Đăng ký Đăng nhập
Trang chủ Giáo dục - Đào tạo Cao đẳng - Đại học Nghiên cứu bào chế viên trimetazidin phóng thích kéo dài...

Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên trimetazidin phóng thích kéo dài

.PDF
163
155
90

Mô tả:

BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN TRIMETAZIDIN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Chủ nhiệm đề tài: GS. TS. Lê Quan Nghiệm Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học y dược Tp. HCM (Khoa Dược) 8438 TP. HỒ CHÍ MINH Tháng 12/ 2009 iii DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT TỪ NGUYÊN PTKD Phóng thích kéo dài TI Therapeutic Index MR Modifield release HPMC Hydroxypropylmethylcellulose TCCS Tiêu chuẩn cơ sở HPLC High performance liquid Chromatography UV-VIS Ultraviolet USP United states Pharmacopoeia IR Infrared RSD Relative standard deviation CV Coefficient of variation ACN Acetonitril AUC Area Under the Curve CV Coefficient of Variation CI Confidence Interval CPMP Committee for Proprietary Medicinal Products FDA United States Food and Drug Administration GHĐL Lower Limit of Quantification GLP Good Laboratory Practice HPLC High Performance Liquyd Chromatography SD Standard Deviation SPE Solid Phase Extraction iv TB Trung bình USP United States Pharmacopeia DANH MỤC CÁC BẢNG SỐ TÊN BẢNG SỐ LIỆU TRANG 2.1. Các thông số dược động học của Trimetazidin 7 2.2. Nguyên tắc loại trừ trong xác định tuổi thọ của thuốc 16 3.3. Nguyên liệu dùng trong bào chế 25 3.4. Hóa chất dùng trong kiểm nghiệm 25 3.5. Thiết bị kiểm nghiệm 26 3.6. Thiết bị bào chế 26 3.7. Phần mềm thiết kế/tối ưu hóa 27 3.8. Thành phần công thức 37 3.9 Thieát keá thöû nghieäm töông ñöông sinh hoïc theo moâ hình cheùo 42 4.10. Kết quả khảo sát tính tuyến tính trong môi trường acid pH 1,2 47 4.11. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường acid pH 1,2 48 4.12. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong môi trường acid pH 1,2 48 4.13. Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường acid pH 1,2 49 4.14. Kết quả khảo sát tính tuyến tính trong môi trường đệm phosphat pH 4,5 49 4.15. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường đệm phosphat pH 4,5 50 4.16. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong môi trường đệm phosphat pH 4,5 51 4.17. Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường đệm phosphat pH 4,5 51 4.18. Kết quả khảo sát tính tuyến tính trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 52 4.19. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 53 4.20. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 53 4.21. Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 54 v 4.22. Khảo sát tính tương thích trên mẫu chuẩn Trimetazidin 55 4.23. Khảo sát tính tương thích mẫu thử Trimetazidin 55 4.24. Tương quan giữa diện tích đỉnh với nồng độ Trimetazidin chuẩn 56 4.25. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong phương pháp HPLC 57 4.26. Kết quả khảo sát độ đúng trong phương pháp HPLC 57 4.27. So sánh 2 phương pháp định lượng 58 4.28. Thăm dò các điều kiện phân tích trimetazidin bằng phương pháp HPLC 59 4.29. Các thông số sắc ký trong mẫu chuẩn và mẫu thử 59 4.30. Kết quả khảo sát sự tương quan giữa nồng độ trimetazidin trong huyết 61 tương và tỉ lệ diện tích đỉnh chất chuẩn trimetazidin và chất chuẩn Lidocain 4.31. Kết quả khảo sát độ chính xác trong ngày 63 4.32. Kết quả khảo sát độ chính xác liên ngày 63 4.33. Độ phục hồi trimetazidin và lidocain trong huyết tương 64 4.34. Kết quả khảo sát độ ổn định của trimetazidin trong ngày bảo quản ở nhiệt độ phòng 65 4.35. Kết quả khảo sát độ ổn định của trimetazidin sau khi làm lạnh và rã đông 65 4.36. Thành phần công thức viên nhân theo mô hình vuông la tinh 66 4.37. Dữ liệu đầu vào cho phần mềm thông minh FormRules 67 4.38. Xu hướng và mức độ liên quan giữa nhân và quả 68 4.39. Kết quả khảo sát độ phóng thích hoạt chất 14 lô thực nghiệm 70 4.40. Đánh giá các mô hình liên quan nhân quả 72 4.41. Các điều kiện tối ưu hóa công thức bằng phần mềm INForm 72 4.42. Thành phần công thức và tính chất sản phẩm được dự đoán bởi INForm 73 4.43. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm 3 lô thực nghiệm kiểm chứng 73 vi 4.44. Độ phóng thích hoạt chất của 3 lô kiểm chứng 74 4.45. Độ phóng thích hoạt chất của kết quả dự đoán bởi INForm, trung bình 3 lô kiểm chứng và viên Vastarel MR 75 4.46. Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm 76 4.47. % hoạt chất phóng thích của viên thành phẩm 76 4.48. So sánh các chỉ tiêu giữa quy mô PTN và pilot 77 4.49. Nồng độ Trimetazidin (ng/ml) trong huyết tương tại các thời điểm (giờ) sau khi uống viên Vastarel 35 mg MR 80 4.50. Nồng độ Trimetazidin (ng/ml) trong huyết tương tại các thời điểm (giờ) sau khi uống viên Trimetazidin 35 mg MR 80 4.51. Tóm tắc kết quả các thông số dược động học của thuốc Trimetazidin MR 83 35 mg và viên Vastarel 35mg MR 4.52. Yếu tố ảnh hưởng dựa trên giá trị AUC0-∞(ng/ml giờ); Cmax (ng/ml) 84 4.53. Trắc nghiệm t dựa trên giá trị AUC0-∞ (ng/ml giờ) và Cmax(ng/ml) 85 4.54. Kết quả so sánh tương đương sinh học trung bình 85 4.55. Xác định Co 88 4.56. Sự thay đổi hình thức cảm quan ở điều kiện lão hóa 89 4.57. Sự thay đổi độ hòa tan ở điều kiện lão hóa 91 4.58. Sự thay đổi về cảm quan, hàm lượng trimetazidin trong điều kiện tư nhiên của lô Z010209 92 4.59. Sự thay đổi độ hòa tan trong điều kiện tự nhiên của lô Z010209 93 vii vi DANH SÁCH HÌNH SỐ TÊN HÌNH ẢNH TRANG 2.1 Hệ thống PTKD có cấu trúc khung xốp 5 2.2. Công thức cấu tạo của Trimetazidin 7 2.3. Sản phẩm Vastarel MR 35 mg 10 2.4. Sản phẩm Cardimax SR 60 mg 10 2.5. Chu trình dự đoán và tối ưu hóa (INForm) 13 2.6 Sự kết hợp mạng thần kinh với thuật toán di truyền 14 4.7. Đồ thị biểu diễn tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu trong môi trường acid pH 1,2 47 4.8. Đồ thị biểu diễn sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu trong môi trường đệm phosphat pH 4,5 50 4.9. Đồ thị biểu diễn sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 52 4.10. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ và diện tích đỉnh 56 4.11. Sắc ký đồ của mẫu huyết thanh trắng 60 4.12. Sắc ký đồ của mẫu huyết thanh có trimetazidin nồng độ 20 ng/ml 60 4.13. Sắc ký đồ của mẫu huyết thanh có trimetazidin nồng độ 100 ng/ml 61 4.14. Đồ thị biểu diễn sự tuyến tính giữa nồng độ trimetazidin với diện tích đỉnh trimetazidin 62 4.15. Minh họa ảnh hưởng của x1, x2 và x3 đến y1 69 4.16. Minh họa ảnh hưởng của x1, x2 và x3 đến y2 69 4.17. Minh họa ảnh hưởng của x1 và x3 tới y3 69 4.18. Minh họa ảnh hưởng của x1,x2 và x3 đến y4 70 4.19. Đồ thị so sánh độ phóng thích hoạt chất của 3 lô kiểm chứng 74 4.20. Đồ thị so sánh độ phóng thích hoạt chất kết quả dự đoán của 75 INForm, giá trị thực nghiệm và viên chuẩn Vastarel MR 35mg 4.21. Độ giải phóng hoạt chất giữa viên chuẩn và viên thử ở môi trường pH 1,2 78 vii 4.22. Độ giải phóng hoạt chất giữa viên chuẩn và viên thử ở môi trường pH 4,5 78 4.23. Độ giải phóng hoạt chất giữa viên chuẩn và viên thử ở môi trường pH 6,8 79 4.24. Sắc ký đồ huyết thanh NTN trước khi uống thuốc 81 4.25. Sắc ký đồ huyết thanh NTN sau khi uống thuốc 0,5 giờ 81 4.26. Sắc ký đồ huyết thanh NTN sau khi uống thuốc 8 giờ 82 4.27. Sắc ký đồ huyết thanh NTN sau khi uống thuốc 48 giờ 82 4.28. Đường biểu diễn nồng độ trimetazidin trung bình trong huyết thanh NTN sau khi uống uống Trimetazidin và Vastarel 83 4.29. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 1 86 4.30. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 2 86 4.31. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 3 87 4.32. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 5 87 4.33. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chiếu của NTN 4 88 4.34. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô Z010209 89 4.35. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô Z020209 90 4.36. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô Z030209 90 i MỤC LỤC Trang Phần A Mục lục i Danh sách các chữ viết tắt iii Danh sách bảng iv Danh sách hình v Báo cáo tóm tắt - Bản tự đánh giá kết quả nổi bật của đề tài - Tóm tắt báo cáo Phần B 1. 2. 2.1. Báo cáo chi tiết ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN ĐỀ TÀI 1 HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH DƯỢC CHẤT KÉO 2 2 DÀI ĐƯỜNG UỐNG 2.2. TRIMETAZIDIN DIHYDROCHLORID 7 2.3. PHÁT TRIỂN THUỐC VỚI SỰ TRỢ GIÚP CỦA VI TÍNH 11 2.4 NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC 14 2.5. XÁC ĐỊNH TƯƠNG ĐƯƠNG ĐỘ HÒA TAN IN VITRO 17 2.6. PHÂN TÍCH HOẠT CHẤT TRONG DỊCH SINH HỌC 20 2.7. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC CHẤT 20 TRONG DỊCH SINH HỌC 3. ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 3.1 ĐỐI TƯỢNG 24 3.2 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 25 3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 ĐỊNH LƯỢNG TRIMETAZIDIN NGUYÊN LIỆU VÀ TRONG CHẾ PHẨM BẲNG PHƯƠNG PHÁP HPLC VÀ UV-Vis ii 27 3.3.1.1 PHƯƠNG PHÁP UV-Vis 27 3.3.1.2 PHƯƠNG PHÁP HPLC 30 3.3.1.3 SO SÁNH 2 PHƯƠNG PHÁP 32 ĐỊNH LƯỢNG TRIMETAZIDIN TRONG DỊCH SINH HỌC BẲNG 32 3.3.1 3.3.2 PHƯƠNG PHÁP HPLC 3.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VỀ BÀO CHẾ 37 3.5 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG IN VITRO 40 3.6 PHƯƠNG PHÁP NGHIEÂN CÖÙU TƯƠNG ĐƯƠNG IN VIVO 41 3.7 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ 44 3.8 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH THỐNG KÊ 45 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47 4.1 PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG 47 PHÁP 4.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN TRIMETAZIDIN 35 mg PHÓNG 66 THÍCH KÉO DÀI 4.3 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG IN VITRO 78 4.4 ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ƯỚC TÍNH TUỔI THỌ 88 5. BÀN LUẬN 94 6. KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ 96 7. TÀI LIỆU THAM KHẢO 98 PHU LỤC 1. Tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp thử viên bao phóng thích kéo dài chứa trimetazidin 35mg 2. Phiếu kiểm nghiệm viên theo tiêu chuẩn cơ sở 3. Tóm tắt kết quả nghiên cứu tương đương sinh học PHẦN A BÁO CÁO TÓM TẮT BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới của đề tài KH&CN cấp bộ 1. Tên đề tài: Nghiên cứu bào chế viên trimetazidin phóng thích kéo dài 2. Thuộc chương trình: Nghiên cứu nâng cao chất lượng thuốc trong nước 3. Chủ nhiệm đề tài: GS. TS. Lê Quan Nghiệm 4. Cơ quan chủ trì đề tài: Trường ĐH Y Dược Tp. HCM 5. Thời gian thực hiện: từ 6/2006 đến 30/06/2009 6. Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 500 triệu đồng Trong đó: kinh phí SNKH: 400 triệu đồng 7. Tình hình thực hiện so với đề cương 7.1. Mức độ hoàn thành khối lương công việc: Thực hiện toàn bộ khối lương công việc so với đề cương 7.2. Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của các sản phẩm KHCN Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên bao phóng thích kéo dài là dạng chế phẩm mới chưa được nghiên cứu sản xuất ở Viêt nam Quy trình bào chế được nâng cấp lên quy mô 30.000 viên, ổn định và có tính lập lại. Sản phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở , ổn định và có tuổi thọ 24 tháng Viên bao tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu là viên Vastarel 35mg MR Có thể đăng ký lưu hành, sản xuất công nghiệp và thay thế được thuốc ngoại nhập 7.3. Về tiến độ thực hiện: Tiến độ chậm so với đăng ký vì những khó khăn trong định lượng trong dịch sinh học và thử tương đương sinh học 8. Về những đóng góp mới của đề tài: 8.1. Về giải pháp khoa học công nghệ: Áp dụng phương pháp thiết kế tối ưu hóa trong nghiên cứu xác định công thức sản xuất 8.2. Về phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài bằng phương thức sử dụng dữ liệu thực nghiệm và dùng phần mềm để đánh giá các yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hóa công thức. Kiểm chứng công thức tối ưu bằng thực nghiệm. Đánh giá chất lượng và hiệu quả so với thuốc đối chiếu bằng thử nghiệm tương đương độ hòa tan in vitro và tương đương sinh học in vivo. 8.3. Những đóng góp mới khác - Trong khuôn khổ của đề tài đã đào tạo 03 dược sĩ - Kết quả của đề tài được dự kiến công bố trong 02 bài báo trên tạp chí chuyên ngành. 9. Đáng giá chung - Đề tài đã thực hiện đầy đủ các nội dung và mục tiêu theo đề cương được duyệt Kinh phí của đề tài được cấp đầy đủ theo phê duyệt, tuy nhiên không đáp ứng nhu cầu chi tiêu thực tế do kinh phí phát sinh từ thử nghiệm tương đương sinh học. Thời gian thực hiện chậm so với đề cương TP.Hồ chí minh, ngày 30 tháng 2 năm 2010 Chủ nhiệm đề tài GS. TS. Lê Quan Nghiệm TÓM TẮT BÁO CÁO Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài” với các mục tiêu nghiên cứu như sau: Mục tiêu tổng quát Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin dihydrochlorid 35 mg. Các nội dung nghiên cứu: 1. Khảo sát và thẩm định các phương pháp định lượng để ứng dụng trong in vitro và in vivo 2. Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin 35 mg ở qui mô pilot, có thể áp dụng để sản xuất trong nước 3. Xác định tương đương sinh học so với viên đối chiếu Vastarel MR 35 mg 4. Nghiên cứu độ ổn định và dự đoán tuổi thọ của thuốc Kết quả: 1. Khảo sát và thẩm định các phương pháp định lượng 1.1. Định lượng trimetazidin trong chế phẩm Phương pháp quang phổ UV: định lượng trimetazidin dihydrochlorid ở bước sóng 231nm. Phương pháp được thẩm định ở 3 môi trường pH: 1,2; 4,5; 6,8 về tính tuyến tính, tính đặc hiệu, độ lập lại, độ đúng, ảnh hưởng của tá dược. Phương pháp đạt yêu cầu có thể ứng dụng để định lượng trimetazidin dihydrochlorid dạng nguyên liệu, trong chế phẩm viên, trong dịch thử độ hòa tan. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) Xác định các điều kiện sắc ký. Phương pháp định lượng Trimetazidin dihydrochlorid bằng HPLC được thẩm định về: Tính thích hợp hệ thống, độ lập lại, độ đúng và độ chính xác: quy trình phân tích đạt yều cầu có thể ứng dụng để định lượng trimetazidin dihydrochlorid. So sánh 2 phương pháp định lương UV và HPLC Kết quả cho thấy sự khác nhau về giá trị trung bình và phương sai của 2 phương pháp là không có ý nghĩa thống kê. Kết luận: Có thể định lượng Trimetazidin bằng cả 2 phương pháp UV và HPLC 1.2. Định lượng Trimetazidin trong dịch sinh học Thăm dò các điều kiện phân tích trimetazidin bằng phương pháp HPLC Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng được thẩm định về : Tính thích hợp hệ thống, độ đặc hiệu, khoảng tuyến tính, giới hạn định lượng, độ đúng và độ chính xác, độ phục hồi: quy trình phân tích trong dịch sinh học đạt yều cầu, có thể ứng dụng trong thử tương đương sinh học in vivo. Khảo sát độ sự ổn định của trimetazidin trong dịch sinh học: Mẫu trimetazidin 0 trong huyết tương có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, ở -20 C sau khi rã đông ở 3 chu kỳ. 2. Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài 2.1. Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần: bằng mô hình thực nghiệm vuông la tinh với 3 mức cho mỗi yếu tố được thiết kế gồm 9 công thức. 2.2. Phân tích liên quan nhân quả bằng phần mềm FormRules Kết quả: độ phóng thích hoạt chất ở các thời điểm 0,5 giờ, 1 giờ, 2 giờ và 4 giờ bị ảnh hưởng rõ nét bởi thành phần các Tá dược A, HPMC 15cp và Kollidon. Riêng độ phóng thích ở thời điểm sau 8 giờ chỉ bị ảnh hưởng bởi HPMC 15cp với mức độ không đáng kể. 2.3. Tối ưu hóa công thức: Mô hình công thức cho viên nhân Trimetazidin được thiết kế bởi phần mềm Design-Expert theo mô hình D-Optimal gồm 14 công thức. Dữ liệu thực nghiệm được dùng làm đầu vào cho phần mềm thông minh INForm để tối ưu hóa các thông số của thành phần công thức. Thành phần công thức và tính chất sản phẩm được dự đoán bởi INForm và được so sánh với thực nghiệm cho thấy không có sự khác biệt. Thành phần công thức tối ưu của viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin dihydrochlorid 35 mg được xác định là: Thành phần Lượng(1 viên) mg Trimetazidin dihydrochlorid Tá dược A HPMC 15cp Kollidon 35 19,9 31,8 29,8 Aerosil 2 Magnesium stearat 4 Ludipress® vđ 200 2.4. Phương pháp bào chế viên nhân Viên nhân Trimetazidin 35 mg PTKD có cấu trúc khung matrix được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với máy dập viên xoay tròn, sử dụng chày 8 mm. Quy trình gồm các giai đọan: - Rây (qua cỡ rây 0,5 mm), riêng Aerosil rây qua rây 0,8 mm và cân từng nguyên liệu. - Trộn ban đầu trong 8 phút: trừ Mg stearat và Aerosil. - Trộn sau cùng trong 2 phút: hỗn hợp, Mg stearat và Aerosil. - Dập viên với máy dập viên xoay tròn 2.5. Nghiên cứu nâng cỡ lô từ quy mô thí nghiệm lên quy mô pilot 30.000viên Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm của 3 lô pilot cũng được so sánh với sản phẩm ở quy mô PTN So sánh các chỉ tiêu giữa quy mô PTN và pilot Tính chất của viên Trimetazidin MR 35mg Chỉ tiêu Độ cứng (N) Phòng thí nghiêm Pilot 84,5 ± 2,45 N 85,8 ± 2,24 N 208,54 ± 13,42 mg (CV 215,64 ± 13,42 mg (CV Khối lượng trung bình (mg) = 1,14%) = 1,21%) 98,53 ± 0,81 % (CV = 97,88 ± 0,81 % (CV = Định lượng (%) Độ hòa tan sau 1 giờ (%) 0,55%) 0,71%) 39,12 ± 1,02 40,15 ± 1,32 Độ hòa tan sau 4 giờ (%) 71,05 ± 0,53 72,12 ± 0,33 Như vậy, quy trình sản xuất của viên Trimetazidin MR 35mg bằng phương pháp dập thẳng được nâng cấp từ quy mô PTN lên quy mô pilot thành công. Thành phẩm được ép vĩ, mẫu được cung cấp dùng cho nghiên cứu độ ổn định 2.6. Nghiên cứu quy trình bao viên nhân Dịch bao phim được điều chế dưới dạng hỗn dịch với thành phần là Opadry® II 10% (kl/kl) trong môi trường phân tán cồn - nước (tỉ lệ 1:5). Thành phần dịch bao: Opadry II® 10% Cồn 96% 15% Nước 75% Thông số kỹ thuật bao phim: Các thông số kỹ thuật được thăm dò và lựa chọn trên thực nghiệm như sau: - Máy bao phim tự động FC 10, 6 cánh đảo - Đầu phun: loại IWATA – LA 70 B - Lỗ phun: 1,2 mm - Cỡ lô: 8 kg viên nhân - Tốc độ nồi: 6 – 7 vòng/phút - Nhiệt độ: Khí vào: 65 – 70 0C Khí ra: 45 – 50 0C Nhiệt độ viên: 38 – 42 0C - Tốc độ phun dịch bao: 12 – 17 g/phút (tốc độ bơm nhu động: 20) - Áp suất khí nén: 2,2 kg/m2 - Bề rộng dải phun: Phủ hết bề rộng khối viên - Khoảng cách từ sung phun đến bề mặt khối viên: 15 – 17 cm - Sấy sau khi bao: 45 phút ở 50 oC Kiểm nghiệm thành phẩm: viên bao đạt tiêu chuẩn cơ sở 3. Nghiên cứu tương đương sinh học so sánh với thuốc đối chiếu 3.1. Tương đương độ hòa tan in vitro Độ hòa tan của 2 chế phẩm đối chiếu (Vastarel MR 35mg) và thử nghiệm (Trimetazidin MR 35mg) trong 3 môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 . Kết quả tính toán giá trị yếu tố tương tự f2 đều > 50 cho thấy biểu đồ hòa tan được trình bày ở hình 4.19; 4.20; 4.21. của 2 chế phẩm trong cả 3 môi trường là tương tự nhau. (f 2 lần lượt là 62,32; 99,86,; 99,83). 3.2.Tương đương sinh học in vivo Đánh giá tương đương sinh học bằng phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương so sánh với viên đối chiếu Vastarel MR 35mg. Tóm tắc kết quả các thông số dược động học của thuốc Trimetazidin MR 35 mg và viên Vastarel MR 35mg Thông số dược động học Vastarel 35 mg MR Trimetazidin 35 mg MR AUC0-48 (µg.giờ/ ml) 93,008±3,306 90,733±2,081 AUC0-∞ (ng/ ml/h) 1054,5 ± 168,5 1256,5 ± 275,5 35,74 ±0,574 32,78 ± 6,89 Cmax (ng/ ml) Tmax (giờ) 5,15 ± 2,13 5,34 ± 1,65 T1/2 (giờ) 6,2 ±0,782 5,8 ±1,45 0,4530±0,05 0,510±0,47 Ke Đánh giá tương đương sinh hoc Kết quả trắc nghiệm đã chứng minh được viên Trimetazidin 35 mg MR tương đương sinh học so với viên Vastarel 35 mg MR trong giới hạn tương đương và với độ tin cậy 90% đối với các thông số dược động học được phân tích. 4. Nghiên cứu độ ổn định và dự đóan tuổi thọ Theo dõi độ ổn định của sản phẩm ở điều kiện lão hóa trong vòng 6 tháng. Điều kiện lão hóa: Nhiệt độ là 40 oC; Độ ẩm 75%. Tuổi thọ dự đoán của viên Trimetazidin MR 35mg khoảng 24 tháng. Kết luận Đề tài đã hoàn thành tất cả mục tiêu và nội dung nghiên cứu. Viên phóng thích kéo dài chức trimetazidin 35mg có quy trình bào chế ổn định, đáp ứng yêu cầu về chất lượng có thể ứng dụng sản xuất trong công nghiệp. .III. Các kết quả khác 3. 1. Trong khuôn khổ của đề tài đã đào tạo 3 dược sĩ đại học 3. 2. Kết quả của đề tài được dự kiến công bố trên 02 bài báo (đã công bố 01 bài báo) IV. Tự nhận xét - Đề tài đã thực hiện đầy đủ các nội dung và mục tiêu theo đề cương được duyệt Kinh phí của đề tài được cấp đầy đủ theo phê duyệt, tuy nhiên không đáp ứng nhu cầu chi tiêu thực tế do kinh phí phát sinh từ thử nghiệm tương đương sinh học. Thời gian thực hiện chậm so với đề cương do những khó khăn trong quá trình thực hiện thử nghiệm tương đương invivo PHẦN B BÁO CÁO CHI TIẾT
- Xem thêm -

Tài liệu liên quan