Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HỒNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PSEUDOEPHEDRIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAO MÀNG ZEIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HỒNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PSEUDOEPHEDRIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAO MÀNG ZEIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thạch Tùng 2. ThS. Đinh Thị Hải Bình Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành và sâu sắc tới cô giáo PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ - Phó trưởng bộ môn Bào Chế, thầy giáo TS. Nguyễn Thạch Tùng – Giảng viên Bộ môn Bào chế và cô giáo ThS. Đinh Thị Hải Bình – NCS Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học. Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới tất cả các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm hướng dẫn và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này. Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên ủng hộ em trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Hoàng Thị Thúy Hồng DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh CHD Chất hóa dẻo DBP Dibutyl phthalat DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV ĐLC Độ lệch chuẩn EC Ethyl cellulose EP Dược điển châu Âu GP Giải phóng GPKD Giải phóng kéo dài HPC Hydroxypropyl cellulose HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose KLPT Khối lượng phân tử LOR Loratadin PAR Paracetamol PEG Polyethylen glycol PG Propylen glycol PSE Pseudoephedrin PSE.HCl Pseudoephedrin hydroclorid PVP Polyvinyl pyrolidon STT Số thứ tự TB Trung bình TCCS Tiêu chuẩn cơ sở USP Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid ………… 3 Bảng 1.2. Bảng mô tả tỷ lệ một số amino acid có trong cấu trúc của zein. 7 Bảng 1.3. Một số dạng bào chế chứa pseudoephedrin .............................. 9 Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về zein ........................................................ 10 Bảng 1.5. Một số nghiên cứu về dạng bào chế chứa pseudoephedrin ứng dụng zein ................................................................................................... 12 Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng …………………………………………. 14 Bảng 3.1. Độ cứng, độ mài mòn và hàm lượng trung bình viên F1 .…… 23 Bảng 3.2. Độ đồng đều khối lượng viên F1 …………………………….. 23 Bảng 3.3. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch ………… 24 Bảng 3.4. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao .……. 26 Bảng 3.5. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi nhiệt độ khí thổi vào ……. 26 Bảng 3.6. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi lưu lượng khí thổi vào …... 27 Bảng 3.7. Tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên F2 ……………………... 28 Bảng 3.8. Các công thức dịch bao sử dụng để khảo sát tỷ lệ zein và chất hóa dẻo …………………………………………………………………... 29 Bảng 3.9. Bảng kết quả khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo ……………………. 30 Bảng 3.10. Thiết kế thí nghiệm ...……………………………………….. 31 Bảng 3.11. Kết quả thử hòa tan cho các công thức thiết kế …………….. 32 Bảng 3.12. Bảng kết quả thử hòa tan viên F3 …………………………… 38 Bảng 3.13. Độ cứng và hàm lượng trung bình viên F3 …………………. 39 Bảng 3.14. Độ đồng đều khối lượng viên F3 …………………………… 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Trang Hình 3.1. Đồ thị khảo sát khoảng tuyến tính của phép đo quang PSE.HCl ….. 22 Hình 3.2. Đồ thị thể hiện mối quan hệ giữa tốc độ phun dịch và hiệu suất bao ………………………………………………………………………………….. 25 Hình 3.3. Đồ thị giải phóng PSE.HCl của phần lõi viên Clarinase ở pH 6,8 … 28 Hình 3.4. Đồ thị hòa tan viên F2a, F2b và F2c ……………….......................... 29 Hình 3.5. Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ PEG 400 với sự giải phóng dược chất tại thời điểm 1h ……………………………………… 33 Hình 3.6. Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ DBP với sự giải phóng dược chất tại thời điểm 3h ………………………………………… 34 Hình 3.7. Đồ thị kết quả của phép đo nhiệt vi sai …………………………….. 36 Hình 3.8. Đồ thị giải phóng viên F2 có công thức 4 và công thức 12 ……….. 37 Hình 3.9. Đồ thị thử hòa tan viên dự kiến F3 …………………………………. 39 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 2 1.1. Pseudoephedrin .............................................................................................. 2 1.1.1. Tính chất hóa lý ........................................................................................ 2 1.1.2. Tính chất dược lý...................................................................................... 2 1.1.3. Một số chế phẩm có chứa pseudoephedrin .............................................. 3 1.2. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài .............................................. 3 1.2.1. Khái niệm ................................................................................................. 3 1.2.2. Ưu nhược điểm ......................................................................................... 4 1.2.2.1. Ưu điểm............................................................................................. 4 1.2.2.2. Nhược điểm ....................................................................................... 4 1.2.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình ..................................... 4 1.2.3.1. Cơ chế khuếch tán ............................................................................. 4 1.2.3.2. Cơ chế hòa tan ................................................................................... 6 1.2.3.3. Cơ chế áp suất thẩm thấu .................................................................. 7 1.2.3.4. Cơ chế trao đổi ion ............................................................................ 7 1.3. Zein .................................................................................................................. 7 1.3.1. Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại .................................................................. 7 1.3.2. Tính chất vật lý ......................................................................................... 8 1.3.3. Tính chất hóa học ..................................................................................... 8 1.3.4. Ứng dụng .................................................................................................. 8 1.4. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin và các dạng bào chế sử dụng zein ........................................................................ 9 1.4.1. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin 9 1.4.2. Một số công trình nghiên cứu về zein và ứng dụng của zein ................. 10 1.4.3. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin có ứng dụng zein .............................................................................................. 12 1.5. Lý do phát triển đề tài ................................................................................. 13 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 14 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ............................................................................... 14 2.1.1. Nguyên vật liệu ...................................................................................... 14 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ................................................................................. 14 2.2. Nội dung nghiên cứu .................................................................................... 15 2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm .......................................................................... 15 2.3.1. Phương pháp bào chế ............................................................................. 15 2.3.1.1. Phương pháp dập viên ..................................................................... 15 2.3.1.2. Phương pháp bao viên pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài ................................................................................................................. 16 2.3.2. Phương pháp đánh giá ............................................................................ 17 2.3.2.1. Đánh giá viên nhân 60 mg pseudoephedrin hydroclorid ................ 17 2.3.2.2. Đánh giá ảnh hưởng của các thông số bao phim lên quá trình bao 18 2.3.2.3. Đánh giá chất lượng viên bao pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài ............................................................................................... 19 2.3.2.4. Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng bao ...... 20 2.3.2.5. Phương pháp xử lý số liệu .............................................................. 21 CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................ 22 3.1. Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid ................ 22 3.1.1. Khảo sát phương pháp định lượng pseudoephedrin hydroclorid ........... 22 3.1.2. Kết quả đánh giá viên nhân pseudoephedrin hydroclorid ..................... 22 3.2. Khảo sát ảnh hƣởng của các thông số bao phim....................................... 23 3.2.1. Ảnh hưởng của tốc độ phun dịch bao ..................................................... 24 3.2.2. Ảnh hưởng của tốc độ quay nồi bao ....................................................... 26 3.2.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ khí thổi vào ..................................................... 26 3.2.4. Ảnh hưởng của lưu lượng khí thổi vào .................................................. 27 3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức dịch bao.................................................. 27 3.3.1. Xây dựng tiêu chuẩn thử hòa tan cho viên bao ...................................... 27 3.3.2. Khảo sát khoảng tỷ lệ zein và chất hóa dẻo trong công thức bao .......... 28 3.3.2.1. Khảo sát khoảng tỷ lệ zein .............................................................. 28 3.3.2.2. Khảo sát khoảng tỷ lệ chất hóa dẻo ................................................ 30 3.3.3. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa........................................................... 31 3.3.3.1. Thiết kế thí nghiệm ......................................................................... 31 3.3.3.2. Kết quả thử hòa tan các công thức thiết kế ..................................... 32 3.3.3.3. Đánh giá ảnh hưởng của zein và chất hóa dẻo lên sự giải phóng dược chất ...................................................................................................... 33 3.3.3.4. Tối ưu hóa ....................................................................................... 37 3.4. Đánh giá chất lƣợng viên bao tối ƣu chứa pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài ............................................................................................... 38 3.4.1. Đánh giá chỉ tiêu thử hòa tan.................................................................. 38 3.4.2. Đánh giá một số chỉ tiêu khác ................................................................ 39 3.5. Bàn luận ....................................................................................................... 40 3.5.1. Bàn luận ảnh hưởng của các thông số bao lên hiệu suất bao ................. 40 3.5.2. Bàn luận ảnh hưởng của zein và chất hóa dẻo lên tốc độ giải phóng dược chất ................................................................................................................... 41 3.5.1. Bàn luận về phương pháp bào chế ......................................................... 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................... 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ở một đất nước đang phát triển và có nền khí hậu nhiệt đới như Việt Nam, vấn đề ô nhiễm môi trường cùng với tình hình khí hậu hay thay đổi là những nguyên nhân cơ bản khiến bệnh viêm mũi dị ứng và chứng cảm lạnh thông thường trở thành những bệnh lý phổ biến. Bệnh có những triệu chứng như nghẹt mũi, hắt hơi, chảy nước mũi, ngứa và chảy nước mắt, gây ra sự phiền toái cho đời sống sinh hoạt và học tập của bệnh nhân. Để điều trị các triệu chứng trên, có nhiều hoạt chất nhóm cường giao cảm cho hiệu quả cao, an toàn đã được sử dụng. Tuy nhiên, nhược điểm của chúng là có thời gian bán thải ngắn, phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày khiến cho sự tuân thủ điều trị của người bệnh khó đạt được. Vì vậy, trên thị trường ngày càng xuất hiện nhiều chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài, giảm liều dùng và độc tính, đã mang lại hiệu quả điều trị cao và sự tiện lợi rõ rệt cho người sử dụng. Một trong những dạng bào chế giải phóng kéo dài đang được y học quan tâm là viên nén bao phim với xu hướng ưu tiên sử dụng các polyme có nguồn gốc tự nhiên, an toàn và thân thiện với môi trường. Xuất phát từ những vấn đề nêu trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein” được tiến hành với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 12h. 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Pseudoephedrin  Cấu tạo phân tử: C10H15NO = 165,2  Tên khoa học: (+) – (1S,2S) –2– Methylamino –1– phenylpropan –1– ol. 1.1.1. Tính chất hóa lý  Hóa tính: Pseudoephedrin là một đồng phân không đối quang của ephedrin. Nó dễ bị khử thành methamphetamin và dễ bị oxy hóa thành methcathion.  Lý tính: - Dạng bột hoặc tinh thể màu trắng. - Nhiệt độ nóng chảy: 117 - 118oC (dạng muối sulfat: 174 - 179oC, dạng muối clorid: 182 - 186oC). - Độ tan: 7mg/l nước, dạng muối tan tự do trong nước hoặc ethanol [22]. 1.1.2. Tính chất dược lý  Tác dụng - chỉ định: Tác dụng: co mạch, giảm sung huyết (cơ chế cường giao cảm). Điều trị viêm mũi dị ứng, chứng cảm lạnh thông thường với các triệu chứng: ngạt mũi, hắt hơi, chảy mũi, chảy nước mắt.  Dược động học: - Dễ dàng hấp thu từ hệ tiêu hóa (SKD: 95 - 98%). - Bài xuất lượng lớn qua nước tiểu ở dạng còn hoạt tính, lượng nhỏ bị chuyển hóa qua gan. 3 - Thời gian bán thải t1/2 = 5 - 8h (giảm khi acid hóa nước tiểu). - Thể tích phân bố VD = 2 - 3 l/kg. - Độ thanh thải Cl = 7,33 ml/phút/kg [7], [22]. 1.1.3. Một số chế phẩm có chứa pseudoephedrin Pseudoephedrin ít khi được bào chế đơn độc trong một chế phẩm. Hoạt chất này thường được phối hợp với một số hoạt chất khác như loratadin, cetirizin, acetaminophen… Bảng 1.1 sau đây trình bày một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid [7], [23]. Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid Hoạt chất Tên biệt dược Dạng bào chế PSE.HCl Pseudo-Gest Viên nén PSE.HCl Chlophenamin maleat PSE.HCl Cetirizin PSE.HCl Paracetamol dextromethorphan hydrobromid PSE.HCl triprolidin hydrochlorid PSE.HCl Loratadin Freenos Junior Siro Zyrtec D Viên nén Mixagrip Cold and Cough Viên nén Actifed Viên nén Clarinase Viên nén Hãng sản xuất Major Pharmaceuticals - Mỹ PT Ferron Par Pharm Indonexia U.C.B. Farchin S.A Thụy sĩ PT Dankos Farma Indonexia Glaxo Wellcome GmbH & Co - Đức Schering - Plough Labo N.V - Bỉ 1.2. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1. Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian tác dụng, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu 4 quả điều trị của thuốc [1]. 1.2.2. Ưu nhược điểm 1.2.2.1. Ưu điểm So với thuốc quy ước, thuốc GPKD có một số lợi điểm sau: - Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị (tránh hiện tượng đỉnh đáy), do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc...Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày (như bệnh cao huyết áp, đái tháo đường...). - Tăng sinh khả dụng do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn. - Giảm được lượng thuốc dùng cũng như giá thành cho cả đợt điều trị. 1.2.2.2. Nhược điểm - Khó thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc và tác dụng không mong muốn. - Kỹ thuật bào chế phức tạp. - Phạm vi ứng dụng hẹp, ứng dụng cho một số ít dược chất [1]. 1.2.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau: - Cơ chế khuếch tán. - Cơ chế hoà tan. - Cơ chế áp suất thẩm thấu. - Cơ chế trao đổi ion. Trong khóa luận này, chúng tôi nghiên cứu hệ màng bao giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán dùng kỹ thuật bao màng mỏng (bao phim). 1.2.3.1. Cơ chế khuếch tán  Hệ màng bao khuếch tán  Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan 5 trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.  Ưu nhược điểm: Ưu điểm là dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc 0, để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị. Tốc độ giải phóng dược chất có thể thay đổi bằng cách thay đổi thành phần và độ dày màng bao. Tuy nhiên, dạng thuốc này có nhược điểm: - Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, có thể gây độc hại ô nhiễm môi trường (nếu dùng dung môi hữu cơ). - Polyme thường đắt tiền. - Bất kể sai sót nào dẫn đến khiếm khuyết màng bao đều dẫn đến sự giải phóng nhanh dược chất, thay đổi thiết kế ban đầu. Không thuận lợi cho dược chất tác dụng mạnh, vùng điều trị hẹp, dược chất phân tử lượng lớn, ít tan.  Công thức bao phim thường có các thành phần sau: - Chất tạo phim: là các polyme có nguồn gốc khác nhau. + Polyme tổng hợp: HPMC, EC, Eudragit... Ưu điểm: khá bền vững, tinh khiết hóa học, đã được nghiên cứu đầy đủ, dễ sử dụng. Tuy nhiên, quá trình sản xuất polyme tiềm ẩn nhiều nguy cơ gây ô nhiễm môi trường. + Polyme chiết xuất từ thiên nhiên: zein, collagen, gelatin... Ưu điểm: thân thiện với môi trường, giá rẻ, dễ chiết xuất và sử dụng. Tuy nhiên, loại polyme này khá nhạy cảm nhiệt độ, dễ tương tác với các hóa chất khác và chưa được nghiên cứu đầy đủ. - Chất hóa dẻo: được chia làm 2 loại dựa vào độ tan. + Thân nước: glycerin, PG, PEG, sorbitol ... + Thân dầu: dibutyl phthalat, dầu thầu dầu, acid oleic, triacetin ... - Chất chống dính: talc, aerosil, titan dioxyd ... - Chất màu: titan dioxyd, carmin, chlorophyl ... - Dung môi: nước, các alcol, ester, ceton ... 6 Động học giải phóng theo phương trình của định luật Fick: dQ D = dt e S (C1 – C2) Trong đó: Q là lượng dược chất khuếch tán qua màng trong thời gian t, D là hệ số khuếch tán của dược chất qua màng, e là bề dày màng, S là diện tích bề mặt khuếch tán, C1 là nồng độ dược chất phía trong màng, C2 là nồng độ dược chất phía ngoài màng. Với một hệ xác định, nếu các yếu tố D, e và S không đổi thì tốc độ giải phóng dược chất chủ yếu phụ thuộc vào ∆C. Khi tốc độ hòa tan của dược chất lớn hơn tốc độ khuếch tán nhiều lần, trong hệ sẽ tạo nên dung dịch bão hòa và nếu C2 coi như không đáng kể thì tốc độ giải phóng sẽ đạt mức hằng định theo động học bậc 0 cho đến lúc giải phóng được 80 - 90% dược chất. Ngoài cơ chế khuếch tán, hệ màng bao còn kiểm soát giải phóng dược chất theo một số cơ chế khác như cơ chế ăn mòn và cơ chế thẩm thấu.  Hệ cốt trơ khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài. 1.2.3.2. Cơ chế hòa tan  Màng bao hòa tan Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.  Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan 7 hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất. 1.2.3.3. Cơ chế áp suất thẩm thấu Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất. Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài. 1.2.3.4. Cơ chế trao đổi ion Là một dạng của cốt không tan, trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa. Như vậy sự giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong dịch tiêu hóa [1], [6], [14]. 1.3. Zein 1.3.1. Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại - Tên khoa học: zein. - Cấu tạo: zein là một protein không chứa lysin và tryptophan, có khối lượng phân tử khoảng 38000 [20]. Bảng 1.2. Bảng mô tả tỷ lệ một số amino acid có trong cấu trúc của zein STT Thành phần Tỷ lệ % STT Thành phần Tỷ lệ % 1 Alanin 8,3 % 10 Leucin 19,3 % 2 Arginin 1,8 % 11 Methionin 2,0 % 3 Asparagin 4,5 % 12 Phenylalanin 6,8 % 4 Cystin 0,8 % 13 Prolin 9,0 % 5 Acid glutamic 1,5 % 14 Serin 5,7 % 6 Glutamin 21,4 % 15 Threonin 2,7 % 7 Glycin 0,7 % 16 Tyrosin 5,1 % 8 Histidin 1,1 % 17 Valin 3,1 % 9 Isoleucin 6,2 % 8 - Nguồn gốc: chiết xuất từ ngô (dạng hạt nguyên, bột thô hoặc mầm ngô). - Về mặt cấu trúc, zein có thể được chia thành 4 loại khác nhau: α, β, γ và δ [21]. Trong đó, α-zein là phổ biến nhất, chiếm ~ 70% của tổng số [25]. α-zein có thể được chiết xuất bằng cách sử dụng dung môi ethanol, trong khi các zein khác cần thêm một tác nhân khử trong dung môi thì mới chiết được. Zein thương mại được tạo thành từ α-zein [17]. 1.3.2. Tính chất vật lý - Bột màu vàng rơm hoặc vàng nhạt, dạng vô định hình hoặc là các mảnh nhỏ, có mùi đặc trưng và vị nhạt. - Tỷ trọng: 1,23 g/cm3. - Điểm nóng chảy: zein khô khi đun nóng lên 200oC không thấy sự phân hủy. - Phân bố kích thước tiểu phân: 100% kích thước nhỏ hơn 840 µm. - Độ hòa tan: thực tế không tan trong aceton, ethanol, nước; tan trong hỗn hợp dung môi alcol và nước, aceton và nước (nồng độ 60 - 80% (tt/tt)), glycol, dung dịch kiềm trong nước có pH 11,5 [20]. 1.3.3. Tính chất hóa học Zein mang đầy đủ tính chất hóa học của một protein. 1.3.4. Ứng dụng  Trong dược phẩm, zein được sử dụng làm nguyên liệu bao phim hoặc bao khô nhằm mục đích kiểm soát giải phóng dược chất cho viên nén, che giấu mùi vị các dạng thuốc dùng đường uống. Màng bao có tính thấm kém với O2 và CO2, thích hợp ứng dụng bao dược chất nhạy cảm, dễ phân hủy hoặc dễ bị oxy hóa.  Trong thực phẩm, zein được sử dụng để tạo: - Màng phủ bảo vệ trong bao bì nhựa, màng bao tráng trên bao bì giấy đựng đồ ăn, màng phủ lên cà chua, vỏ trứng,... với mục đích bảo vệ, tránh oxy hóa, tăng độ bền cơ học. - Là thành phần trong kẹo cao su để tăng độ dẻo dai cho kẹo khi nhai hoặc để tạo màng có vị ngọt bao ngoài kẹo cao su [17]. 9 1.4. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin và các dạng bào chế sử dụng zein 1.4.1. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin Một số nghiên cứu trên thế giới về các dạng bào chế có chứa PSE được tóm tắt trong bảng 1.3 sau đây. Bảng 1.3. Một số dạng bào chế chứa pseudoephedrin Dƣợc chất Polyme Phƣơng pháp bào chế - Bào chế viên nén: tạo hạt ướt. PSE HPMC; EC - Bao phim kiểm soát giải phóng. - Đóng nang HPMC đổi) được bao HPMC. Viên GP chậm chỉ chứa PSE được bao phối hợp HPMC và EC. - Kết quả: HPC không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng PSE. HPMC cản trở giải phóng PSE kém. Viên GP chậm có tốc độ GP dược chất phụ thuộc vào bề dày màng bao, đồ thị hòa tan có lag time. [16] Đặc biệt, lag time tăng khi tăng tỷ lệ EC. - Bào chế được hệ viên nang chứa 2 viên mini GP nhanh (giải phóng PSE hoàn toàn trong 1h) và 3 viên mini GPKD (giải phóng PSE trong 8 - 10h) đạt yêu cầu đặt ra. - Lớp bao nền nóng chảy có tác dụng như hàng rào pellet ngăn giữa pellet nhân chứa PSE và màng bao bằng đùn - phim. Lớp bao phim thể hiện khả năng kiểm soát stearic; tạo cầu. GP dược chất hiệu quả. Eudragit - Bao - Kết quả, pellet được bao với tỷ lệ bao nền 10% NE30D phim kiểm và bao phim 5% cho mô hình GP phù hợp với soát giải USP29 và có khả năng kiểm soát giải phóng PSE phóng. tốt hơn so với pellet chỉ bao phim với tỷ lệ 10%. PSE Kollicoat - Bào chế - Pellet không bao GP nhanh chứa PSE (có hoặc LOR SR-30D; không LOR). Pellet bao GP chậm chỉ chứa PSE. pellet Tài liệu - Viên GP nhanh có chứa PSE và HPC (tỷ lệ thay - Bào chế Acid PSE Một số kết quả [26] [27] 10 HPMC bằng đùn- Hỗn hợp 2 loại pellet trên được đóng nang hoặc tạo cầu dập viên khi có thêm Ceolus KG-801. - Dập viên - Ở cả viên nén và viên nang, kết quả thử hòa tan nén từ tương đương nhau. LOR giải phóng hoàn toàn pellet trong 2h, PSE trong pellet không bao GP hoàn - Bao toàn sau 10 phút. phim kiểm - Bào chế được viên nén được dập từ hỗn hợp 2 soát giải loại pellet trên theo mô hình lựa chọn với PSE phóng. trong pellet bao GPKD đến 12h theo động học bậc 0. Các dạng bào chế chứa PSE giải phóng kéo dài ở trên ứng dụng bao phim bằng các loại polyme tổng hợp. Tuy nhiên, để đạt tốc độ giải phóng mong muốn, phải phối hợp ít nhất 2 loại polyme khác nhau trong một hay nhiều lớp bao, quá trình bao tốn kém và phức tạp. 1.4.2. Một số công trình nghiên cứu về zein và ứng dụng của zein Các nghiên cứu về nguồn gốc, tính chất cũng như những ứng dụng cụ thể của zein trong dược phẩm cũng như đời sống được tóm tắt trong bảng 1.4. Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về zein Dƣợc chất Polyme Tóm tắt kết quả Tài liệu - Tính chất thể tích, tính thấm nước và tính ngăn khí của màng zein tương đương EC với hệ số thay thế 1,1 - 1,4. Tg của màng zein thấp và phụ thuộc nhiều vào độ ẩm môi trường. - Zein; - Các chất hóa dẻo tương hợp với zein cần có độ phân EC cực phù hợp, tạo liên kết hydro với zein. Những CHD có KLPT lớn khó trộn lẫn với zein nên chỉ được sử dụng ở tỷ lệ giới hạn. Nếu chọn CHD là ester của acid tartaric và lactic thì chúng lại di trú hoặc bay hơi khỏi màng bao. - So với các polyme bản chất polyacrylat, màng zein [10] 11 kiểm soát giải phóng kém hơn. - Thiết kế được mô hình giải phóng bậc 0 cho viên nén bao khô sử dụng zein (dạng bột tinh khiết, dạng hạt và hỗn hợp) như nguyên liệu bao với tỷ lệ khác nhau. - Cơ chế kiểm soát GP của zein: zein nhanh chóng tạo 5fluorouracil thành mạng lưới dạng keo, cho phép dược chất khuếch Zein tán từ từ qua màng. [15] - Quá trình GP gồm các giai đoạn: dung môi thâm nhập vào trong viên, hòa tan và khuếch tán thuốc ra bên ngoài qua 1 đỉnh ở chính giữa mặt viên. Đỉnh này hoạt động như 1 hệ thống thấm lọc và GP thuốc theo mô hình bậc 0. - Tóm tắt nguồn gốc, cách chiết xuất, tính chất, ứng dụng trong đời sống cũng như trong y học của zein từ - Zein một số nghiên cứu trên thế giới về zein. - Tóm lược về dung môi bao, chất hóa dẻo cho zein. [17] - Trình bày một số điều kiện bao và tính chất màng bao khi sử dụng zein làm nguyên liệu bao. - Bào chế và so sánh hệ màng phim zein đơn và đa lớp, chứa 35% (kl/kl) thymol và tinh bột mì. - Tốc độ GP thymol giảm khi tăng độ dày màng bao Thymol Zein hoặc giảm lượng tinh bột trong cả 2 hệ đơn hay đa lớp. [18] Kết quả: hệ đơn lớp và tỷ lệ tinh bột cao nhất thì GP nhanh nhất, hệ đa lớp và không có tinh bột thì GP chậm nhất. - Zein dạng pseudolatex với tỷ lệ zein 6% (kl/tt) được dùng bao phim cho viên nén và pellet chứa PAR. Sau Paracetamol Zein; 12h, chỉ có 35% PAR giải phóng trong môi trường nước Eudragit khi bao màng có tỷ lệ zein là 5% (kl/kl) so với nhân. L30 D-55 - Viên nén và pellet được hòa tan trong các môi trường: dung dịch giả dạ dày, dung dịch HCl 0,1N, đệm [19]