é tuæi 50 Hình 1.2: Đường biểu diễn tốc độ giảm FEV1 (% so với lý thuyết) ở người Tµn phÕ hút thuốc nhạy cảm với độc tính của khói thuốc lá và hiệu quả của việc bỏ 25 55 Tö vong Bá hót thuèc ë ®é tuæi 65 thuốc lá (Theo Barne P.J và cộng sự 1997) [28]. Trong một nghiên cứu thuần tập > 25 năm tại Copenhagen Danmark từ 0 19762004 cho 25thấy những người đã bỏ hút thuốc75 khôngTuæi người 50 (n¨m)nào bị BPTNMT nặng hơn, thậm chí đã hút > 25 năm và số người chết vì BPTNMT trên những người đã bỏ thuốc thấp hơn người còn hút (0,6% so với 2,0%) [61]. Theo ATS (1995) 15% người hút thuốc có triệu chứng BPTNMT và 80 90% bệnh nhân BPTNMT nghiện thuốc lá [26]. Khói thuốc đóng vai trò là yếu tố nguy cơ ở 80 - 90% số các bệnh nhân mắc BPTNMT [40]. - Hút thuốc thụ động. 8 Tiếp xúc thường xuyên với khói thuốc của những người hút thuốc trong cùng phòng (nhà ở hoặc nơi làm việc) làm tăng tỷ lệ mắc BPTNMT [40]. Con của những người nghiện thuốc lá bị nhiễm trùng đường hô hấp nhiều hơn và nặng hơn con những người không hút thuốc lá, sau này chúng thường có biến chứng mạn tính về hô hấp [40,51]. Một số đối tượng không hút thuốc nhưng đã phơi nhiễm đến mức độ cao của khói thuốc lá: Chồng hút thuốc lá nặng, vợ không bao giờ hút thuốc, dấu hiệu tắc nghẽn tìm thấy ở cả hai vợ chồng [90]. * Bụi và hoá chất nghề nghiệp. Ô nhiễm nghề nghiệp làm gia tăng tần suất mắc bệnh đường hô hấp, làm tắc nghẽn đường dẫn khí, giảm FEV1 nhanh hơn. Bụi và hoá chất nghề nghiệp (hơi, chất kích thích, khói) gây BPTNMT khi phơi nhiễm với tác động mạnh và kéo dài. Các tác nhân bụi và hoá chất khi xâm nhập đường thở, lắng đọng ở biểu mô niêm mạc phế quản, lòng phế nang từ đó gây viêm niêm mạc biểu mô phế quản, xâm nhập bạch cầu đa nhân và đại thực bào. Giải phóng các chất trung gian hoá học gây nên tình trạng phù nề, tăng tiết và co thắt cơ trơn phế quản. Tiến trình này lặp đi, lặp lại gây phù nề, phì đại cơ trơn và thắt hẹp đường thở [46]. Trong nghiên cứu thuần tập 20 năm từ 1981- 2001 trên 919 công nhân dệt, Wang X.R. và công sự nhận thấy công nhân dệt sợi cô ton có triệu chứng hô hấp kéo dài và giảm FEV1, giảm FVC hàng năm nhiều hơn so với công nhân dệt lụa [99]. * Ô nhiễm không khí Mặc dầu không rõ ràng là yếu tố đặc biệt nào của ô nhiễm không khí là thực sự gây hại, nhưng có vài bằng chứng cho rằng các tiểu phần ô nhiễm không khí sẽ làm thêm gánh nặng ở lượng khí hít vào. Mối liên quan giữa 9 việc phơi nhiễm trong khoảng thời gian ngắn, phơi nhiễm ở mức độ cao nhưng không kéo dài, với phơi nhiễm ở mức độ thấp nhưng kéo dài, vẫn chưa được giải đáp rõ ràng [84,94]. Ô nhiễm không khí ở mức độ cao gây nguy hại đến những người mắc bệnh tim và phổi, vai trò của nó gây ra BPTNMT không rõ ràng. Tác động của ô nhiễm không khí tới sự xuất hiện BPTNMT thấp hơn so với thuốc lá. Người ta nhận thấy tỷ lệ mắc VPQM và KPT tăng lên ở những vùng công nghiệp hoá, các chất độc hại được biết là SO2, SO3, NO3. Những đợt bội nhiễm nặng ở các bệnh nhân VPQM có liên quan đến thời kỳ bị ô nhiễm không khí bởi các tác nhân này [46]. * Nhiễm trùng đường hô hấp Bệnh nhân bị VPQM dễ mắc các đợt nhiễm trùng cấp hơn so với người bình thường. Nhiễm trùng có liên quan đến nguyên nhân cũng như tiến triển của BPTNMT [29]. Những người hút thuốc có thể bị viêm tắc đường thở ngay khi chỉ nhiễm trùng đường hô hấp nhẹ. Nhiều nghiên cứu đã làm rõ quan hệ giữa các bệnh đường hô hấp với nhiễm virus, nấm, nhiễm vi khuẩn. Tiền sử có nhiễm trùng hô hấp khi còn nhỏ có liên quan đến giảm chức năng phổi và tăng các triệu chứng ở tuổi trưởng thành. Viêm phổi nặng do virus xảy ra khi còn nhỏ có thể dẫn đến tắc nghẽn mãn tính các đường thở sau này. Nhiễm virus có thể liên quan đến các yếu tố khác như là trọng lượng khi sinh thấp và bản thân điều này cũng là yếu tố nguy cơ của BPTNMT [55,79]. * Tình trạng kinh tế xã hội. Nguy cơ xuất hiện BPTNMT không hoàn toàn liên quan đến tình trạng kinh tế xã hội. Tuy nhiên, những cư dân có tình trạng kinh tế xã hội thấp thường có tình trạng dinh dưỡng nghèo nàn, cũng như môi trường sống Èm thấp và bị ô nhiễm, do vậy tạo điều kiện thuận lợi hơn cho nhiễm khuẩn hô hấp và xuất hiện BPTNMT [55,84]. 10 1.2.2. Các yếu tố liên quan đến cơ địa. * Yếu tố gen. Nhiều nghiên cứu cho thấy BPTNMT tăng lên trong những gia đình có tiền sử mắc bệnh, yếu tố nguy cơ gen được biết rõ nhất là thiếu hụt di truyền α1 - antitrypsin, đó là một glycogen được tổng hợp tại gan. Đây là chất ức chế chủ yếu các proteaza, nó bảo vệ nhu mô phổi chống lại các men phân huỷ protein. Thiếu men α1-antitrypsin sẽ gây KPT toàn tiểu thuỳ ở người trẻ, ở người sự tổng hợp α1-antitrypsin ở các gen nằm trên 20 cặp alen. Gen bình thường của hệ thống Pi (Proteaze Inhibitor) là M, đa số người bình thường có gen này và không bị KPT nguyên phát. Gen hiếm hơn là P 1S làm giảm tổng hợp α1 antitrypsin. 5% dân số có dạng dị hợp tử MZ gây ra giảm α1 antitrypsin đến 50%, nhưng những người này cũng Ýt bị rối loạn chức năng hô hấp. Dạng đồng hợp tử ZZ gây thiếu hụt nặng α1 antitrypsin, hầu hết thường gặp là người da trắng ở Bắc Âu[46,55]. Nghiên cứu cho thấy rằng hút thuốc là đồng yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của bệnh ở những đối tượng thiếu hay giảm nặng α1 antitrypsin. • Mức độ giảm FEV1 ở người không hút thuốc có giảm α1 antitrypsin là 50 80ml/năm. • Mức độ giảm FEV1 ở người hút thuốc có giảm α1 antitrypsin là 100 - 120 ml/năm. Mặc dù thiếu α1 antitrypsin là yếu tố nguy cơ lớn cho BPTNMT nhưng chỉ có < 1% dân số có thiếu hụt yếu tố này [46,85,88]. * Tăng đáp ứng đường thở Hen và tăng đáp ứng đường thở cũng được xác định là yếu tố nguy cơ cho BPTNMT [55,98]. Ở những người hút thuốc có BPTNMT, tăng phản ứng đường thở dự báo một tỷ lệ gia tăng trong sự giảm FEV1. 11 Tăng phản ứng đường thở không đặc hiệu thường thấy ở nữ > nam. Cơ chế của tăng phản ứng đường thở dẫn đến BPTNMT còn đang được nghiên cứu nhưng các tác giả cho rằng tăng phản ứng đường thở là hậu quả rối loạn thông khí trong BPTNMT [39,46,56]. * Sự phát triển của phổi Sự phát triển của phổi có liên quan đến quá trình phát triển ở bào thai, trọng lượng khi sinh và các phơi nhiễm trong thời niên thiếu. Nếu chức năng phổi của một cá thể khi trưởng thành không đạt được mức bình thường thì những cá thể này có nguy cơ sau này dễ bị BPTNMT [55]. * Giới tính Người ta thấy rằng tỷ lệ mắc BPTNMT của nam giới cao hơn nữ giới liên quan tới hút thuốc lá. Nhưng những năm trở lại đây tỷ lệ mắc BPTNMT ở nữ ngày càng tăng. Sự khác nhau về giới trong BPTNMT là kết quả của sự tương tác về gen giới tính và sự khác biệt giới tính về văn hoá xã hội trong thời kỳ niên thiếu, dậy thì và trưởng thành. Sự khác biệt về giới tính trong chức năng sinh lý của phổi và đáp ứng của hệ miễn dịch ảnh hưởng đến các bệnh phổi tắc nghẽn. Ngày càng có nhiều bằng chứng rằng những hormon giới tính ảnh hưởng đến sự phản ứng của đường thở trong suốt cả cuộc đời. Ngoài ra sự khác biệt này còn liên quan đến sự khác nhau ở mức độ phơi nhiễm và các loại yếu tố phơi nhiễm khác như khói thuốc lá, nghề nghiệp và ô nhiễm môi trường v.v...và thường giới nữ có nhiều rủi ro hơn nên cần lưu ý hơn nhất là ô nhiễm trong nhà [101]. 1.3. Cơ chế bệnh sinh và sinh bệnh học của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.3.1. Cơ chế bệnh sinh Cơ chế bệnh sinh của BPTNM rất phức tạp. Đã xuất hiện một số giả thuyết như sau [12,30,75]: 12 - Tăng đáp ứng viêm của đường thở. - Mất cân bằng giữa Protease và kháng Protease. - Sự mất cân bằng giữa hệ thống kháng oxy hoá và chất oxy hoá. - Sự biến đổi chất gian bào ở ngoại bào.  Tăng đáp ứng viêm của đường thở Đặc điểm nổi bật của BPTNMT là tình trạng viêm nhiễm thường xuyên, biểu hiện quá mức ở toàn bộ đường dẫn khí và nhu mô phổi. Xâm nhập đại thực bào, tế bào lympho T (đặc biệt là T CD8) và bạch cầu đa nhân trung tính tăng. Phản ứng viêm được tăng cường bởi các stress oxi hoá và các men proteinase. Các tế bào viêm giải phóng ra rất nhiều chất trung gian hoạt mạch gồm: Leucotrien B4 (LTB4), interleukin 8 (IL-8), yếu tố hoại tử u α (TNF-α) và các chất khác- có khả năng phá huỷ cấu trúc của phổi và/ hoặc duy trì tình trạng viêm tăng bạch cầu trung tính. Hít phải khói bụi, các chất khí độc, hút thuốc lá có thể gây ra viêm cũng như phá huỷ cấu trúc phế quản và phổi. Hầu như tất cả các yếu tố nguy cơ gây COPD đều thông qua quá trình viêm. - Những tế bào viêm trong COPD: + Bạch cầu đa nhân trung tính: + Đại thực bào: + Bạch cầu lympho T: + Bạch cầu lympho B: + Bạch cầu ái toan: + Tế bào biểu mô: - Các chất trung gian gây viêm liên quan đến BPTNMT: + Hoá chất trung gian lipid: + Các chemokine: + Các cytokine tiền viêm: 13 + Một số các chất trung gian hoá học khác nh TGF (transforming growth factor) hay EGF (epidermal growth factor) Những hậu quả của tổn thương nhu mô phổi và tăng bài tiết nhầy, hẹp, xơ đường thở, phá huỷ nhu mô phổi và những thay đổi ở nền mao mạch phổi. Những biến đổi giải phẫu sẽ dẫn đến giảm lưu lượng thở và các thay đổi bệnh lý khác đặc trưng cho BPTNMT [29,46]. 14  Mất cân bằng Proteinase - kháng Proteinase Mất cân bằng giữa Proteinase và kháng Proteinase là cơ chế bệnh sinh quan trọng nhất làm phát triển khí thũng phổi và mất độ đàn hồi phổi. Theo Barnes P.J (1997) và CS. trong BPTNMT sự cân bằng bị nghiêng về hướng tăng ly giải protein hoặc do tăng protease [28,75,85]. Bảng 1.1: Các yếu tố gây rối loạn cân bằng proteinase - kháng proteinase Tăng protease Các protease serine Elastase bạch cầu đa nhân Cathepsin G Proteinase 3 Cácproteinase cysteine Cathepsin B, K, L, S Metalloproteinases gian bào Giảm antiprotease alpha-1 antitrypsin alpha-1 antichymotrypsin Elafin ức chế tiết leukoprotease Cystatins Các tác nhân ức chế của MMP1-4 (MMPs): MMP-8, MMP-9, MMP-12 (TIMP1-4) ở tổ chức  Cơ chế mất cân bằng oxy hoá - kháng oxy hoá Chứng cứ về sự mất cân bằng này xảy ra trong BPTNMT ngày càng nhiều. Những dấu Ên của kích hoạt oxy hoá được tìm thấy trong dịch trên bề mặt của biểu mô, trong hơi thở và trong nước tiểu của người hút thuốc lá và bệnh nhân BPTNMT. Các gốc oxy hoá này có thể trực tiếp gây tổn thương tổ chức hoặc ức chế α1-PI nh đã mô tả phần trên. Kích hoạt oxy hoá không những làm tổn thương tổ chức phổi mà còn tham gia làm mất cân bằng protease - kháng protease. Các chất oxy hoá còn hỗ trợ cho quá trình viêm như thúc đẩy hoạt động của các gen sản xuất các chất trung gian hoá học gây viêm như IL-8, TNF-α và đóng góp vào việc làm hẹp đường thở. Trên thực nghiệm thấy H 2O2, tiền chất F2α - III làm co thắt cơ trơn đường thở [46,74,79]. 15 Hình 1.3: Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT theo NHLBI và WHO (2006) [75] 16 Sự khác biệt trong đáp ứng viêm giữa BPTNMT và hen phế quản. Bảng 1.2: Sự khác biệt trong đáp ứng viêm giữa BPTNMT và HPQ BPTNMT BC đa nhân ++ Hen phế quản BC ái toan ++ BPTNMT thể hen BC đa nhân + Đại thực bào +++ Đại thực bào + Đại thực bào CD8+ (Tc1) CD4+ (Th2) CD4+ (Th2), CD8+ Eotaxin (Tc1) IL-8 trung gian TNF-α, IL-1β, IL-6 IL-4, IL-5, IL-13 IL-5, IL-13 chính NO+ Stress oxy +++ NO+++ + NO++ +++ hoá Vị trí bệnh Đường thở ngoại vi Đường thở gần Đường thở gần Tế bào Hoá chất IL-8 Nhu mô phổi Hậu quả Đường thở ngoại vi Mao mạch phổi Tăng sản biểu mô, Biểu mô dễ tổn tăng tiết nhầy, xơ thương, tăng tiết hoá đường thở nhỏ, nhầy, dầy màng phá huỷ nhu mô đáy, có thắt phế phổi, tái cấu trúc quản Đáp ứng mao mạch phổi Đáp ứng Ýt với Đáp ứng tốt với Đáp ứng kém hơn với với điều thuốc giãn phế quản thuốc giãn phế thuốc giãn phế quản trị Đáp ứng kém với quản corticoids Giảm đáp ứng với Đáp ứng tốt với corticoids. corticoids 17  Sự khác biệt giữa phản ứng viêm trong hen và COPD: Phôc håi hoµn toµn T¾c nghÏn ®êng thë Phôc håi kh«ng hoµn toµn Hình 1.4: Sự khác biệt giữa phản ứng viêm trong BPTNMT và HPQ 1.3.2. Sinh bệnh học 1.3.2.1. Nghẽn tắc đường dẫn khí trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Nghẽn tắc đường dẫn khí trong BPTNMT làm giảm thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên của (FEV1), xảy ra do sự huỷ hoại nhu mô phổi và sự biến đổi của đường dẫn khí trong BPTNMT [12,18,55]. 18  Sự huỷ hoại nhu mô phổi Sự huỷ hoại nhu mô phổi gây ra nghẽn tắc đường dẫn khí, giảm lưu lượng luồng khí thở gắng sức qua hai cơ chế. - Làm giảm sức kéo căng tròn đường dẫn khí của nhu mô phổi, vốn có khả năng làm tăng đường kính dẫn khí. - Làm giảm lực đàn hồi vốn là lực quyết định áp lực đẩy luồng khí đi về phía miệng đường dẫn khí. Khi nhu mô phổi bị phá huỷ, lực đàn hồi giảm, thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên giảm.  Sự biến đổi của đường dẫn khí - Bao gồm các hiện tượng của viêm mạn tính: phù, tích tụ proteoglycan và collagen làm gia tăng lớp mô dưới niêm mạc và gia tăng tế bào tiết chất nhầy, phì đại và quá sản lớp cơ trơn đường dẫn khí. - Đường kính của đường dẫn khi bị thu hẹp do: + Lớp niêm mạc dày lên làm gia tăng tác dụng của sự co thắt cơ trơn của ống dẫn khí, làm kháng lực đường dẫn khí gia tăng rất nhiều. + Bản thân việc phì đại và quá sản của lớp cơ trơn cũng làm gia tăng lực co thắt và tăng kháng lực nhiều hơn bình thường. + Hậu quả thứ ba là gia tăng bề dày của lớp áo ngoài làm co thắt ống dẫn khí mạnh hơn, trước khi lực đàn hồi của phổi có thể tạo thế cân bằng. 1.3.2.2. Sù gia tăng hoạt động của trung tâm hô hấp trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Do các biến đổi bất lợi về mặt cơ học, trung tâm hô hấp phải gia tăng hoạt động để giữ được một mức thông khí phế nang cần thiết. Theo quan niệm cũ, chỉ ở bệnh nhân BPTNMT có PaCO2 bình thường thì mới có tăng hoạt động của trung tâm hô hấp. Ngày nay người ta đã chứng minh rằng: Trung tâm hô hấp gia tăng hoạt động ở tất cả các bệnh nhân BPTNMT dù có ứ đọng CO2 hay không. 19 1.3.2.3. Các bất thường cơ hô hấp ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính gồm * Sù gia tăng kích thích thường xuyên từ trung tâm hô hấp Các cơ hô hấp chịu sự gia tăng kích thích thường xuyên trung tâm hô hấp. Trong những cơn suy hô hấp cấp, P 0.1 (áp lực đóng khi hít vào) tăng đến 8cm H2O, nghĩa là gấp 4 lần bình thường. Sự gia tăng kích thích này giúp cho bệnh nhân duy trì một thông khí phút bình thường, nhưng tương đương với một mức thông khí phút rất lớn 80 lít/phút. * Sù thay đổi về mặt hình học của cơ hô hấp - Do đường dẫn khí bị nghẽn tắc nhất là khi thở ra, khí bị bẫy và bị nhốt lại trong phổi, làm phổi sau khi thở ra vẫn còn căng phồng hơn bình thường. - Do khí bị nhốt lại, phổi không trở về được thể tích cặn chức năng trước đó, các cơ hô hấp phải thắng áp lực nội sinh này trước khi đưa áp lực phế nang xuống dưới 0 để tạo nên một luồng khí hít vào. Trong trường hợp mạn tính như BPTNMT, cơ hít vào thích nghi với việc phổi căng phồng này bằng cách giảm số lượng tế bào cơ và nhờ vậy thay đổi được mối tương quan giữa chiều dài và lực của cơ. Tuy nhiên, trong những cơn suy hô hấp cấp, thể tích phổi tăng đột ngột, cơ hô hấp hoạt động kém hiệu quả làm bệnh nhân cảm thấy khó thở. * Ảnh hưởng của chuyển hoá - Toan hoá: Toan chuyển hoá làm giảm lực phát sinh co cơ khi được kích thích. - Thiếu phospho máu: Thiếu phospho trong máu làm lực co thắt cơ hoành giảm. Khi cho đủ phospho, áp lực xuyên cơ hoành tăng được 70%. - Thiếu magnésium: Thiếu magnésium làm giảm lực co của cơ hoành. Khi cho đủ magnésium, áp lực xuyên cơ hoành tăng rõ rệt. * Tình trạng mệt cơ 20