BỘ Y TẾ
BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
ĐỀ TÀI CẤP BỘ
Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN TRIMETAZIDIN
PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
Chủ nhiệm đề tài: GS. TS. Lê Quan Nghiệm
Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học y dược Tp. HCM (Khoa Dược)
8438
TP. HỒ CHÍ MINH
Tháng 12/ 2009
iii
DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TỪ VIẾT TẮT
TỪ NGUYÊN
PTKD
Phóng thích kéo dài
TI
Therapeutic Index
MR
Modifield release
HPMC
Hydroxypropylmethylcellulose
TCCS
Tiêu chuẩn cơ sở
HPLC
High performance liquid Chromatography
UV-VIS
Ultraviolet
USP
United states Pharmacopoeia
IR
Infrared
RSD
Relative standard deviation
CV
Coefficient of variation
ACN
Acetonitril
AUC
Area Under the Curve
CV
Coefficient of Variation
CI
Confidence Interval
CPMP
Committee for Proprietary Medicinal Products
FDA
United States Food and Drug Administration
GHĐL
Lower Limit of Quantification
GLP
Good Laboratory Practice
HPLC
High Performance Liquyd Chromatography
SD
Standard Deviation
SPE
Solid Phase Extraction
iv
TB
Trung bình
USP
United States Pharmacopeia
DANH MỤC CÁC BẢNG
SỐ
TÊN BẢNG SỐ LIỆU
TRANG
2.1.
Các thông số dược động học của Trimetazidin
7
2.2.
Nguyên tắc loại trừ trong xác định tuổi thọ của thuốc
16
3.3.
Nguyên liệu dùng trong bào chế
25
3.4.
Hóa chất dùng trong kiểm nghiệm
25
3.5.
Thiết bị kiểm nghiệm
26
3.6.
Thiết bị bào chế
26
3.7.
Phần mềm thiết kế/tối ưu hóa
27
3.8.
Thành phần công thức
37
3.9
Thieát keá thöû nghieäm töông ñöông sinh hoïc theo moâ hình cheùo
42
4.10.
Kết quả khảo sát tính tuyến tính trong môi trường acid pH 1,2
47
4.11.
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường acid pH 1,2
48
4.12.
Kết quả khảo sát độ lặp lại trong môi trường acid pH 1,2
48
4.13.
Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường acid pH 1,2
49
4.14.
Kết quả khảo sát tính tuyến tính trong môi trường đệm phosphat pH 4,5
49
4.15.
Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường đệm phosphat pH 4,5
50
4.16.
Kết quả khảo sát độ lặp lại trong môi trường đệm phosphat pH 4,5
51
4.17.
Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường đệm phosphat pH 4,5
51
4.18.
Kết quả khảo sát tính tuyến tính trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
52
4.19.
Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
53
4.20.
Kết quả khảo sát độ lặp lại trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
53
4.21.
Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
54
v
4.22.
Khảo sát tính tương thích trên mẫu chuẩn Trimetazidin
55
4.23.
Khảo sát tính tương thích mẫu thử Trimetazidin
55
4.24.
Tương quan giữa diện tích đỉnh với nồng độ Trimetazidin chuẩn
56
4.25.
Kết quả khảo sát độ lặp lại trong phương pháp HPLC
57
4.26.
Kết quả khảo sát độ đúng trong phương pháp HPLC
57
4.27.
So sánh 2 phương pháp định lượng
58
4.28.
Thăm dò các điều kiện phân tích trimetazidin bằng phương pháp HPLC
59
4.29.
Các thông số sắc ký trong mẫu chuẩn và mẫu thử
59
4.30.
Kết quả khảo sát sự tương quan giữa nồng độ trimetazidin trong huyết
61
tương và tỉ lệ diện tích đỉnh chất chuẩn trimetazidin và chất chuẩn
Lidocain
4.31.
Kết quả khảo sát độ chính xác trong ngày
63
4.32.
Kết quả khảo sát độ chính xác liên ngày
63
4.33.
Độ phục hồi trimetazidin và lidocain trong huyết tương
64
4.34.
Kết quả khảo sát độ ổn định của trimetazidin trong ngày bảo quản ở nhiệt
độ phòng
65
4.35.
Kết quả khảo sát độ ổn định của trimetazidin sau khi làm lạnh và rã đông
65
4.36.
Thành phần công thức viên nhân theo mô hình vuông la tinh
66
4.37.
Dữ liệu đầu vào cho phần mềm thông minh FormRules
67
4.38.
Xu hướng và mức độ liên quan giữa nhân và quả
68
4.39.
Kết quả khảo sát độ phóng thích hoạt chất 14 lô thực nghiệm
70
4.40.
Đánh giá các mô hình liên quan nhân quả
72
4.41.
Các điều kiện tối ưu hóa công thức bằng phần mềm INForm
72
4.42.
Thành phần công thức và tính chất sản phẩm được dự đoán bởi INForm
73
4.43.
Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm 3 lô thực nghiệm kiểm chứng
73
vi
4.44.
Độ phóng thích hoạt chất của 3 lô kiểm chứng
74
4.45.
Độ phóng thích hoạt chất của kết quả dự đoán bởi INForm, trung bình 3 lô
kiểm chứng và viên Vastarel MR
75
4.46.
Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm
76
4.47.
% hoạt chất phóng thích của viên thành phẩm
76
4.48.
So sánh các chỉ tiêu giữa quy mô PTN và pilot
77
4.49.
Nồng độ Trimetazidin (ng/ml) trong huyết tương tại các thời điểm (giờ)
sau khi uống viên Vastarel 35 mg MR
80
4.50.
Nồng độ Trimetazidin (ng/ml) trong huyết tương tại các thời điểm (giờ)
sau khi uống viên Trimetazidin 35 mg MR
80
4.51.
Tóm tắc kết quả các thông số dược động học của thuốc Trimetazidin MR
83
35 mg và viên Vastarel 35mg MR
4.52.
Yếu tố ảnh hưởng dựa trên giá trị AUC0-∞(ng/ml giờ); Cmax (ng/ml)
84
4.53.
Trắc nghiệm t dựa trên giá trị AUC0-∞ (ng/ml giờ) và Cmax(ng/ml)
85
4.54.
Kết quả so sánh tương đương sinh học trung bình
85
4.55.
Xác định Co
88
4.56.
Sự thay đổi hình thức cảm quan ở điều kiện lão hóa
89
4.57.
Sự thay đổi độ hòa tan ở điều kiện lão hóa
91
4.58.
Sự thay đổi về cảm quan, hàm lượng trimetazidin trong điều kiện tư nhiên
của lô Z010209
92
4.59.
Sự thay đổi độ hòa tan trong điều kiện tự nhiên của lô Z010209
93
vii
vi
DANH SÁCH HÌNH
SỐ
TÊN HÌNH ẢNH
TRANG
2.1
Hệ thống PTKD có cấu trúc khung xốp
5
2.2.
Công thức cấu tạo của Trimetazidin
7
2.3.
Sản phẩm Vastarel MR 35 mg
10
2.4.
Sản phẩm Cardimax SR 60 mg
10
2.5.
Chu trình dự đoán và tối ưu hóa (INForm)
13
2.6
Sự kết hợp mạng thần kinh với thuật toán di truyền
14
4.7.
Đồ thị biểu diễn tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu
trong môi trường acid pH 1,2
47
4.8.
Đồ thị biểu diễn sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp
thu trong môi trường đệm phosphat pH 4,5
50
4.9.
Đồ thị biểu diễn sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp
thu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
52
4.10.
Tương quan tuyến tính giữa nồng độ và diện tích đỉnh
56
4.11.
Sắc ký đồ của mẫu huyết thanh trắng
60
4.12.
Sắc ký đồ của mẫu huyết thanh có trimetazidin nồng độ 20 ng/ml
60
4.13.
Sắc ký đồ của mẫu huyết thanh có trimetazidin nồng độ 100 ng/ml
61
4.14.
Đồ thị biểu diễn sự tuyến tính giữa nồng độ trimetazidin với diện
tích đỉnh trimetazidin
62
4.15.
Minh họa ảnh hưởng của x1, x2 và x3 đến y1
69
4.16.
Minh họa ảnh hưởng của x1, x2 và x3 đến y2
69
4.17.
Minh họa ảnh hưởng của x1 và x3 tới y3
69
4.18.
Minh họa ảnh hưởng của x1,x2 và x3 đến y4
70
4.19.
Đồ thị so sánh độ phóng thích hoạt chất của 3 lô kiểm chứng
74
4.20.
Đồ thị so sánh độ phóng thích hoạt chất kết quả dự đoán của
75
INForm, giá trị thực nghiệm và viên chuẩn Vastarel MR 35mg
4.21.
Độ giải phóng hoạt chất giữa viên chuẩn và viên thử ở môi trường
pH 1,2
78
vii
4.22.
Độ giải phóng hoạt chất giữa viên chuẩn và viên thử ở môi trường
pH 4,5
78
4.23.
Độ giải phóng hoạt chất giữa viên chuẩn và viên thử ở môi trường
pH 6,8
79
4.24.
Sắc ký đồ huyết thanh NTN trước khi uống thuốc
81
4.25.
Sắc ký đồ huyết thanh NTN sau khi uống thuốc 0,5 giờ
81
4.26.
Sắc ký đồ huyết thanh NTN sau khi uống thuốc 8 giờ
82
4.27.
Sắc ký đồ huyết thanh NTN sau khi uống thuốc 48 giờ
82
4.28.
Đường biểu diễn nồng độ trimetazidin trung bình trong huyết thanh
NTN sau khi uống uống Trimetazidin và Vastarel
83
4.29.
Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và
thuốc đối chiếu của NTN 1
86
4.30.
Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và
thuốc đối chiếu của NTN 2
86
4.31.
Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và
thuốc đối chiếu của NTN 3
87
4.32.
Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và
thuốc đối chiếu của NTN 5
87
4.33.
Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của thuốc thử và
thuốc đối chiếu của NTN 4
88
4.34.
Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô Z010209
89
4.35.
Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô Z020209
90
4.36.
Đồ thị biểu diễn sự thay đổi hàm lượng của Lô Z030209
90
i
MỤC LỤC
Trang
Phần A
Mục lục
i
Danh sách các chữ viết tắt
iii
Danh sách bảng
iv
Danh sách hình
v
Báo cáo tóm tắt
- Bản tự đánh giá kết quả nổi bật của đề tài
- Tóm tắt báo cáo
Phần B
1.
2.
2.1.
Báo cáo chi tiết
ĐẶT VẤN ĐỀ
TỔNG QUAN ĐỀ TÀI
1
HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH DƯỢC CHẤT KÉO
2
2
DÀI ĐƯỜNG UỐNG
2.2.
TRIMETAZIDIN DIHYDROCHLORID
7
2.3.
PHÁT TRIỂN THUỐC VỚI SỰ TRỢ GIÚP CỦA VI TÍNH
11
2.4
NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
14
2.5.
XÁC ĐỊNH TƯƠNG ĐƯƠNG ĐỘ HÒA TAN IN VITRO
17
2.6.
PHÂN TÍCH HOẠT CHẤT TRONG DỊCH SINH HỌC
20
2.7.
THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC CHẤT
20
TRONG DỊCH SINH HỌC
3.
ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
24
3.1
ĐỐI TƯỢNG
24
3.2
NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU
25
3.3
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
27
ĐỊNH LƯỢNG TRIMETAZIDIN NGUYÊN LIỆU VÀ TRONG CHẾ
PHẨM BẲNG PHƯƠNG PHÁP HPLC VÀ UV-Vis
ii
27
3.3.1.1
PHƯƠNG PHÁP UV-Vis
27
3.3.1.2
PHƯƠNG PHÁP HPLC
30
3.3.1.3
SO SÁNH 2 PHƯƠNG PHÁP
32
ĐỊNH LƯỢNG TRIMETAZIDIN TRONG DỊCH SINH HỌC BẲNG
32
3.3.1
3.3.2
PHƯƠNG PHÁP HPLC
3.4
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VỀ BÀO CHẾ
37
3.5
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG IN VITRO
40
3.6
PHƯƠNG PHÁP NGHIEÂN CÖÙU TƯƠNG ĐƯƠNG IN VIVO
41
3.7
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ
44
3.8
PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH THỐNG KÊ
45
4.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
47
4.1
PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG
47
PHÁP
4.2
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN TRIMETAZIDIN 35 mg PHÓNG
66
THÍCH KÉO DÀI
4.3
ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG IN VITRO
78
4.4
ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ ƯỚC TÍNH TUỔI THỌ
88
5.
BÀN LUẬN
94
6.
KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ
96
7.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
98
PHU LỤC
1. Tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp thử viên bao phóng thích kéo
dài chứa trimetazidin 35mg
2. Phiếu kiểm nghiệm viên theo tiêu chuẩn cơ sở
3. Tóm tắt kết quả nghiên cứu tương đương sinh học
PHẦN A
BÁO CÁO TÓM TẮT
BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ
Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới của
đề tài KH&CN cấp bộ
1. Tên đề tài: Nghiên cứu bào chế viên trimetazidin phóng thích kéo dài
2. Thuộc
chương
trình:
Nghiên
cứu
nâng
cao
chất
lượng
thuốc
trong nước
3. Chủ nhiệm đề tài: GS. TS. Lê Quan Nghiệm
4. Cơ quan chủ trì đề tài: Trường ĐH Y Dược Tp. HCM
5. Thời gian thực hiện: từ 6/2006 đến 30/06/2009
6. Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 500 triệu đồng
Trong đó: kinh phí SNKH: 400 triệu đồng
7. Tình hình thực hiện so với đề cương
7.1. Mức độ hoàn thành khối lương công việc:
Thực hiện toàn bộ khối lương công việc so với đề cương
7.2. Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của các sản phẩm KHCN
Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên bao phóng thích kéo dài là dạng
chế phẩm mới chưa được nghiên cứu sản xuất ở Viêt nam
Quy trình bào chế được nâng cấp lên quy mô 30.000 viên, ổn định và có tính lập
lại.
Sản phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở , ổn định và có tuổi thọ 24 tháng
Viên bao tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu là viên Vastarel 35mg
MR
Có thể đăng ký lưu hành, sản xuất công nghiệp và thay thế được thuốc ngoại nhập
7.3. Về tiến độ thực hiện:
Tiến độ chậm so với đăng ký vì những khó khăn trong định lượng trong dịch sinh học
và thử tương đương sinh học
8. Về những đóng góp mới của đề tài:
8.1. Về giải pháp khoa học công nghệ:
Áp dụng phương pháp thiết kế tối ưu hóa trong nghiên cứu xác định công thức
sản
xuất
8.2. Về phương pháp nghiên cứu:
Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài bằng phương thức sử dụng dữ liệu thực
nghiệm và dùng phần mềm để đánh giá các yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hóa công
thức. Kiểm chứng công thức tối ưu bằng thực nghiệm.
Đánh giá chất lượng và hiệu quả so với thuốc đối chiếu bằng thử nghiệm tương đương
độ hòa tan in vitro và tương đương sinh học in vivo.
8.3. Những đóng góp mới khác
- Trong khuôn khổ của đề tài đã đào tạo 03 dược sĩ
- Kết quả của đề tài được dự kiến công bố trong 02 bài báo trên tạp chí chuyên ngành.
9. Đáng giá chung
- Đề tài đã thực hiện đầy đủ các nội dung và mục tiêu theo đề cương được duyệt Kinh phí của đề tài được cấp đầy đủ theo phê duyệt, tuy nhiên không đáp ứng nhu
cầu chi tiêu thực tế do kinh phí phát sinh từ thử nghiệm tương đương sinh học. Thời gian thực hiện chậm so với đề cương
TP.Hồ chí minh, ngày 30 tháng 2 năm 2010
Chủ nhiệm đề tài
GS. TS. Lê Quan Nghiệm
TÓM TẮT BÁO CÁO
Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài” với các mục
tiêu nghiên cứu như sau:
Mục tiêu tổng quát
Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin dihydrochlorid 35
mg.
Các nội dung nghiên cứu:
1. Khảo sát và thẩm định các phương pháp định lượng để ứng dụng trong in vitro và
in vivo
2. Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin 35 mg ở qui mô
pilot, có thể áp dụng để sản xuất trong nước
3. Xác định tương đương sinh học so với viên đối chiếu Vastarel MR 35 mg
4. Nghiên cứu độ ổn định và dự đoán tuổi thọ của thuốc Kết quả:
1. Khảo sát và thẩm định các phương pháp định lượng
1.1. Định lượng trimetazidin trong chế phẩm
Phương pháp quang phổ UV: định lượng trimetazidin dihydrochlorid ở bước sóng
231nm. Phương pháp được thẩm định ở 3 môi trường pH: 1,2; 4,5; 6,8 về tính
tuyến tính, tính đặc hiệu, độ lập lại, độ đúng, ảnh hưởng của tá dược.
Phương pháp đạt yêu cầu có thể ứng dụng để định lượng trimetazidin dihydrochlorid dạng nguyên
liệu, trong chế phẩm viên, trong dịch thử độ hòa tan.
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
Xác định các điều kiện sắc ký. Phương pháp định lượng Trimetazidin
dihydrochlorid bằng HPLC được thẩm định về: Tính thích hợp hệ thống, độ lập
lại, độ đúng và độ chính xác: quy trình phân tích đạt yều cầu có thể ứng dụng để
định lượng trimetazidin dihydrochlorid.
So sánh 2 phương pháp định lương UV và HPLC
Kết quả cho thấy sự khác nhau về giá trị trung bình và phương sai của 2 phương pháp là
không có ý nghĩa thống kê.
Kết luận: Có thể định lượng Trimetazidin bằng cả 2 phương pháp UV và HPLC
1.2. Định lượng Trimetazidin trong dịch sinh học
Thăm dò các điều kiện phân tích trimetazidin bằng phương pháp HPLC
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng được thẩm định về : Tính thích hợp hệ thống,
độ đặc hiệu, khoảng tuyến tính, giới hạn định lượng, độ đúng và độ chính xác, độ
phục hồi: quy trình phân tích trong dịch sinh học đạt yều cầu, có thể ứng dụng
trong thử tương đương sinh học in vivo.
Khảo sát độ sự ổn định của trimetazidin trong dịch sinh học: Mẫu trimetazidin
0 trong
huyết tương có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, ở -20 C sau khi rã
đông ở 3 chu kỳ.
2. Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài
2.1. Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần: bằng mô hình thực nghiệm vuông la tinh
với 3 mức cho mỗi yếu tố được thiết kế gồm 9 công thức.
2.2. Phân tích liên quan nhân quả bằng phần mềm FormRules
Kết quả: độ phóng thích hoạt chất ở các thời điểm 0,5 giờ, 1 giờ, 2 giờ và 4 giờ bị
ảnh hưởng rõ nét bởi thành phần các Tá dược A, HPMC 15cp và Kollidon. Riêng
độ phóng thích ở thời điểm sau 8 giờ chỉ bị ảnh hưởng bởi HPMC 15cp với mức
độ không đáng kể.
2.3. Tối ưu hóa công thức: Mô hình công thức cho viên nhân Trimetazidin được
thiết kế bởi phần mềm Design-Expert theo mô hình D-Optimal gồm 14 công thức.
Dữ liệu thực nghiệm được dùng làm đầu vào cho phần mềm thông minh INForm
để tối ưu hóa các thông số của thành phần công thức.
Thành phần công thức và tính chất sản phẩm được dự đoán bởi INForm và được so
sánh với thực nghiệm cho thấy không có sự khác biệt.
Thành phần công thức tối ưu của viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Trimetazidin
dihydrochlorid 35 mg được xác định là:
Thành phần
Lượng(1 viên) mg
Trimetazidin dihydrochlorid
Tá dược A
HPMC 15cp
Kollidon
35
19,9
31,8
29,8
Aerosil
2
Magnesium stearat
4
Ludipress®
vđ
200
2.4. Phương pháp bào chế viên nhân
Viên nhân Trimetazidin 35 mg PTKD có cấu trúc khung matrix được bào chế bằng
phương pháp dập thẳng với máy dập viên xoay tròn, sử dụng chày 8 mm. Quy trình
gồm các giai đọan:
- Rây (qua cỡ rây 0,5 mm), riêng Aerosil rây qua rây 0,8 mm và cân từng nguyên liệu.
- Trộn ban đầu trong 8 phút: trừ Mg stearat và Aerosil.
- Trộn sau cùng trong 2 phút: hỗn hợp, Mg stearat và Aerosil.
- Dập viên với máy dập viên xoay tròn
2.5. Nghiên cứu nâng cỡ lô từ quy mô thí nghiệm lên quy mô pilot 30.000viên Kết quả kiểm
nghiệm sản phẩm của 3 lô pilot cũng được so sánh với sản phẩm ở quy mô PTN
So sánh các chỉ tiêu giữa quy mô PTN và pilot
Tính chất của viên Trimetazidin MR 35mg
Chỉ tiêu
Độ cứng (N)
Phòng thí nghiêm
Pilot
84,5 ± 2,45 N
85,8 ± 2,24 N
208,54 ± 13,42 mg (CV 215,64 ± 13,42 mg (CV
Khối lượng trung bình (mg)
= 1,14%)
= 1,21%)
98,53 ± 0,81 % (CV = 97,88 ± 0,81 % (CV =
Định lượng (%)
Độ hòa tan sau 1 giờ (%)
0,55%)
0,71%)
39,12 ± 1,02
40,15 ± 1,32
Độ hòa tan sau 4 giờ (%)
71,05 ± 0,53
72,12 ± 0,33
Như vậy, quy trình sản xuất của viên Trimetazidin MR 35mg bằng phương pháp dập
thẳng được nâng cấp từ quy mô PTN lên quy mô pilot thành công. Thành phẩm được
ép vĩ, mẫu được cung cấp dùng cho nghiên cứu độ ổn định
2.6. Nghiên cứu quy trình bao viên nhân
Dịch bao phim được điều chế dưới dạng hỗn dịch với thành phần là Opadry® II 10% (kl/kl)
trong môi trường phân tán cồn - nước (tỉ lệ 1:5).
Thành phần dịch bao:
Opadry II® 10%
Cồn 96%
15%
Nước
75%
Thông số kỹ thuật bao phim:
Các thông số kỹ thuật được thăm dò và lựa chọn trên thực nghiệm như sau:
- Máy bao phim tự động FC 10, 6 cánh đảo
- Đầu phun: loại IWATA – LA 70 B
- Lỗ phun: 1,2 mm
- Cỡ lô: 8 kg viên nhân
- Tốc độ nồi: 6 – 7 vòng/phút
- Nhiệt độ: Khí vào: 65 – 70 0C
Khí ra: 45 – 50 0C
Nhiệt độ viên: 38 – 42 0C
- Tốc độ phun dịch bao: 12 – 17 g/phút (tốc độ bơm nhu động: 20)
- Áp suất khí nén: 2,2 kg/m2
- Bề rộng dải phun: Phủ hết bề rộng khối viên
- Khoảng cách từ sung phun đến bề mặt khối viên: 15 – 17 cm
- Sấy sau khi bao: 45 phút ở 50 oC
Kiểm nghiệm thành phẩm: viên bao đạt tiêu chuẩn cơ sở
3. Nghiên cứu tương đương sinh học so sánh với thuốc đối chiếu
3.1. Tương đương độ hòa tan in vitro
Độ hòa tan của 2 chế phẩm đối chiếu (Vastarel MR 35mg) và thử nghiệm
(Trimetazidin MR 35mg) trong 3 môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 . Kết quả tính toán
giá trị yếu tố tương tự f2 đều > 50 cho thấy biểu đồ hòa tan được trình bày ở hình
4.19; 4.20; 4.21. của 2 chế phẩm trong cả 3 môi trường là tương tự nhau. (f 2 lần
lượt là 62,32; 99,86,; 99,83).
3.2.Tương đương sinh học in vivo
Đánh giá tương đương sinh học bằng phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong
huyết tương so sánh với viên đối chiếu Vastarel MR 35mg.
Tóm tắc kết quả các thông số dược động học của thuốc Trimetazidin MR 35 mg và viên
Vastarel MR 35mg
Thông số dược
động học
Vastarel 35 mg MR
Trimetazidin 35 mg MR
AUC0-48 (µg.giờ/ ml)
93,008±3,306
90,733±2,081
AUC0-∞ (ng/ ml/h)
1054,5 ± 168,5
1256,5 ± 275,5
35,74 ±0,574
32,78 ± 6,89
Cmax (ng/ ml)
Tmax (giờ)
5,15 ± 2,13
5,34 ± 1,65
T1/2 (giờ)
6,2 ±0,782
5,8 ±1,45
0,4530±0,05
0,510±0,47
Ke
Đánh giá tương đương sinh hoc
Kết quả trắc nghiệm đã chứng minh được viên Trimetazidin 35 mg MR tương
đương sinh học so với viên Vastarel 35 mg MR trong giới hạn tương đương và với
độ tin cậy 90% đối với các thông số dược động học được phân tích.
4. Nghiên cứu độ ổn định và dự đóan tuổi thọ
Theo dõi độ ổn định của sản phẩm ở điều kiện lão hóa trong vòng 6 tháng.
Điều kiện lão hóa: Nhiệt độ là 40 oC; Độ ẩm 75%.
Tuổi thọ dự đoán của viên Trimetazidin MR 35mg khoảng 24 tháng.
Kết luận
Đề tài đã hoàn thành tất cả mục tiêu và nội dung nghiên cứu. Viên phóng thích kéo dài
chức trimetazidin 35mg có quy trình bào chế ổn định, đáp ứng yêu cầu về chất lượng
có thể ứng dụng sản xuất trong công nghiệp.
.III. Các kết quả khác
3. 1. Trong khuôn khổ của đề tài đã đào tạo 3 dược sĩ đại học
3. 2. Kết quả của đề tài được dự kiến công bố trên 02 bài báo (đã công bố 01 bài báo)
IV. Tự nhận xét
- Đề tài đã thực hiện đầy đủ các nội dung và mục tiêu theo đề cương được duyệt Kinh phí của đề tài được cấp đầy đủ theo phê duyệt, tuy nhiên không đáp ứng nhu
cầu chi tiêu thực tế do kinh phí phát sinh từ thử nghiệm tương đương sinh học. Thời gian thực hiện chậm so với đề cương do những khó khăn trong quá trình thực
hiện
thử
nghiệm
tương
đương
invivo
PHẦN B
BÁO CÁO CHI TIẾT
- Xem thêm -