Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên Theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bột khô

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 05/2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN THEOPHYLIN GIẢI PHÓNG THEO NHỊP BẰNG PHƯƠNG PHÁP BAO BỘT KHÔ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thạch Tùng 2. ThS. Nguyễn Huy Tuấn Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 05/2014 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, T.S Nguyễn Thạch Tùng và ThS. Nguyễn Huy Tuấn đã luôn luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học. Em xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành được khóa luận này. Em cũng xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã cùng với tri thức và tâm huyết, truyền đạt cho em những kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, những người bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, động viên em vượt qua khó khăn trong cuộc sống và học tập, là động lực để em học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2014 Sinh viên Nguyễn Thị Hương MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN..................................................................................... 2 1.1. Đại cương về theophylin............................................................................................. 2 1.1.1. Công thức hóa học ........................................................................................ 2 1.1.2. Tính chất ....................................................................................................... 2 1.1.3. Đặc điểm dược động học .............................................................................. 2 1.1.4. Tác dụng dược lý .......................................................................................... 2 1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định ............................................................................... 2 1.1.6. Liều dùng ...................................................................................................... 3 1.1.7. Một số chế phẩm của theophylin có trên thị trường ..................................... 3 1.2. Đại cương về thuốc giải phóng theo nhịp ................................................................ 3 1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng theo nhịp sinh học ........................................... 3 1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học ............................ 4 1.2.3. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học ............................................ 4 1.2.4. Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp ................................ 6 1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô ................................................................. 7 1.3.1. Khái niệm ...................................................................................................... 7 1.3.2. Ưu, nhược điểm............................................................................................. 7 1.3.3. Phân loại phương pháp bao bột khô ............................................................ 7 1.3.4. Cơ chế hình thành lớp vỏ bao ....................................................................... 9 1.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao ................................... 10 1.3.6. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô ........................................ 12 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 14 2.1. Nguyên liệu và thiết bị ..............................................................................................14 2.1.1. Nguyên liệu ................................................................................................. 14 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ..................................................................................... 15 2.2. Nội dung nghiên cứu .................................................................................................15 2.3. Phương pháp thực nghiệm ......................................................................................15 2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn ......................................................... 15 2.3.2. Phương pháp bào chế ................................................................................. 16 2.3.2.1. Phương pháp bào chế viên nhân ......................................................... 16 2.3.2.2. Phương pháp bao lớp kiểm soát giải phóng (phương pháp bao bột khô) . 16 2.3.3. Phương pháp đánh giá ............................................................................... 17 2.3.3.1. Phương pháp đánh giá viên nhân ....................................................... 17 2.3.3.2. Phương pháp đánh giá viên bao ......................................................... 19 2.3.3.3. Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh .................................. 20 2.3.3.4. Phương pháp đánh giá hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang lớp vỏ bao ..... 21 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................ 22 3.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang ..22 3.2. Xây dựng công thức bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô ...............................................................................................22 3.2.1. Xây dựng công thức viên nhân chứa 100 mg theophylin............................ 23 3.2.1.1. Ảnh hưởng của tá dược rã ................................................................... 23 3.2.1.2. Ảnh hưởng của tá dược độn ................................................................ 24 3.2.2. Xây dựng công thức lớp vỏ bao theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô ..................................................................................... 26 3.2.2.1. Ảnh hưởng của talc ............................................................................. 27 3.2.2.2. Ảnh hưởng của loại HPMC ................................................................. 29 3.2.2.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao ......................................... 30 3.2.2.4. Ảnh hưởng của chất tạo kênh .............................................................. 31 3.2.2.5. Ảnh hưởng của chất hóa dẻo ............................................................... 34 3.3. Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố thuộc quy trình ủ tới giải phóng dược chất từ viên bao ..............................................................................................................................37 3.3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ ........................................................................... 37 3.3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới nhiệt chuyển độ hóa thủy tinh của màng phim HPMC K4M ............................................................................................. 37 3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hình ảnh bề mặt và mặt cắt lớp vỏ bao .. 38 3.3.1.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ lên giải phóng dược chất .......................... 40 3.3.2. Ảnh hưởng của thời gian ủ ......................................................................... 41 3.3.3. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ ................................................................... 43 KÊT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................... 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ 1 PHỤ LỤC 1………………………………………………………………………… PHỤ LỤC 2 ................................................................................................................ 5 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP CAP CHD CT DBP DĐVN IV ĐKT EC Gp hoặc gp GPDC GPKD GPTN HEC HPC HPMC L-HPC SD SSG T,t TB TEC Tg TKHH Tlag, tlag Dược điển Anh Cellulose acetat phtalat Chất hóa dẻo Công thức Dibutyl phtalat Dược điển Việt Nam IV Điều kiện thường Ethyl cellulose Giải phóng Giải phóng dược chất Giải phóng kéo dài Giải phóng theo nhịp Hydroxylethyl cellulose Hydroxypropyl cellulose Hydroxyl propyl methyl cellulose Hydroxypropyl cellulose trọng lượng phân tử thấp Độ lệch chuẩn Natri starch glycolat Thời gian Trung bình Trietyl citrate Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh Tinh khiết hóa học Thời gian tiềm tàng TLVB TPL USP Tỉ lệ khối lượng lớp vỏ bao Theophylin Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Một số nghiên cứu về phương pháp bao bột khô 12 Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng 14 Bảng 3.1. Công thức viên nhân với một số loại tá dược khác nhau 23 Bảng 3.2. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược rã khác nhau 23 Bảng 3.3: Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng tá dược độn khác nhau Bảng 3.4. Thành phần công thức viên nhân Bảng 3.5. Độ cứng, độ mài mòn, hàm lượng trung bình viên, khối lượng trung bình viên CT4 Bảng 3.6. Công thức lớp vỏ bao với một số loại tá dược khác nhau Bảng 3.7. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ talc lớp vỏ bao khác nhau Bảng 3.8. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao bằng các loại HPMC khác nhau Bảng 3.9. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao CT 4.3 ở các TLVB khác nhau Bảng 3.10. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có các chất tạo kênh khác nhau Bảng 3.11. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ chất tạo kênh khác nhau Bảng 3.12. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao sử dụng các loại chất hóa dẻo khác nhau Bảng 3.13. Hình ảnh bề mặt và hình ảnh cắt ngang của viên bao ủ ở ĐKT và ở 80oC trong 24 giờ Bảng 3.14. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở những nhiệt độ khác nhau trong 24 giờ Bảng 3.15. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60oC trong các thời gian khác nhau Bảng 3.16. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60oC trong 24 giờ sau các khoảng thời gian sau khác nhau 25 25 26 27 28 29 30 31 33 36 39 40 42 47 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1. Mô hình thuốc giải phóng thuốc theo nhịp 3 Hình 1.2. Hệ bao màng giải phóng theo nhịp 4 Hình 1.3. Hệ nút giải phóng theo nhịp 5 Hình 1.4. Hệ bơm thẩm thấu giải phóng theo nhịp 5 Hình 1.5. Sơ đồ minh họa các máy bao khô chất hóa dẻo 8 Hình 1.6. Sơ đồ minh họa máy bao khô dựa trên nhiệt kết dính 9 Hình 1.7. Minh họa cơ chế hình thành màng phim trong bao bột khô 9 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ TPL và mật độ quang 22 đo tại bước sóng 272 nm. Hình 3.2. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng các loại tá dược rã 24 khác nhau Hình 3.3. Phần trăm TPL giải phóng từ viên nhân sử dụng các loại tá dược độn 25 khác nhau Hình 3.4. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ talc trong lớp vỏ bao 28 khác nhau Hình 3.5. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao bằng các loại HPMC khác nhau 29 Hình 3.6. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao CT4.3 ở các TLVB khác nhau 30 Hình 3.7. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có các loại chất tạo kênh khác nhau 32 Hình 3.8. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao có tỉ lệ chất tạo kênh khác nhau 33 Hình 3.9. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng phim K4M với các loại 34 chất hóa dẻo khác nhau Hình 3.10. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao sử dụng các loại CHD khác nhau 36 Hình 3.11. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng phim K4M sử dụng DBP 38 và ủ ở các điều kiện khác nhau Hình 3.12. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ 24 giờ ở những nhiệt độ 40 khác nhau Hình 3.13. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60oC trong các thời gian 42 khác nhau Hình 3.14. Phần trăm TPL giải phóng từ viên bao ủ ở 60oC trong 24 giờ sau 43 các khoảng thời gian khác nhau Hình PL1. Sơ đồ bào chế viên nhân theophylin 100 mg PL 1 Hình PL2. Sơ đồ bao viên bằng phương pháp bao bột khô PL2 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản là bệnh viêm mạn tính đường hô hấp khá phổ biến ở nước ta cũng như nhiều nước trên thế giới. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, hen phế quản là một bệnh có diễn biến theo chu kì sinh học thể hiện ở các triệu chứng của hen trở nên trầm trọng hơn trong khoảng thời gian từ nửa đêm về sáng [20]. Vì vậy yêu cầu đưa thuốc đúng thời điểm đóng vai trò quan trọng kiểm soát bệnh. Theophylin (TPL) là thuốc giãn phế quản dùng để chữa hen, tuy hiện nay không còn giữ vị trí như trước đây, nhưng do giá rẻ và dễ kiếm nên hiện vẫn được dùng phổ biến và có mặt trong danh mục thuốc thiết yếu. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng theo nhịp (GPTN) chứa theophylin [4], [19], [37], tuy nhiên ở Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu nào được thực hiện. Trong lĩnh vực sản xuất dược phẩm, có rất nhiều kỹ thuật để bào chế viên kiểm soát giải phóng trong đó công nghệ bao viên được ra đời từ rất sớm và được áp dụng khá phổ biến. Tuy nhiên, công nghệ bao bằng dung môi có các nhược điểm đó là sử dụng nhiều dung môi, tiêu tốn nhiều năng lượng, hiện tượng lão hóa trong quá trình bảo quản. Ở Việt Nam, kỹ thuật bao khô chủ yếu ứng dụng trong bao đường và hầu như chưa có nghiên cứu nào nhằm ứng dụng kỹ thuật bao khô trong kiểm soát giải phóng dược chất. Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên theophylin 100 mg giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô có thời gian trì hoãn giải phóng khoảng 6-7 giờ. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về theophylin 1.1.1. Công thức hóa học Tên khoa học: 1,3-dimethyl-3,7 dihydro-1H-purin-2,6-dion [2], [38]. 1.1.2. Tính chất Bột tinh thể trắng, khó tan trong nước, hơi tan trong ethanol, tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm, amoniac và các acid vô cơ [2], [38]. 1.1.3. Đặc điểm dược động học - Hấp thu đường uống bị chậm lại nhưng không bị giảm bởi thức ăn. - Sau khi uống nang theophylin hoặc viên nén không bao, thường đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau 1 - 2 giờ. - Thời gian bán thải theophylin biến thiên rộng. - Theophylin chuyển hóa ở gan và bài tiết cùng những chất chuyển hóa qua thận. Lượng nhỏ theophylin không chuyển hóa được bài tiết trong phân [3], [36]. 1.1.4. Tác dụng dược lý Thuốc làm giãn cơ trơn, nhất là cơ phế quản, kích thích hệ thần kinh trung ương, kích thích cơ tim và tác dụng trên thận như một thuốc lợi tiểu [3], [36]. 1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định 1.1.5.1. Chỉ định Hen phế quản: hiện nay dạng thuốc theophylin uống giải phóng nhanh không được chỉ định để làm giảm co thắt phế quản trong hen phế quản cấp hoặc viêm phế quản mạn, các chế phẩm theophylin giải phóng chậm vẫn có ích để kiểm soát cơn hen ban đêm và thở khò khè buổi sáng. 3 1.1.5.2. Chống chỉ định Quá mẫn với bất cứ một thành phần nào của chế phẩm thuốc, bệnh loét dạ dày tá tràng đang hoạt động, co giật, động kinh không kiểm soát được [3], [36]. 1.1.6. Liều dùng Trong điều trị lâu dài co thắt phế quản mạn, liều uống từ 300 – 1000 mg/ngày, mỗi liều các nhau 6-8 giờ. Dạng biến đổi giải phóng liều 175 – 500 mg mỗi 12 giờ hoặc dạng 1 lần 1 ngày liều 400-600 mg [36]. 1.1.7. Một số chế phẩm của theophylin có trên thị trường - Theophylin 100 mg (công ty CPDP Tirpharco) viên nén bao phim 100 mg. - THEOSTAT LP (PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION) viên nén giải phóng chậm 100 mg. - Diaphyllin (Gedeon Richer): dung dịch tiêm 240 mg/5 ml theophylin ethylendiamin. - Theophylin 200 mg (công ty dược phẩm quận 8): viên nén bao đường 200 mg. 1.2. Đại cương về thuốc giải phóng theo nhịp 1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng theo nhịp sinh học Hệ GPTN là hệ giải phóng thuốc nhanh, hoàn toàn trong thời gian ngắn sau một khoảng thời gian không giải phóng định trước hay gọi là thời gian tiềm tàng (tlag). Hệ được thiết kế dựa trên nhịp hay đồng hồ sinh học của cơ thể nhằm mục đích vận chuyển thuốc tới đúng nơi, đúng lượng do đó tăng hiệu quả điều trị và tăng khả năng Giải phóng thuốc tuân thủ của bệnh nhân [5], [14], [19], [23]. A: giải phóng thuốc hoàn toàn sau tlag B: giải phóng thuốc trì hoãn sau tlag C: giải phóng thuốc kéo dài saut lag tlag Hình 1.1. Mô hình thuốc giải phóng thuốc theo nhịp [5], [23] 4 1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp sinh học 1.2.2.1. Ưu điểm - Tăng hiệu quả điều trị do thuốc được giải phóng tại ví trí đích, hoặc thời điểm giải phóng thuốc phù hợp với nhịp sinh học hay bệnh trong cơ thể. - Giảm liều, giảm được số lần dùng thuốc, do đó có thể giảm được chi phí điều trị. - Tránh kích ứng, hoặc giảm tác dụng tại một vị trí nào đó trong đường tiêu hóa khi sử dụng đường uống [5]. 1.2.2.2. Nhược điểm - Thiết kế dạng bào chế đòi hỏi các kĩ thuật phức tạp, chi phí sản xuất có thể cao hơn. - Thiết kế và đánh giá thử nghiệm in vitro, in vivo phức tạp, cần nhiều kỹ thuật và thiết bị hiện đại như: cộng hưởng từ hạt nhân [5]. 1.2.3. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp sinh học Có nhiều cách phân loại thuốc giải phóng theo nhịp, trong đó phân loại theo phương pháp thiết kế hệ GPTN dễ dàng áp dụng trong thực tế, gồm 3 loại: - Hệ GPTN dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng. - Hệ GPTN dựa trên nút kiểm soát giải phóng. - Hệ GPTN bằng bơm thẩm thấu [18]. 1.2.3.1. Hệ giải phóng theo nhịp dựa trên màng bao kiểm soát giải phóng - Đặc điểm: hệ gồm nhân chứa dược chất được bao một lớp màng kiểm soát giải phóng có đặc tính trương nở, ăn mòn; nứt vỡ hoặc có khả năng tăng tính thấm. Mô hình: (a): lõi chứa thuốc (viên nén, nang, …) (b): màng bao kiểm soát giải phóng: - Màng trương nở/ăn mòn. - Màng có khả năng nứt vỡ. Hình 1.2. Hệ bao màng giải phóng theo nhịp - Màng tăng tính thấm [18]. - Tlag phụ thuộc vào độ dày màng bao [5], [18]. - Nguyên liệu: + Polyme tạo màng nứt vỡ: ethyl cellulose, Eudragit RS, Eudragit RL, … 5 + Polyme tạo màng trương nở, ăn mòn: HPMC, HPC, Eudragit L, ... các loại sáp có khả năng nóng chảy hoặc ăn mòn như sáp ong, sáp Carnauba,… + Eudragit RS, Eudragit RL có khả năng tăng tính thấm khi có mặt các acid hữu cơ như: acid acetic, acid succinic, …[18]. 1.1.3.2. Hệ giải phóng theo nhịp dựa trên nút kiểm soát giải phóng Hệ nang chứa nút kiểm soát giải phóng, khi tiếp xúc với môi trường, nắp nang nhanh chóng bị hòa tan, tiếp theo nút được đẩy ra khỏi thân nang do áp lực từ trong hoặc tự trương nở, ăn mòn. Mô hình: (a): dược chất và tá dược. (b): nắp nang tan trong nước. (c): thân nang không thấm hoặc bán thấm. (d): nút kiểm soát giải phóng. Hình 1.3. Hệ nút giải phóng theo nhịp (e): liều giải phóng nhanh [18]. - Nguyên liệu: HPMC, PVA,… tạo nút trương nở, hoặc tá dược thân dầu như glucire,…tạo nút tự bật ra khỏi nang [18]. 1.2.3.3. Hệ kiểm soát giải phóng bằng bơm thẩm thấu - Hệ gồm viên nén hai lớp: chứa dược chất và polyme trương nở bao toàn bộ bằng màng bán thấm với các lỗ khoan lase. Giữa lớp màng bán thấm và nhân có thêm một lớp bao thân nước để kéo dài trì hoãn giải phóng. - Mô hình: (a): công thức thuốc. (b): polyme trương nở. (c) : lớp bao thân nước. (d): lớp bao thẩm thấu. Hình 1.4. Hệ bơm thẩm thấu giải phóng theo nhịp (e) : lỗ khoan lase [18]. - Nguyên liệu: polyme bao màng bán thấm: cellulose acetat, … Tá dược tăng áp lực thẩm thấu: NaCl, KCl, … [18]. 6 Nhận xét: nguyên liệu và phương pháp bào chế hệ giải phóng theo nhịp ngày càng được nghiên cứu rộng rãi, có nhiều ứng dụng trong thực tế. Trong đó, hệ có màng bao trương nở ăn mòn có mô hình thiết kế khá đơn giản (có thể chỉ cần 1 loại polyme để bao một lớp màng kiểm soát giải phóng), qui trình bào chế đơn giản (có thể bao dập tạo viên nén hoặc bao màng phim một lớp polyme kiểm soát giải phóng) phù hợp để áp dụng phương pháp bao bột khô. 1.2.4. Một số nghiên cứu về theophylin giải phóng theo nhịp Năm 2007, Mastiholimath V.S. và cộng sự đã tiến hành bào chế thân nang không thấm nước chứa vi nang (TPL, Eudragit L100, Eudragit S100) được bào chế bằng phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi. Nút đóng thân nang chứa các khối lượng khác nhau hoặc HPMC, natri alginat hoặc gôm guar. Thân và nắp nang được dính bằng dung dịch EC 5% trong cồn. Cả hệ được bao nhúng trong dung dịch CAP 5%, dung môi là hỗn hợp aceton: ethanol = 8:2, chất hóa dẻo là DBP (0,75%). Kết quả: hệ đạt được mục tiêu giải phóng tại đại tràng, tlag phụ thuộc thời gian và pH, có thể đạt được từ 2-24 giờ [19]. Năm 2010, Tekade A. R. và cộng sự nghiên cứu bào chế hạt kép TPL liên kết chéo được chuẩn bị bằng cách nhỏ hỗn dịch theophylin, delonix regiagum và natri alginat vào dung dịch CaCl2 sau đó vào dung dịch AlCl3 ở các nồng độ khác nhau. Các hạt tiếp tục được bao bằng Eudragit L100 và Eudragit S100. Kết quả: hệ đạt giải phóng theo nhịp với tlag thử trên in vitro 5-7 tiếng, kết quả chụp huỳnh quang trên thỏ cho thấy viên còn nguyên vẹn trong 6 tiếng [37]. Năm 2011, Bhat và cộng sự tiến hành bao hỗn hợp chứa TPL, aerosil và đường lên lõi đường sử dụng tá dược dính là dung dịch PVP K30, pellet thu được mang đi sấy. Các nút nén hoặc nóng chảy bằng gôm xanthan, PVP liên kết chéo, carrageen hoặc veegum được bao nhúng hoặc nén với áp lực khác nhau, đặt vị trí trên cùng của thân nang đã chứa đầy thuốc. Các nút nóng chảy được đưa vào bằng pipet. Viên nang được bao bằng nhúng trong dung dịch 5% ethyl cellulose trong ethanol. Kết quả: hệ GPTN với tlag từ 2 -36.Thời gian tiềm tàng có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi lượng và thành phần của nút, lớp bao bên ngoài [4]. 7 Nhận xét: các nghiên cứu ở trên có phương pháp bào chế khá phức tạp, sử dụng nhiều loại hóa chất và qui trình bào chế còn nhiều bước tiến hành thủ công.Vì vậy chúng tôi lựa chọn bào chế viên theophylin giải phóng theo nhịp với cấu trúc gồm viên nhân chứa dược chất bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và lớp vỏ bao kiểm soát giải phóng bào chế bằng phương pháp bao bột khô. 1.3. Đại cương về phương pháp bao bột khô 1.3.1. Khái niệm Bao bột khô là công nghệ bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp lên các dạng bào chế rắn không sử dụng hoặc sử dụng rất ít dung môi, và sử dụng nhiệt trong quá trình ủ để tạo thành một lớp vỏ bao [17], [35]. 1.3.2. Ưu, nhược điểm - Ưu điểm:  Không sử dụng dung môi hữu cơ nên an toàn trong quá trình sản xuất, giảm được chi phí.  Không sử hoặc sử dụng rất ít nước nên giảm được thời gian quy trình bao (chủ yếu ở bước sấy khô), phù hợp với bào chế các dược chất nhạy cảm với ẩm [7], [17]. - Nhược điểm:  Khó có thể bao được một lớp rất mỏng.  Bảo quản và xử lý bột bao đòi hỏi kiểm soát điều kiện môi trường đặc biệt.  Khó đảm bảo độ dày lớp vỏ bao đồng đều.  Nhiệt độ ủ cần thiết cho một số bột quá cao với các thành phần nhạy cảm nhiệt độ. 1.3.3. Phân loại phương pháp bao bột khô Dựa vào thành phần công thức lớp vỏ bao và quy trình bao, có thể chia làm ba loại như sau: - Bao bột khô chất hóa dẻo (CHD) (“Plasticizer-dry-coating”). - Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt (“Heat-dry-coating”). - Bao bột khô tĩnh điện (“Electrostatic coating”) [17], [31]. 8 1.3.3.1. Bao bột khô có chất hóa dẻo a. Nguyên tắc Nguyên liệu dạng bột và chất hóa dẻo được phun đồng thời lên bề mặt dạng bào chế bằng các vòi phun riêng biệt. Chất hóa dẻo lỏng sẽ làm ướt bột và bề mặt bao, thúc đẩy sự liên kết của các bột lên bề mặt bao. Sau đó sản phẩm được ủ trong một thời gian xác định trước, với nhiệt độ ủ trên nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (tg) của polyme để tạo thành một lớp vỏ bao đồng nhất [17]. Thành phần công thức bao bột khô chất hóa dẻo được yêu cầu khá đặc biệt: mức độ chất hóa dẻo cao, kích thước hạt và nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của bột bao thấp [31]. b. Thiết bị bao Một số thiết bị sử dụng là: máy ly tâm tạo hạt, máy sấy tầng sôi, máy bao viên nén với nồi bao đục lỗ. Sơ đồ minh họa trong hình 1.5. Chất hóa dẻo Hỗn hợp bột Bộ phận cấp bột Chất hóa dẻo Bộ phận cấp bột Đầu phun dịch Hỗn hợp bột Hỗn hợp bột b B Bộ phận cấp bột Khí nén Chất hóa dẻo C A Hình 1.5. Sơ đồ minh họa một số thiết bị bao khô chất hóa dẻo: (A) bao khô bằng máy ly tâm tạo hạt [21], (B) máy sấy tầng sôi [21], (C) máy bao viên nén với nồi bao đục lỗ [21]. 1.3.3.2. Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt - Nguyên tắc: bề mặt bao được duy trì ở nhiệt độ cao tạo điều kiện làm mềm và phân bố đều bột bao. Lực cơ học làm cho bột bám chắc trên bề mặt bao [31]. Hạt polyme phân bố liên tục trên bề mặt viên nén chứa trong máy tạo cầu, mà không sử dụng bất kỳ dung môi và chất hóa dẻo nào. Polyme nóng chảy nhờ một đèn hồng ngoại đặt trên đỉnh của máy tạo cầu. Bột bám dính lên bề mặt viên được thúc đẩy chỉ bởi sự nóng chảy một phần của các polyme, tạo ra lực liên kết giữa các hạt với nhau và giữa các hạt với bề mặt bao [17]. 9 - Thiết bị: thiết bị được sử dụng phổ biến là thiết bị sấy tầng sôi quay và máy tạo cầu [29]. Sơ đồ minh họa trong hình 1.6. B A Hình 1.6. Sơ đồ minh họa một số thiết bị bao khô dựa trên kết dính nhiệt:(A) máy sấy tầng sôi quay [11],(B) máy tạo cầu cho quá trình bao bột với đèn hồng ngoại qui mô phòng thí nghiệm [8]. 1.3.3.3. Bao tĩnh điện - Nguyên tắc: dựa trên lực hút tĩnh điện giữa các thành phần mang điện trái dấu để thúc đẩy bám dính của bột bao lên bề mặt bao. Tại một thời điểm chỉ có một mặt của viên được bao với công suất lên tới 25000 đơn vị/giờ. Bước cuối cùng là ủ để hình thành lớp vỏ bao [31] - Thiết bị cấu tạo khá phức tạp để có thể bao tĩnh điện từng mặt của viên nén. 1.3.4. Cơ chế hình thành lớp vỏ bao Theo Sauer Dorothea và các cộng sự, quá trình hình thành lớp vỏ bao bằng phương pháp bao bột khô trải qua các bước sau đây: (1) nóng chảy và liên kết của các hạt polyme, (2) nén để làm mịn bề mặt bao, (3) giảm nhiệt để làm cứng màng bao [31]. Cơ chế được mô tả như trong hình 1.7. Lớp bột bao Nóng chảy và liên kết Nén Giảm nhiệt Hình 1.7. Minh họa cơ chế hình thành lớp vỏ trong bao bột khô [31] 10 1.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao 1.3.5.1. Kích thước bột bao Đối với bao bột khô, kích thước nguyên liệu bao là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới sự đồng nhất của lớp vỏ bao. Bột siêu mịn có ưu điểm là tổng diện tích bề mặt lớn, vì vậy khả năng thấm ướt bởi chất kết dính, khả năng mềm hoặc chảy lỏng bởi nhiệt dễ dàng hơn. Tuy nhiên, lực hút vanderwaals giữa các hạt bột lớn, làm bột kém trơn chảy, bề mặt bao không đều. Khi khắc phục được khả năng trơn chảy, sử dụng bột siêu mịn bao bột khô sẽ kiểm soát được bề dày và mức độ đồng nhất của lớp vỏ bao tốt hơn khi dùng bột mịn (kích thước < 100µm). Do vậy quá trình xử lí nguyên liệu trước khi bao hết sức quan trọng. Kích thước bột thường được yêu cầu nhỏ hơn 1% diện tích bề mặt bao, để đảm bảo bề mặt bao đồng nhất, cải thiện khả năng liên kết, cảm quan bề mặt và thời gian bao [17], [31]. 1.3.5.2. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh và đặc điểm biến dạng dẻo của nguyên liệu Trong quá trình bao, nhiệt độ bề mặt bao thường cao hơn nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của nguyên liệu để tạo điều kiện cho nguyên liệu chuyển trạng thái mềm hơn và liên kết tốt hơn vào bề mặt bao. Trong bao bột khô, lượng chất lỏng đưa vào bị giới hạn, quá trình chuyển trạng thái của nguyên liệu diễn ra khó khăn hơn. Vì vậy, nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh và đặc điểm biến dạng dẻo là 2 yếu tố quan trọng để lựa chọn nguyên liệu bao [31]. Khi bao ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh, nguyên liệu ở trạng thái “giống như chất lỏng” (“liquid –like”) và dễ bị biến dạng. Tùy vào nhiệt độ chênh lệch, độ nhớt của nguyên liệu bao có thể giảm đủ để dẫn tới hình thành lực mao dẫn, thúc đẩy liên kết của nguyên liệu lên bề mặt bao [31]. Trong quá trình bao bột khô, lực nén cơ học cũng có vai trò trong thúc đẩy liên kết giữa nguyên liệu và bề mặt bao. Đối với nguyên liệu đàn hồi, biến dạng của nguyên liệu có thể đảo ngược, dẫn đến liên kết bề mặt kém. Khi lớp bao biểu hiện đặc tính nhựa (“plastic behavior”), biến dạng không đảo ngược, lực nén cơ học thúc đẩy khả năng liên kết của nguyên liệu lên bề mặt do tăng diện tích tiếp xúc giữa bề