Tài liệu Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan và thẩm định quy trình sản xuất viên nén methylprednisolon

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN HOÀNG HẢI NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN METHYLPREDNISOLON LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1 HÀ NỘI 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN HOÀNG HẢI NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN METHYLPREDNISOLON LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1 CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện: Trường đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: Từ 05/01/2015 đến 05/06/2015 HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời chân thành cảm ơn tới thầy giáo TS. Nguyễn Trần Linh đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo Công ty, các bạn đồng nghiệp công tác tại phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng của công ty cổ phần dược vật tư y tế Thanh Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin cảm ơn sự quan tâm của ban giám hiệu, phòng đào tạo và các thầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tập tại trường. DS.Trần Hoàng Hải MỤC LỤC TRANG PHẦN 1: TỔNG QUAN 1 1.1. Methylprednisolon 1 1.1.1. Công thức cấu tạo và tên khoa học 1 1.1.2. Tính chất lý hóa 1 1.1.3. Dược lý và cơ chế tác dụng 2 1.1.4. Dược động học 4 1.1.5. Chỉ định 5 1.1.6. Chống chỉ định 5 1.1.7. Thận trọng 6 1.1.8. Thời kỳ mang thai và cho con bú 6 1.1.9. Tác dụng không mong muốn (ADR) 6 1.1.10. Liều lượng 7 1.2. Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của viên nén 8 1.2.1. Sử dụng nguyên liệu Methylprednisolon siêu mịn 8 1.2.2. Sử dụng tá dược siêu rã 9 1.2.3. Sử dụng chất gây thấm 10 1.2.4. Chế tạo hệ phân tán rắn chứa Methylprednisolon 11 1.2.5. Sử dụng dạng nguyên liệu kết tinh hay vô định hình 11 PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1. Nguyên vật liệu 12 2.2. Thiết bị nghiên cứu 13 2.3. Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1. Phương pháp bào chế viên Methylprednisolon 16 mg 14 2.3.2. Phương pháp đánh giá 15 2.3.3. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg 17 2.3.3.1. Tóm tắt quy trình sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg 17 2.3.3.2. Các giai đoạn quan trọng cần thẩm định trong quy trình sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg 18 PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 19 3.1. Xây dựng đường chuẩn của Methylprednisolon 19 3.2. Đánh giá viên nén Methylprednisolon công ty đang sản xuất theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV 20 3.3. Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của viên nén Methylprednisolon 16 mg 22 3.3.1. Giảm kích thước tiểu phân nguyên liệu 22 3.3.2. Thay đổi tỷ lệ tá dược trong công thức 23 3.3.3. Sử dụng chất gây thấm 30 3.3.4. Thay nước bằng cồn pha tá dược dính 31 3.3.5. Thay đổi phương pháp bào chế 33 3.3.6. Chế tạo hệ phân tán rắn 34 3.3.7. Kết quả và nhận xét 3.3.7.1. Kết quả khảo sát các biện pháp cải thiện độ hòa tan của viên nén Methylprednisolon 16 mg từ công thức đang sản xuất tại công ty 3.3.7.2. Nhận xét 37 3.4. Bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg ở qui mô Pilot 39 3.5. Theo dõi độ ổn định của viên nén Methylprednisolon 16 mg ở điều kiện lão hóa cấp tốc 42 3.6. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg 3.6.1. Số lô được thẩm định và chi tiết lô 37 39 43 43 3.6.2. Giai đoạn trộn bột kép 43 3.6.3. Giai đoạn trộn ướt 44 3.6.4. Giai đoạn sấy khô 46 3.6.5. Giai đoạn xát hạt khô 47 3.6.6. Giai đoạn bao trơn và trộn đồng nhất 47 3.6.7. Giai đoạn dập viên 51 3.6.8. Giai đoạn ép vỉ 54 3.6.9. Kết luận 54 PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 55 4.1 Kết luận 55 4.2 Đề xuất 56 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT CHỮ VIẾT TẮT NỘI DUNG ADR Adverse Drug Reaction BP Dược điển Anh ( British Pharmacopoeia ) CTPT Công thức phân tử DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV DST Natri tinh bột glycolat (SSG) KLPT Khối lượng phân tử PVP K30 Povidon K30 TDSR Tá dược siêu rã USP Dược điển Mỹ ( The United States Pharmacopeia ) PVP Polyvinylpyrolidon DANH MỤC CÁC BẢNG STT 1 TÊN BẢNG Bảng 2.1: Nguyên vật liệu Bảng 3.1: Mật độ quang của Methylprednisolon trong môi trường ethanol 2 3 4 Bảng 3.2: Kết quả đánh giá viên nén Methylprednisolon 16 mg công ty đang sản Bảng 3.3: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg công ty đang sản xuất Bảng 3.4: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn TRANG 12 19 21 21 22 Bảng 3.5: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén 5 Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 2 ( thay đổi 24 tỷ lệ tá dược) Bảng 3.6: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén 6 Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 3( thay đổi 25 tỷ lệ tá dược) Bảng 3.7: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén 7 Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 4 ( thay đổi 27 tỷ lệ tá dược) Bảng 3.8: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén 8 Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 5 ( thay đổi 28 tỷ lệ tá dược) 9 10 Bảng 3.9: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg sử dụng chất gây thấm Bảng 3.10: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg dùng cồn pha tá dược dính 30 32 Bảng 3.11: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén 11 Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 8 ( thay đổi 33 phương pháp bào chế) Bảng 3.12: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén 12 Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 9 ( chế tạo 35 hệ phân tán rắn ) Bảng 3.13: % Methylprednisolon hòa tan theo thời gian của 13 viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức của 38 công ty và các công thức khảo sát. Bảng 3.14: % Methylprednisolon hòa tan theo thời gian của 14 viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế ở qui mô Pilot và phòng thí nghiệm 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT 1 2 3 TÊN HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 2.1: Sơ đồ bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ (D) và nồng độ (mcg/ ml) Hình 3.2: Đồ thị % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén Methylprednisolon 16 mg công ty đang sản xuất TRANG 14 19 21 Hình 3.3: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên 4 nén Methylprednisolon 16 mg bào chế từ nguyên liệu nghiền 23 mịn (CT1) và bào chế theo công thức công ty đang sản xuất Hình 3.4: Đồ thị so sánh % Methylprednsolon hòa tan từ viên 5 nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 2 ( thay 24 đổi tỷ lệ tá dược) và công thức 1 Hình 3.5: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên 6 nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 3 ( thay 26 đổi tỷ lệ tá dược) và công thức 2 Hình 3.6: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên 7 nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 4 ( thay 27 đổi tỷ lệ tá dược) và công thức 3 Hình 3.7: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên 8 nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 5 ( thay 29 đổi tỷ lệ tá dược) và công thức 3 Hình 3.8: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên 9 nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 6 ( sử dụng chất gây thấm) và công thức 3 31 Hình 3.9: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên 10 nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 7 (dùng 32 cồn pha tá dược dính) và công thức 3 Hình 3.10: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ 11 viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 8 34 ( thay đổi phương pháp bào chế) và công thức 3 Hình 3.11: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ 12 viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 9 36 ( chế tạo hệ phân tán rắn) và công thức 3 Hình 3.12: Đồ thị % Methylprednisolon hòa tan theo thời gian 13 của viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 38 của công ty và các công thức khảo sát. Hình 3.13: Đồ thị biểu diễn % Methylprednisolon hòa tan theo 14 thời gian của viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế ở qui mô Pilot và phòng thí nghiệm 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển chung của nền kinh tế, ngành dược cũng có những bước phát triển nhất định. Việc đánh giá độ hòa tan của các viên nén, viên nang ở các phòng kiểm nghiệm nhằm đánh giá sinh khả dụng của sản phẩm là cần thiết, đặc biệt đối với các dược chất ít tan. Methylprednisolon là một dược chất truyền thống, thuộc nhóm chống viêm và giảm miễn dịch glucocorticoid. Tuy nhiên, Methylprednisolon là một chất hầu như không tan trong nước. Vì vậy việc cải thiện sinh khả dụng của dạng thuốc chủ yếu tác động vào việc cải thiện độ hòa tan của Methylprednisolon. Hiện tại công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa đang tiến hành sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg, tuy nhiên độ hòa tan chưa cao thường thấp sát với giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV và hàm lượng thường không ổn định đối với từng lô sản xuất.. Vì lí do đó chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của viên nén Methylprednisolon 16 mg” với mục tiêu: 1- Cải tiến công thức và qui trình bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg của công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa đang sản xuất nhằm cải thiện độ hòa tan. 2- Thẩm định được qui trình sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg tại công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1. Methylprednisolon: Methylprednisolon là một glucocorticoid, dẫn xuất 6 - α - Methyl của Prednisolon, có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Methylprednisolon được chỉ định trong liệu pháp không đặc hiệu cần đến tác dụng chống viêm và giảm miễn dịch của glucocorticoid đối với: Viêm khớp dạng thấp, Lupus ban đỏ hệ thống, một số thể viêm mạch( viêm động mạch thái dương và viêm quanh động mạch nốt), bệnh Sarcoid, hen phế quản, viêm loét đại tràng mạn, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt và những bệnh dị ứng nặng gồm cả phản vệ; trong điều trị ưng thư như bệnh Leukemia cấp tính, u lympho, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt. Methylprednisolon còn có chỉ định trong điều trị hội chứng thận hư nguyên phát.[3] 1.1.1. Công thức cấu tạo và tên khoa học: Công thức phân tử: C22H30O5 Khối lượng phân tử: 374,5 Tên khoa học: 11β,17,21 - trihydroxy - 6α - methyl - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion 1.1.2. Tính chất lý hóa: Methylprednisolon là dạng bột kết tinh đa hình trắng hoặc gần như trắng. Thực tế không tan trong nước, hơi tan trong ethanol 96%, ít tan trong aceton và diclomethan.[5] 1 1.1.3. Dược lý và cơ chế tác dụng: Methylprednisolon là một glucocorticoid, dẫn xuất 6-α-methyl của Prednisolon có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch rõ rệt. Do Methyl hóa Prednisolon, tác dụng corticoid chuyển hóa muối đã dược loại trừ, vì vậy có rất ít nguy cơ giữ Na+ , và gây phù. Tác dụng chống viêm của Methylprednisolon tăng 20% so với tác dụng của Prednisolon.[3] Chứng viêm bất kỳ thuộc bệnh căn nào đều được đặc trưng bởi sự thoát mạch và thấm của các bạch cầu vào mô bị viêm. Các glucocorticoid ức chế các hiện tượng này. glucocorticoid dùng đường toàn thân làm tăng số lượng các bạch cầu trung tính và giảm số lượng các tế bào lympho, bạch cầu ưa Eosin, bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại biên. Bạch cầu trung tính tăng là do sự tăng huy động các bạch cầu trung tính từ dự trữ ở tủy xương ra, do nửa đời của chúng trong máu lưu thông được kéo dài và do sự thoát mạch và thâm nhiễm vào vị trí viêm bị giảm đi. Có lẽ nguyên nhân cuối cùng này là một trong những cơ chế chính về tác dụng chống viêm của glucocorticoid. Việc giảm số lượng các tế bào lympho, các bạch cầu ưa Eosin và các bạch cầu đơn nhân trong máu lưu thông là kết quả của sự chuyển vận của chúng từ mạch máu vào mô dạng lympho.[3] Glucocorticoid còn ức chế chức năng của các tế bào Lympho và của các đại thực bào của mô. Khả năng đáp ứng của chúng với các kháng nguyên và các chất gây gián phân bị giảm. Tác dụng của glucocorticoid lên các đại thực bào đặc biệt rõ rệt, làm hạn chế khả năng thực bào của chúng, hạn chế khả năng diệt vi sinh vật và hạn chế việc sản sinh Interferon-gama, Interleukin-1, chất gây sốt, các men Collagenase và Elastase, yếu tố gây hoại tử chỗ sưng và chất hoạt hóa Plasminogen. Glucocorticoid tác dụng lên tế bào lympho làm giảm sản sinh Interleukin-2.[3] Ngoài tác dụng trên chức năng của bạch cầu, glucocorticoid còn tác động đến phản ứng viêm bằng cách làm giảm tổng hợp Prostaglandin do hoạt hóa Phospholipase A2. Glucocorticoid làm tăng nồng độ một số Phospholipid màng có tác dụng ức chế sự tổng hợp Prostagladin. Corticosteroid cũng làm tăng nồng độ Lipocortin, là Protein gây giảm tính khả dụng của Phospholipid, cơ chất của 2 Phospholipase A2. Cuối cùng, glucocorticoid làm giảm sự xuất hiện Cyclooxygenase ở những tế bào viêm, do đó làm giảm lượng Enzym để sản sinh Prostaglandin.[3] Glucocorticoid làm giảm tính thấm mao mạch do ức chế hoạt tính của Kinin và các nội độc tố vi khuẩn và do làm giảm lượng Histamin giải phóng bởi bạch cầu ưa Base.[3] Tác dụng ức chế miễn dịch của glucocorticoid phần lớn do những tác dụng nêu trên. Những liều lớn thuốc có thể làm giảm sản sinh kháng thể, còn liều trung bình không có tác dụng này. Trong một số trường hợp, glucocorticoid làm chết các tế bào lympho-T. Những tế bào-T bình thường trong máu ngoại biên có tính đề kháng cao đối với tác dụng gây chết tế bào của glucocorticoid. Tuy nhiên, những tế bào lympho không bình thường, gồm cả một số tế bào ưng thư, có thể nhạy cảm hơn nhiều. . Glucocoeticoid có thể gây chết tế bào theo chương trình(Apoptosis) ở những lympho bào, cùng với một số chuỗi hiện tượng hoạt hóa tế bào lympho. Những tác dụng kháng lympho bào này được khai thác trong hóa trị liệu bệnh Leukemia cấp thể lympho và bệnh u hạch bạch huyết.[3] Corticosteroid có hiệu lực trong hen phế quản, chứng tỏ vai trò của viêm trong sinh bệnh học miễn dịch của bệnh này. Bao giờ cũng phải bắt đầu điều trị với thuốc kích thích Beta. Trong những cơn hen nặng phải nằm viện, cần điều trị tấn công tiêm glucocorticoid là chủ yếu. Tuy nhiên những người bệnh hen này vẫn cần tiếp tục dùng Corticosteroid hít hoặc uống. Thường điều trị những cơn hen cấp tính ít nặng hơn bằng những đợt ngắn uống glucocorticoid. Sự ức chế chức năng tuyến thượng thận thường hết trong vòng 1 đến 2 tuần.[3] Trong điều trị bệnh hen phế quản mạn tính nặng mà những biện pháp khác không hiệu quả, có thể phải sử dụng dài hạn glucocorticoid với liều thấp nhất có tác dụng để có thể cứu sống được người bệnh và cần thận trọng khi dự định ngừng dùng thuốc. Glucocorticoid được dùng rộng rãi trong điều trị nhiều chứng bệnh thấp khác nhau và là một liệu pháp chính trong điều trị những bệnh nặng hơn như 3 Lupus ban đỏ hệ thống và nhiều rối loạn viêm mạch như viêm quanh động mạch nốt, bệnh u hạt Wegener, và viêm động mạch tế bào khổng lồ. Đối với những rối loạn nặng này, liều glucocorticoid bắt đầu phải đủ để làm giảm bệnh nhanh chóng và để giảm thiểu các thương tổn mô, sau đó là giai đoạn cũng cố với một liều duy nhất mỗi ngày, và giảm dần tới liều tối thiểu có tác dụng. Trong bệnh viêm khớp dạng thấp, dùng liều bắt đầu tương đối thấp. Trong đợt cấp tính, có thể dùng liều cao hơn, sau đó giảm dần nhanh. Có thể điều trị người có triệu chứng chính của bệnh ở một hoặc một số ít khớp bằng cách tiêm Corticosteroid trong khớp.[3] Ở trẻ em bị viêm khớp mạn tính với những biến chứng đe dọa đời sống, đôi khi dùng Methylprednisolon trong liệu pháp tấn công. Có thể tiêm Corticosteroid trong khớp, như trong bệnh của người lớn, nhưng ở trẻ em những dấu hiệu đặc trưng hội chứng Cushing và chứng loãng xương với xẹp đốt sống và chậm lớn sẽ phát triển nhanh.[3] Glucocorticoid có tác dụng tốt ở một số mắc bệnh viêm loét đại tràng mạn tính, và bệnh Crohn. Có thể dùng Methylprednisolon dưới dạng thụt giữ trong bệnh viêm loét đại tràng loét nhẹ, và dùng uống trong những đợt cấp tính nặng hơn.[3] Glucocorticoid là liệu pháp hàng đầu trị hội chứng thận hư. Trong bệnh viêm cầu thận màng, áp dụng liệu pháp glucocorticoid cách ngày trong 8 đến 10 tuần, sau đó giảm dần liều trong 1 đến 2 tháng.[3] Có thể điều trị những biểu hiện của dị ứng thời gian ngắn, như sốt cỏ khô, bệnh huyết thanh, mày đay, viêm gia tiếp xúc, phản ứng thuốc, ong đốt và phù thần kinh-mạch bằng glucocorticoid bổ sung cho liệu pháp chính.[3] Trong thiếu máu tan máu miễn dịch, nếu không chữa được nguyên nhân chính hoặc nếu cần can thiệp khẩn cấp, glucocorticoid là liệu pháp cơ bản.[3] 1.1.4. Dược động học: Hấp thu: Methylprednisolon hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng xấp xỉ 80%. Nồng độ huyết tương đạt mức tối đa 1 - 2 giờ sau khi dùng thuốc. 4 Thời gian tác dụng sinh học (ức chế tuyến yên) khoảng 1,5 ngày, có thể coi là tác dụng ngắn.[3] Phân bố: Thuốc phân bố vào tất cả các mô trong cơ thể, qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ một lượng nhỏ. Methylprednisolon thành lập các phức hợp yếu dễ tách với Albumin và Transcortin, khoảng 40 - 90% thuốc được gắn kết với các chất này. Tác động của nội tế bào của Glucocorticoid đưa đến một sự khác biệt rõ ràng giữa thời gian bán hủy trong huyết tương và thời gian bán hủy theo dược lý học. Thời gian bán hủy khoảng 3 giờ.[3] Thời gian kéo dài hoạt động kháng viêm của các glucocorticoid cũng tương đồng với thời gian giảm hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận (HPA) Chuyển hóa: Methylprednisolon được chuyển hóa trong gan, giống như chuyển hóa của Hydrocortison.[3] Thải trừ: Các chất chuyển hóa được thải trừ qua nước tiểu.[3] 1.1.5. Chỉ định: Methylprednisolon được chỉ định trong liệu pháp không đặc hiệu cần đến tác dụng chống viêm và giảm miễn dịch của glucocorticoid đối với: Viêm khớp dạng thấp, Lupus ban đỏ hệ thống, một số thể viêm mạch; viêm động mạch thái dương và viêm quanh động mạch nốt, bệnh Sarcoid, hen phế quản, viêm loét đại tràng mạn, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt, và những bệnh dị ứng nặng gồm cả phản vệ; trong điều trị ung thư, như bệnh Leukemia cấp tính, u lympho, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt.[3] Methylprednisolon còn có chỉ định trong điều trị hội chứng thận hư nguyên phát.[3] 1.1.6. Chống chỉ định: Nhiễm khuẩn nặng, trừ sốc nhiễm khuẩn và lao màng não. Quá mẫn với Methylprednisolon. Thương tổn da do Virus, nấm hoặc lao. Đang dùng Vaccin Virus sống.[3] 5 1.1.7. Thận trọng: Sử dụng thận trọng ở những người bệnh loãng xương, người mới nối thông mạch máu, rối loạn tâm thần, loét dạ dày, loét tá tràng, đái tháo đường, tăng huyết áp, suy tim và trẻ đang lớn. Do nguy cơ có những tác dụng không mong muốn, phải sử dụng thận trọng Corticosteroid toàn thân cho người cao tuổi, với liều thấp nhất và trong thời gian ngắn nhất có thể được. Suy tuyến thượng thận cấp có thể xảy ra khi ngừng thuốc đột ngột sau thời gian dài điều trị hoặc khi có Stress Khi dùng liều cao có thể ảnh hưởng đến tác dụng của tiêm chủng Vaccin. Trẻ em có thể nhạy cảm hơn với sự ức chế tuyến thượng thận khi điều trị.[3] 1.1.8. Thời kỳ mang thai và cho con bú: Dùng kéo dài Corticosteroid toàn thân cho người mẹ có thể dẫn đến giảm nhẹ thể trọng của trẻ sơ sinh. Không chống chỉ định Corticosteroid đối với người cho con bú.[3] 1.1.9. Tác dụng không mong muốn (ADR): Những tác dụng không mong muốn thường xảy ra nhiều nhất khi dùng Methylprednisolon liều cao và dài ngày. Methylprednisolon ức chế tổng hợp prostaglandin và như vậy làm mất tác dụng của Prostaglandin trên đường tiêu hóa, gồm ức chế tiết acid dạ dày và bảo vệ niêm mạc dạ dày. Nhiều ADR có liên quan đến tác dụng này của glucocorticoid. Thường gặp, ADR>1/100 Thần kinh trung ương: Mất ngủ, thần kinh dễ bị kích động. Tiêu hóa: Tăng ngon miệng, khó tiêu. Da: Rậm lông. Nội tiết và chuyển hóa: Đái tháo đường. Thần kinh cơ và xương: Đau khớp. Mắt: Đục thủy tinh thể, Glaucom. 6 Hô hấp: Chảy máu cam. Ít gặp, 1/1000 - Xem thêm -