Tài liệu Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của bromhexin và thẩm định quy trình sản xuất viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH HUY THỤC NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA BROMHEXIN VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CỨNG CHỨA AMOXICILIN VÀ BROMHEXIN LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH HUY THỤC NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA BROMHEXIN VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CỨNG CHỨA AMOXICILIN VÀ BROMHEXIN LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện đề tài: - Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội - Công ty CP Dƣợc -VTYT Thanh Hóa - Thephaco Thời gian thực hiện: từ 15/01/2015 đến 15/05/2015 HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời chân thành cảm ơn tới thầy giáo TS. Nguyễn Trần Linh đã tận tình hƣớng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin cảm ơn tới Ban lãnh đạo công ty, các bạn đồng nghiệp công tác tại các phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lƣợng, xƣởng Tân dƣợc của công ty cổ phần Dƣợc - VTYT Thanh Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin cảm ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, phòng đào tạo và các thầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt quá trình học tập Thanh Hóa, ngày 20/05/2015 Học viên Trịnh Huy Thục MỤC LỤC Bảng các chữ cái viết tắt ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cƣơng về bromhexin hydroclorid 2 1.1.1. Công thức hóa học 2 1.1.2. Tính chất lý hóa 2 1.1.3. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng 2 1.1.4. Dƣợc động học 3 1.1.5. Chỉ định và liều dùng 3 1.1.6. Chống chỉ định 3 1.1.7. Tác dụng không mong muốn (ADR) và lƣu ý khi sử dụng 4 1.2. Đại cƣơng về amoxicilin 5 1.2.1. Công thức hóa học 5 1.2.2. Tính chất lý hóa 5 1.2.3. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng 5 1.2.4. Dƣợc động học 6 1.2.5. Chỉ định và liều dùng 6 1.2.6. Chống chỉ định 6 1.2.7. Tác dụng không mong muốn và lƣu ý khi sử dụng 7 1.3. Đại cƣơng về viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin 7 1.3.1. Vài nét về viên nang Amohexin 7 1.3.2. Công thức bào chế 8 1.3.3. Quy trình sản xuất 8 1.3.4. Một số biện pháp cải thiện độ hòa tan của viên nang cứng 10 CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1. Nguyên vật liệu 13 2.2. Phƣơng tiện, thiết bị nghiên cứu 14 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 15 2.3.1. Phƣơng pháp bào chế viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin 15 2.3.2. Phƣơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hạt và viên nang cứng 15 2.3.3. Thẩm định quy trình sản xuất 18 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 3.1. Kết quả khảo sát độ hòa tan của nguyên liệu, viên đối chiếu và viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin 21 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của các thành phần trong công thức đến độ hòa tan của bromhexin 22 3.2.1. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất 22 3.2.2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số tá dƣợc siêu rã 24 3.2.3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc dính 27 3.2.4. Kết hợp biện pháp rã trong và rã ngoài 29 3.2.5. Nhận xét 33 3.3. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất 34 3.3.1. Giai đoạn sấy khô 34 3.3.2. Giai đoạn xát hạt khô 35 3.3.3. Giai đoạn bao trơn và trộn đồng nhất 36 3.3.4. Giai đoạn đóng nang 38 3.3.5. Giai đoạn ép vỉ 40 3.3.6. Kết luận 40 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 41 4.1. Ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân đến độ hòa tan của bromhexin hydroclorid 41 4.2. Ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến độ hòa tan của bromhexin hydroclorid trong viên nang cứng Amohexin 41 4.3. Ảnh hƣởng của sử dụng kết hợp biện pháp “rã trong” với biện pháp “rã ngoài” 42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CHỮ VIẾT TẮT NỘI DUNG ADR Adverse Drug Reaction BP Dƣợc điển Anh ( British Pharmacopeia ) CTPT Công thức phân tử DĐVN IV Dƣợc điển Việt Nam IV DST Natri tinh bột glycolat (SSG) HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High perfomance liquid chromatography) KLPT Khối lƣợng phân tử PVP Povidon K30 TDSR Tá dƣợc siêu rã USP Dƣợc điển Mỹ ( The United States Pharmacopeia ) DANH MỤC CÁC BẢNG TÊN BẢNG STT TRANG 1 Bảng 1.1: Công thức bào chế cho một viên nang cứng 8 2 Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dƣợc và hóa chất 12 3 Bảng 2.2: Thiết bị 13 4 Bảng 3.1: Kết quả đánh giá viên nang cứng Amohexin 20 5 Bảng 3.2: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid theo thời gian 21 Bảng 3.3: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin 6 hydroclorid theo thời gian từ viên nguyên liệu bromhexin 23 hydroclorid nghiền mịn 7 8 9 10 11 12 Bảng 3.4: Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng các tá dƣợc siêu rã Bảng 3.5: Bảng kết quả độ rã của các viên nang cứng từ CT1 đến CT4 Bảng 3.6: % hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid từ CT1 đến CT4 theo thời gian Bảng 3.7: Công thức bào chế viên nang cứng thay đổi tá dƣợc dính Bảng 3.8: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid theo thời gian CT5 Bảng 3.9: Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng các tá dƣợc siêu rã với mục đích kết hợp rã trong và rã ngoài. 25 26 26 29 29 32 13 Bảng 3.10: Kết quả độ rã CT6 đến CT11 34 14 Bảng 3.11: Kết quả độ hòa tan CT6 đến CT11 34 15 Bảng 3.12: Kết quả độ ẩm 37 16 Bảng 3.13: Kết quả phân bố kích thƣớc hạt 38 17 Bảng 3.14: Kết quả độ phân tán hàm lƣợng 39 18 Bảng 3.15: Kết quả độ trơn chảy của cốm 40 19 Bảng 3.16: Kết quả độ đồng đều khối lƣợng 41 20 Bảng 3.17: Kết quả độ hòa tan 43 21 Bảng 3.17: Kết quả xác định độ kín của vỉ 44 DANH MỤC CÁC HÌNH STT 1 2 TÊN HÌNH TRANG Hình 3.1: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin theo thời gian Hình 3.2: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin theo thời gian 21 22 Hình 3.3: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ 3 viên Amohexin và viên sử dụng nguyên liệu bromhexin 24 hydroclorid nghiền mịn Hình 3.4: Đồ thị % hòa tan của 4 amoxicilin từ viên Amohexin và viên sử dụng nguyên liệu bromhexin 25 hydroclorid nghiền mịn 5 6 7 8 9 10 Hình 3.5: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin và mẫu viên CT1 đến CT4 Hình 3.6: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin và mẫu viên CT1 đến CT4 Hình 3.7: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin và viên thay đổi thành phần tá dƣợc dính Hình 3.8: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin và viên thay đổi thành phần tá dƣợc dính Hình 3.9 : Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin và mẫu viên CT6 đến CT11 Hình 3.10 : Đồ thị % hòa tan của Amohexin và mẫu viên CT6 đến CT11 amoxicilin từ viên 27 28 30 31 35 36 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, viên nang cứng là dạng thuốc đƣợc sử dụng nhiều trong điều trị vì có nhiều ƣu điểm nhƣ: tiện sử dụng, dễ sản xuất... nhƣng sinh khả dụng thƣờng không ổn định, đặc biệt với những dƣợc chất khó tan hoặc rất ít tan trong nƣớc. Do vậy, việc nghiên cứu cải thiện tăng độ hòa tan của các dƣợc chất này trong viên nang cứng là hƣớng nghiên cứu đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm. Bromhexin là chất điều hòa và tiêu nhầy đƣờng hô hấp. Do hoạt hóa sự tổng hợp sialomucin và phá vỡ các sợi mucopolysaccarid acid nên thuốc làm lỏng đờm hơn và ít quánh hơn. Thuốc làm long đờm dễ dàng hơn, nên làm đờm từ phế quản thoát ra ngoài có hiệu quả. Khi kết hợp với kháng sinh nhƣ amoxicilin thì đó là biện pháp kết hợp tác dụng nhằm điều trị bệnh nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp trên và đƣờng hô hấp dƣới. Không những vậy, bromhexin còn làm tăng nồng độ kháng sinh vào nhu mô phổi và phế quản. Nhƣ vậy, bromhexin có thể có tác dụng nhƣ thuốc bổ trợ trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, làm tăng tác dụng của kháng sinh. Bromhexin là chất khó tan trong nƣớc. Vì vậy khi sản xuất dƣợc chất này ở dạng viên nang cứng, cần phải hết sức chú ý độ hòa tan của dƣợc chất này. Trên thực tế tại công ty Cổ Phần Dƣợc VTYT – Thanh Hóa chúng tôi đang sản xuất sản phẩm chứa amoxicilin và bromhexin (viên nang Amohexin). Tuy bromhexin vẫn đạt độ hòa tan theo yêu cầu của tiêu chuẩn cơ sở (lƣợng dƣợc chất hòa tan >= 70%) nhƣng độ hòa tan đạt ở mức chƣa cao (khoảng 80%). Xuất phát từ thực tế đó tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của bromhexin và thẩm định quy trình sản xuất viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin” với mục tiêu: 1. Cải tiến công thức và quy trình sản xuất của viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin nhằm cải thiện độ hòa tan của bromhexin. 2. Thẩm định đƣợc quy trình sản xuất viên nang. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về bromhexin hydroclorid 1.1.1. Công thức hóa học - CTPT: C14H20Br2N2.HCl - KLPT: 412,6 g/mol Tên khoa học: N – (2 - amino – 3,5 - dibromobenzyl) – N – methylcyclohexanamin hydroclorid [2]. 1.1.2. Tính chất vật lý Dạng bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng, đa hình, rất khó tan trong nƣớc, tan ít trong ethanol và trong methylen clorid [2]. 1.1.3. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng Về mặt tiền lâm sàng cho thấy thuốc có sự gia tăng tỷ lệ tiết thanh dịch phế quản. Bromhexin tăng cƣờng vận chuyển chất nhầy bằng cách giảm thiểu độ nhầy dính của chất nhầy và kích hoạt biểu mô có lông chuyển. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bromhexin có tác dụng làm phân hủy chất nhầy và động học chất nhầy trong đƣờng dẫn khí, giúp long đàm và giảm ho dễ dàng [1]. Bromhexin làm thủy phân các mucoprotein dẫn đến khử các cực mucopolysaccarid, cắt đứt các sợi cao phân tử này, làm điều biến hoạt tính của các tế bào tiết chất nhầy, kết quả làm thay đổi cấu trúc chất nhầy, giảm độ nhầy nhớt [1]. 2 1.1.4. Dƣợc động học Hấp thu nhanh qua đƣờng tiêu hóa và bị chuyển hóa bƣớc đầu ở gan rất mạnh, nên sinh khả dụng khi uống đạt 20 – 25%. Thức ăn làm tăng sinh khả dụng của bromhexin hydroclorid. Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng, ở ngƣời tình nguyện khỏe mạnh, đạt đƣợc sau khi uống, từ nửa giờ đến 1 giờ. Bromhexin hydroclorid phân bố rộng rãi vào các mô của cơ thể. Thuốc liên kết rất mạnh (trên 95%) với protein huyết tƣơng. Bromhexin bị chuyển hóa chủ yếu ở gan. Đã phát hiện đƣợc ít nhất10 chất chuyển hóa trong huyết tƣơng, trong đó có chất ambrosol là chất chuyển hóa còn hoạt tính. Nửa đời thải trừ của thuốc ở pha cuối là 10 – 30 giờ tùy theo từng cá thể, vì trong pha đầu thuốc phân bố nhiều vào các mô của cơ thể. Bromhexin qua đƣợc hàng rào máu não, và một lƣợng nhỏ qua đƣợc nhau thai và thai. Khoảng 85% - 90% liều dùng đƣợc thải trừ qua nƣớc tiểu, chủ yếu ở dƣới dạng các chất chuyển hóa, sau khi đã liên hợp với acid sulfuric hoặc acid glucoronic và một lƣợng nhỏ đƣợc thải trừ nguyên dạng. Bromhexin đƣợc thải trừ rất ít qua phân, chỉ khoảng dƣới 4% [1]. 1.1.5. Chỉ định và liều dùng Liệu pháp phân hủy chất nhầy tiết trong các bệnh phế quản phổi cấp tính và mạn tính liên quan đến sự tiết chất nhầy bất thƣờng và vận chuyển chất nhầy bị suy giảm. Liều dùng: - Ngƣời lớn và trẻ em trên 10 tuổi: 10 mg/lần, ngày uống 3 lần - Trẻ em dƣới 10 tuổi: 0,5 mg/kg/ngày chia làm 2 - 3 lần. - Trẻ em từ 5 - 10 tuổi: 4 mg/lần, ngày uống 3 lần. - Trẻ em từ 2 - 5 tuổi: 2 mg/lần, ngày uống 3 lần. - Trẻ em dƣới 2 tuổi: 1 mg/lần, ngày uống 3 lần. Thời gian điều trị không đƣợc quá 8 - 10 ngày nếu không có chỉ định của thầy thuốc [1]. 1.1.6 Chống chỉ định Không sử dụng bromhexin trên bệnh nhân nhạy cảm với bromhexin [1]. 3 1.1.7 Tác dụng không mong muốn (ADR) và lƣu ý khi sử dụng Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Tiêu hoá: Đau dạ dày, buồn nôn, nôn, ỉa chảy. Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, ra mồ hôi. Da: Ban da, mày đay. Hô hấp: Nguy cơ ứ dịch tiết phế quản ở bệnh nhân không có khả năng khạc đờm. Hiếm gặp, ADR < 1/1000 Tiêu hoá: Khô miệng. Gan: Tăng enzym transaminase AST, ALT. (bảng viết tắt) Thận trọng Trong khi dùng bromhexin cần tránh phối hợp với thuốc ho vì có nguy cơ ứ đọng đờm ở đƣờng hô hấp. Bromhexin, do tác dụng làm tiêu dịch nhầy, nên có thể gây huỷ hoại hàng rào niêm mạc dạ dày; vì vậy, khi dùng cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày phải rất thận trọng. Cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân hen, vì bromhexin có thể gây co thắt phế quản ở một số ngƣời dễ mẫn cảm. Sự thanh thải bromhexin và các chất chuyển hoá có thể bị giảm ở bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận nặng, nên cần phải thận trọng và theo dõi. Cần thận trọng khi dùng bromhexin cho ngƣời cao tuổi hoặc suy nhƣợc, quá yếu không có khả năng khạc đờm có hiệu quả do đó càng tăng ứ đờm. Thời kỳ có thai Chƣa nghiên cứu tác dụng sinh quái thai của bromhexin ở động vật thí nghiệm. Trên ngƣời, cũng chƣa có đủ tài liệu nghiên cứu; vì vậy, không khuyến cáo dùng bromhexin cho ngƣời mang thai. Thời kỳ cho con bú Còn chƣa biết bromhexin có tiết vào sữa mẹ không. Vì vậy, không khuyến cáo dùng bromhexin cho phụ nữ nuôi con bú. Nếu cần dùng thì tốt nhất là không cho con bú [1]. 4 1.2. Đại cƣơng về amoxicilin 1.2.1. Công thức hóa học .3H2O - CTPT: C16H19N3O5S.3H2O - KLPT: 419,4 g/mol Tên khoa học: (6R) – 6 – ( - D 4 hydroxy - phenylglycylamino) penicilanic trihydrat [2]. 1.2.2. Tính chất lý hóa Bột kết tinh trắng hoặc gần nhƣ trắng. Khó tan trong nƣớc và ethanol 96%, thực tế không tan trong cloroform, ether và các dầu béo. Tan trong các dung dịch acid loãng và dung dịch hydroxyd loãng [2]. 1.2.3 Dƣợc lý và cơ chế tác dụng Là aminopenicilin, bền trong môi trƣờng acid, có phổ tác dụng rộng hơn benzylpenicilin, đặc biệt có tác dụng chống trực khuẩn Gram âm. Tƣơng tự nhƣ các penicilin khác, amoxicilin tác dụng diệt khuẩn, do tác dụng ức chế sinh tổng hợp mucopeptid của thành tế bào vi khuẩn. In vitro, amoxicilin có hoạt tính với phần lớn các vi khuẩn Gram âm và Gram dƣơng nhƣ: Liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tạo penicilinase, H. influenzae, Diplococcus pneumoniae, N.gonorrhereae, E.coli, và Proteus mirabilis. Cũng nhƣ ampicilin, amoxicilin không có hoạt tính với những vi khuẩn tiết penicilinase, đặc biệt các tụ cầu kháng 5 methicilin, tất cả các chủng Pseudomonas và phần lớn các chủng Klebsiela và Enterobacter [1]. 1.2.4. Dƣợc động học Bền vững trong môi trƣờng acid dịch vị. Hấp thu không bị ảnh hƣởng bởi thức ăn, nhanh và hoàn toàn hơn qua đƣờng tiêu hóa so với ampicilin. Amoxicilin phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy, nhƣng khi màng não bị viêm thì amoxicilin lại khuếch tán vào dễ dàng. Sau khi uống liều 500 mg amoxicilin 1 – 2 giờ, nồng độ amoxicilin đạt khoảng 8 – 10 microgam/ml. Tăng liều gấp đôi có thể tăng nồng độ thuốc trong máu lên gấp đôi. Amoxicilin uống hay tiêm đều cho nồng độ thuốc nhƣ nhau trong huyết tƣơng. Thời gian bán thải của amoxicilin khoảng 61,3 phút, dài hơn ở trẻ sơ sinh, và ngƣời cao tuổi. Ở ngƣời suy thận, nửa đời của thuốc dài khoảng 7 – 20 giờ. Khoảng 60% liều uống amoxicilin thải nguyên dạng ra nƣớc tiểu trong vòng 6 – 8 giờ. Probenecid kéo dài thời gian thải amoxicilin qua đƣờng thận. Amoxicilin có nồng độ cao trong dịch mật và một phần thải qua phân [1]. 1.2.5. Chỉ định và liều dùng Trị các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp, tai, mũi, họng, miệng, sản khoa, tiêu hóa và mật, bệnh màng não, nhiễm khuẩn huyết và viêm màng trong tim. Liều dùng: - Ngƣời lớn: 1 viên/ lần, ngày 2 - 3 lần. - Trƣờng hợp nhiễm trùng nặng có thể dùng 2g/ ngày trong các ca nhiễm khuẩn huyết, viêm màng trong tim, viêm màng não dùng tối đa không quá 6g/ngày. - Trẻ em và trẻ sơ sinh: 25 – 50mg/kg/24 giờ, chia làm 2 lần. - Uống trƣớc bữa ăn 30 phút [1]. 1.1.6. Chống chỉ định Dị ứng với kháng sinh họ beta-lactam (penicilin và cephalosporin), nhiễm virus với nhóm Herpes, nhất là tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng (tăng nguy cơ biến chứng ngoài da) [1]. 6 1.2.7. Tác dụng không mong muốn (ADR) và lƣu ý khi sử dụng Thƣờng gặp, ADR > 1/100 Ngoại ban (3 - 10%), thƣờng xuất hiện chậm, sau 7 ngày điều trị. ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy. Phản ứng quá mẫn: Ban đỏ, ban dát sần và mày đay, đặc biệt là hội chứng Stevens - Johnson. Hiếm gặp, ADR < 1/1000 Gan: Tăng nhẹ SGOT. Thần kinh trung ƣơng: Kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn, thay đổi ứng xử và/hoặc chóng mặt. Máu: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ƣa eosin, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt. Hƣớng dẫn cách xử trí ADR Những phản ứng không mong muốn của amoxicilin ở đƣờng tiêu hóa, ở máu thƣờng mất đi khi ngừng điều trị. Mày đay, các dạng ban khác và những phản ứng giống bệnh huyết thanh có thể điều trị bằng kháng histamin, và nếu cần, dùng liệu pháp corticosteroid toàn thân. Tuy nhiên khi phản ứng nhƣ vậy xảy ra, phải ngừng dùng amoxicilin, trừ khi có ý kiến của thầy thuốc trong những trƣờng hợp đặc biệt, nguy hiểm đến tính mạng mà chỉ có amoxicilin mới giải quyết đƣợc [1]. 1.3. Đại cƣơng về viên nang chứa amoxicilin và bromhexin 1.3.1. Vài nét về viên nang Amohexin - Biện pháp kết hợp amoxicilin và bromhexin hydroclorid đang đƣợc sử dụng trên thế giới nhƣ: Bromolin cap, Aeromox cap … nhằm tăng cƣờng tác dụng của amoxicilin trên hệ hô hấp và làm giảm các triệu chứng bệnh lý đƣờng hô hấp. Xuất phát từ thực tế đó, năm 2012 công ty CP Dƣợc – VTYT Thanh Hóa đã nghiên cứu và đƣa vào sản xuất sản phẩm kết hợp của hai hoạt chất này với tên thƣơng mại là Amohexin. Từ đó đến nay sản phẩm này đã xuất ra thị trƣờng hơn 20 lô sản phẩm, với sản lƣợng 1.000.000 viên/lô. Hiện nay theo quy định 7 mới và để đảm bảo tính đồng nhất trong lô sản xuất, một lô sản xuất đƣợc tính theo công suất tối đa của 1 lần pha chế (300 000 viên). 1.3.2. Công thức bào chế Bảng 1.1: Công thức bào chế cho một viên nang cứng Thành phần Hàm lƣợng Amoxicilin trihydrat dạng compact (tƣơng đƣơng với Amoxicilin 100%) 500,00 mg Bromhexin hydroclorid 100% 8,00 mg DST (natri tinh bột glycolat) 9,00 mg Magnesi stearat 6,62 mg Natri lauryl sulfat 6,00 mg Ethanol 96% 2,5 µl Vỏ nang số 0 (nâu nhạt – hồng nhạt) 1 bộ 1.3.3. Quy trình sản xuất SƠ ĐỒ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT DST Bromhexin hydroclorid Trộn bột kép Ethanol 96% Nhào lèn Xát hạt Sấy se Sửa hạt ẩm 8 Sấy khô Amoxicilin (1/10 lƣợng trong công thức) Bao trơn và trộn sơ bộ Magnesi stearat Kiểm nghiệm sản phẩm trung gian Dập viên Tạo hạt khô Magnesi stearat Trộn đồng nhất Natri lauryl sulfat Amoxicilin (9/10 lƣợng trong công thức) Đóng nang Đánh bóng nang Kiểm nghiệm bán thành phẩm Ép vỉ Đóng gói Kiểm nghiệm thành phẩm Xuất xƣởng 9