Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén phân tán trong nước acyclovir 200mg

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, cùng với sự tiến bộ của ngành Dược thế giới và nước ta, thị trường Dược phẩm trong nước xuất hiện nhiều dạng bào chế mới. Dạng thuốc rắn là dạng thuốc được sử dụng nhiều nhất đặc biệt là thuốc viên, chiếm hơn 50%. Tuy nhiên, đối với hầu hết những bệnh nhân lớn tuổi và trẻ em, đặc biệt là bệnh nhân có những chứng bệnh về thực quản, bệnh nhân tâm thần phân liệt,… rất khó khăn khi uống những loại thuốc viên nén hoặc viên nang cứng. Viên nén phân tán trong nước là một dạng bào chế mới, thu hút sự quan tâm của nhiều nhà bào chế, do có nhiều ưu điểm nổi bật. Với đặc điểm thuốc phân tán nhanh và hoàn toàn trong nước trong thời gian dưới 3 phút giúp cho bênh nhân có thể uống một cách dễ dàng. Acyclovir (ACV) là một chất có cấu trúc hoá học tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus herpes. Tác dụng của ACV mạnh nhất trên virus herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở virus herpes simplex typ 2 (HSV-2), virus varicella-zoster (VZV), tác dụng yếu nhất trên cytomegalovirus (CMV). Ngoài ra, acyclovir còn có tác dụng ức chế virus viêm gan B. Acyclovir là lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm virus, do có độc tính thấp và tác dụng phụ nhẹ. Các dạng thuốc chứa ACV có nhiều trên thị trường phần lớn là các dạng bào chế kinh điển. Các nghiên cứu về viên nén phân tán trong nước chứa ACV hầu như không có. Vì thế, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu bào chế viên nén phân tán trong nước acyclovir 200mg ” nhằm các mục tiêu sau: 2 1 - Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến thời gian rã để xây dựng và tối ưu hoá công thức viên nén phân tán trong nước acyclovir 200mg. 2 - Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của viên nén phân tán trong nước acyclovir 200mg. 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ VIÊN NÉN PHÂN TÁN 1.1.1. Khái niệm Viên nén phân tán là những viên bao hoặc không bao, được phân tán vào nước thành dạng phân tán ổn định trước khi uống. Viên phân tán có 2 loại - Viên phân tán trong miệng (orodispersible tablets): là viên nén không có màng bao, khi đặt vào miệng phải phân tán nhanh trước khi nuốt. - Viên nén phân tán (dispersible tablets): là viên nén có hoặc không có màng bao, phân tán đồng đều trong nước tạo thành hỗn dịch đồng nhất. Cả 2 loại viên này gần như giống nhau về bào chế, các tiêu chuẩn chất lượng,… Hiện nay, do viên phân tán có các ưu điểm nổi bật nên gần như tất cả các nhóm dược chất đều có dạng bào chế này với nhiều biệt dược nổi tiếng trên thị trường [17], [30]. 1.1.2. Ưu nhược điểm của viên phân tán (VPT) 1.1.2.1. Ưu điểm Viên phân tán trước hết là một viên nén nên có tất cả các ưu điểm của một viên nén như: Là dạng thuốc phân liều. Thể tích gọn nhẹ dễ vận chuyển. Dễ che dấu mùi vị của dược chất. Dược chất ổn định, nói chung tuổi thọ dài hơn các dạng thuốc lỏng. Dễ đầu tư sản xuất lớn. Người bệnh dễ sử dụng. 4 Do là viên phân tán nên nó có những ưu điểm vượt trội khác như: Viên phân tán trước khi uống nên dược chất được hấp thu nhanh, do đó nhanh chóng đạt dược hiệu quả điều trị. Thích hợp với những dược chất dùng cho các bệnh nhân cần hiệu quả tấn công nhanh: sốt, đau, viêm,… Thuận tiện cho những bệnh nhân không thể nuốt một khối rắn nhưng có thể nuốt dịch lỏng, thuận lợi cho người già, trẻ nhỏ, một số bệnh nhân tâm thần phân liệt, những bệnh nhân có kèm bệnh ở đường thực quản, … Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất mà khi hoà tan sẽ không bền vững, mùi vị khó uống hoặc gây kích ứng đường tiêu hoá[15]. 1.1.2.2. Nhược điểm Khi bào chế viên phân tán, một số thách thức đặt ra là: Phải rã trong thời gian ngắn. Kích thước của viên không quá lớn. Trang thiết bị máy móc và đầu tư nghiên cứu. Tối thiểu hoặc không có dư lượng cắn trong cốc khi phân tán. Vấn đề bao gói, ảnh hưởng hương vị,….. [15]. 1.1.3. Kỹ thuật và tá dược trong bào chế viên phân tán 1.1.3.1. Sử dụng tá dược siêu rã Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện gọi là tá dược siêu rã (TDSR). Gọi là TDSR vì chúng được dùng với tỷ lệ thấp (4 - 5%) trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh. So với các tá dược rã thông thường, ngoài hiệu quả rã nhanh hơn, việc sử dụng với tỷ lệ nhỏ sẽ hạn chế được ảnh hưởng đến độ trơn chảy và khả năng chịu 5 nén của khối bột dập viên. Dựa vào cấu trúc hoá học, người ta chia TDSR thành 3 nhóm chính [14], [20]. * Tinh bột biến tính SSG (sodium starch glycolat) Được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hoá học, tạo ra các liên kết chéo làm giảm khả năng hoà tan và carboxymethyl hoá làm tăng tính thân nước. Tiểu phân dạng hình cầu, trơn chảy và chịu nén tốt. Có thể trương nở gấp 300 lần thể tích. Hàm lượng sử dụng làm tá dược rã trong viên nén thường là 2 - 8%, tốt nhất là 4%. Khả năng rã của SSG ít bị ảnh hưởng của các tá dược trộn sơ nước, có thể tương kị với acid ascorbic. Sản phẩm thương mại: Explotab, primojel, Tablo…[14], [20]. * Cellulose biến tính (croscarmellose) Là dạng polymer có liên kết chéo của natri carboxymethyl cellulose nên làm giảm khả năng hoà tan trong nước. Tiểu phân dạng thô có cấu trúc sợi xoắn với độ dài khác nhau, độ trơn chảy kém. Trương nở gấp 4 - 8 lần khi phân tán trong nước. Được sử dụng làm tá dược rã trong viên nén thường với hàm lượng 2% với dập thẳng và 3% đối với xát hạt ướt. Tương đối ổn định, khá hút ẩm. Những chất hút ẩm làm giảm hiệu quả rã của croscarmellose. Croscarmellose có tương kị với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thuỷ ngân. Sản phẩm thương mại: Ac - Di - Sol, nymcel, primellose, disolcel…[14], [20]. * PVP liên kết chéo (cross-linked polyvinylpyrrolidon - crospovidon) Được tạo ra bởi 2 liên kết chéo của monome n-vinyl-2-pyrrolidon. Tiểu phân dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt, tương đối ổn định, nhưng khả năng hút ẩm cao. Làm tá dược rã trong viên nén với hàm lượng thường dùng từ 1 - 3%. Sản phẩm thương mại: Polyplasdone XL, 6 polyplasdone XL10, polyplasdone INF-10, kollidon CL, kollidon CLM, crospovidone M ……[14], [20]. 1.1.3.2. Sử dụng hệ sủi bọt Trong công thức hệ sủi bọt nói chung và viên nén sủi bọt nói riêng, ngoài thành phần các dược chất, tá dược dính, tá dược trơn còn có tá dược sủi bọt. Tá dược sủi bọt được coi là tá dược rã của viên, gồm acid (hoặc anhydrid acid hữu cơ, muối acid…) và muối kiềm (muối carbonat và bicarbonat của natri và kali, có thể cả calci carbonat vô định hình và một số nguồn khác). Trong môi trường nước, hai thành phần này phản ứng với nhau sinh ra khí CO2 phá vỡ cấu trúc viên. Ứng dụng của hệ sủi bọt là giảm kích ứng niêm mạc của một số dược chất (ví dụ aspirin) do dược chất được pha loãng trước khi uống, tăng sinh khả dụng do dược chất đã được giải phóng, hoà tan sẵn trong nước nên đi qua dạ dày nhanh. Mặt khác, CO2 tạo ra có thể che dấu mùi vị không thích hợp của một số dược chất và tăng nhu động ruột, do đó làm tăng khả năng hấp thu[14], [15]. 1.1.3.3. Sử dụng bột đường Ứng dụng của bột đường trong viên nén giải phóng nhanh là sử dụng hai loại đường với điểm nóng chảy khác nhau: erythritol và manitol (nhiệt độ nóng chảy cao: 122oC và 166oC) và xylitol, trehalose (nhiệt độ nóng chảy thấp: 93 - 95oC và 97oC). Sau đó sấy ở nhiệt độ ở khoảng giữa hai nhiệt độ nóng chảy này trong 15 phút. Kết quả cho thấy thời gian rã của viên thấp (dưới 30 giây) và độ cứng đảm bảo trong quá trình bảo quản viên. Có thể giải thích: trong quá trình sấy, đường có nhiệt độ nóng chảy thấp chuyển thành pha lỏng bao quanh các hạt đường có nhiệt độ nóng chảy cao, khi để nguội và bảo quản, đường đông lại tạo ra những lỗ trống trong viên, 7 độ xốp của viên tăng lên làm cho viên rã nhanh, đồng thời độ cứng của viên nén tăng (trước khi làm nóng, viên nén không có đủ độ cứng). Thời gian rã của viên nén thu được bằng phương pháp này có thể dưới 30 giây. Viên sử dụng xylitol và erythritol tốt nhất với độ xốp tăng lên, diện tích bề mặt tiếp xúc tăng và độ cứng không phụ thuộc vào trạng thái kết tinh của xylitol[14], [15]. 1.1.3.4. Sử dụng tá dược thăng hoa Để bào chế viên nén có độ xốp cao, hoà tan nhanh nhưng vẫn đảm bảo các tính chất cơ lý khác nhau như độ cứng, độ mài mòn… người ta thêm vào công thức dập viên tá dược thăng hoa. Sau khi dập thành viên, viên nén được sấy làm tá dược thăng hoa tạo ra cấu trúc xốp cho viên, làm viên rã rất nhanh. Các tá dược này thường có tác dụng dược lý riêng nên nếu quá trình thăng hoa không hoàn toàn thì tác dụng điều trị của thuốc sẽ bị ảnh hưởng. Các tá dược thăng hoa hay sử dụng là camphor, thymol, menthol… Adel M. Aly và cộng sự (2005) sử dụng 20% camphor trong viên nén tenoxicam. Sau khi thăng hoa, viên có thời gian rã in vitro là 21 giây, in vivo là 33 giây, ngắn hơn rất nhiều so với viên thông thường và tỷ lệ dược chất hấp thu tại khoang miệng là 29% so với 18% của viên đối chứng. …[10], [31]. 1.1.3.5. Sử dụng hạt rắn lỏng Bào chế viên nén giải phóng nhanh bằng phương pháp tạo “hạt rắn lỏng” cải thiện được độ rã, độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc chứa các dược chất ít tan trong nước. Hạt rắn lỏng được tạo thành bằng sự phối hợp một phần chất rắn với một phần chất lỏng không qua giai đoạn xát hạt và sấy, có khả năng trơn chảy, chịu nén phù hợp với quá trình dập viên thông thường. 8 Thành phần viên gồm dược chất, dung môi lỏng thân nước không bay hơi như polyethylene glycol phân tử lượng thấp (300 - 400), propylen glycol, polysorbat 80, glycerin…, tá dược độn chịu nén tốt như dẫn xuất cellulose, tá dược có khả năng trơn chảy tốt như Aerosil, tá dược rã có tính trương nở mạnh như SSG… Kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng tiến hành như sau: dược chất được hoà tan trong hoặc phân tán trong dung môi lỏng không bay hơi tạo dung dịch hoặc hỗn dịch được gọi chung là thuốc lỏng. Phối hợp tá dược độn với thuốc lỏng tạo thành hỗn hợp bột khô không dính. Cho tá dược Aerosil vào hỗn hợp bột để tạo khối hạt có khả năng chịu nén, trơn chảy tốt. Thêm tá dược siêu rã rồi dập thành viên[10]. 1.1.3.6. Sử dụng hệ phân tán rắn Hệ phân tán rắn là một pha rắn trong đó dược chất được phân tán trong chất mang (carrier) hoặc cốt (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý được điều chế bằng phương pháp thích hợp. Tuỳ khả năng bền với nhiệt của dược chất, nhiệt độ nóng chảy của chất mang mà người ta áp dụng các phương pháp đun chảy, dung môi hay nghiền. Các chất mang thường được sử dụng trong hệ phân tán rắn là các polymer thân nước như: polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidon, polyvinyl alcol…, các dẫn chất cellulose, polymethacrylat, cyclodextrin, urea. Về mặt cấu trúc hoá lý, hệ phân tán rắn có thể là hỗn hợp eutectic đơn giản, một dung dịch rắn hoặc hỗn dịch rắn trong đó dược chất (có thể tồn tại ở dạng vô định hình) được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang kết tinh. Hệ phân tán rắn có thể là phức hợp giữa dược chất và chất mang. Ưu điểm chính của hệ phân tán rắn là làm tăng cả tốc độ và mức độ hoà tan của dược chất khó tan và ít tan. Nhược điểm là khó khăn trong sản 9 xuất quy mô lớn, sản phẩm có độ ổn định vật lý không cao, khó nghiền và rây, có kích thước lớn do có lượng chất mang lớn[10], [32]. 1.1.3.7. Kỹ thuật đông khô Đông khô là quá trình làm khô dung dịch nước đã được đông lạnh ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ eutectic của dung dịch, dung môi được loại trực tiếp từ pha rắn không qua pha lỏng dưới áp suất giảm cho ra sản phẩm khô xốp, háo nước, hoà tan nhanh và dược chất ít bị phân huỷ. Dược chất của viên đông khô (lyophilized tablet) hoà tan vào nước ở nhiệt độ thích hợp, sau đó phân tán vào dung dịch tá dược, rồi được cho vào vỉ có khuôn theo yêu cầu. Đặt vỉ thuốc vào thiết bị đông khô và tiến hành các bước đông khô theo quy trình. Nước làm dung môi hoà tan các thành phần được thăng hoa trong quá trình đông khô để lại viên có cấu trúc viên rất xốp. Tá dược của viên đông khô thường là polymer: gelatin, alginat hoặc dextran tạo cốt cấu trúc vô định hình căng, làm viên đàn hồi. Các polysaccarid như manitol, sorbitol tạo cấu trúc kết tinh giúp viên chắc đẹp. Ưu điểm của phương pháp là điều kiện sản xuất ở nhiệt độ, áp suất thấp hạn chế phân huỷ dược chất. Viên rất xốp, thân nước và đặc biệt háo nước nên hoà tan nhanh. Nhược điểm là chi phí sản xuất lớn, cần trang thiết bị đặc biệt, sản phẩm có độ bền cơ học kém, cần có điều kiện đóng gói, bảo quản khắt khe nên có giá thành cao[10], [14]. 1.1.3.8. Kỹ thuật phun sấy Phun sấy được sử dụng rộng rãi trong bào chế dược phẩm và hoá sinh vì phun sấy làm dung môi được bốc hơi nhanh nên tạo ra các hạt có độ mịn và độ xốp cao. Nguyên lý chung của phương pháp này là dược chất có độ tan kém được hoà tan vào dung môi thích hợp. Trong quá trình phun 10 sấy, dung môi được bốc hơi ngay và thu được hỗn hợp bột khô có cấu trúc siêu mịn và ở dạng vô định hình. Do đó đã cải thiện đáng kể tính thấm và diện tích bề mặt của dược chất. Nhiều nghiên cứu cho rằng sản xuất hạt che dấu vị đắng cho viên rã nhanh bằng phương pháp phun sấy là thích hợp nhất[10], [14]. 1.1.3.9 Tá dược dập thẳng (TDDT) * Yêu cầu TDDT Độ trơn chảy tốt, chảy qua thiết bị dễ dàng để đảm bảo độ đồng đều phân liều. Kích thước hạt thích hợp, tránh những hạt kích thước quá nhỏ, có thể gây phân lớp khi trộn hoặc khi dập viên. Trong phương pháp dập thẳng, phân lớp có thể xẩy ra trong quá trình dập viên như trong quá trình rung lắc. Điều đó có thể xẩy ra khi có sự khác nhau quá lớn giữa kích thước tiêu phân của dược chất và của tá dược, bởi vậy kích thước tiêu phân của tá dược và của dược chất nên bằng nhau. Có khả năng hoà loãng lớn với dược chất. Khả năng chịu nén tốt, viên có độ cứng tốt khi dập với lực nhỏ. Không có tác dụng dược lý, nên có sự tương hợp với dược chất. Tá dược nên không màu, không mùi và có vị tốt (ngon miệng). Giá thành phải phù hợp, không nên quá đắt làm cho lợi thế về kinh tế không còn. Nên có tỷ trọng khô cao, vì nếu quá thấp làm cho khối lượng bột làm đầy cối thấp do đó viên sau khi nén sẽ mỏng. Thực tế trên thị trường không có 1 tá dược nào đáp ứng đủ các yêu cầu trên, do vậy trong quá trình làm thường xem xét phối hợp 2 hay nhiều loại với nhau[1], [33]. 11 * Phân loại TDDT Tá dược dập thẳng có thể chia làm 3 loại dựa trên khả năng rã và độ trơn chảy của chúng[1], [33]. +Nhóm tá dược là tác nhân rã nhưng trơn chảy kém Cellulose vi tinh thể. Tinh bột biến tính. + Nhóm tá dược chảy tốt nhưng rã kém Dibasic calci phosphate. + Nhóm tá dược chảy tốt và rã tốt bằng phương pháp hoà tan Lactose. Dextrose. Manitol. 1.1.3.10. Chất che vị Viên phân tán được dùng bằng cách, cho viên tự phân tán trong khoảng dưới 3 phút, trong cốc đựng 45 – 50ml nước rồi uống. vì vậy mùi vị của hỗn dịch là rất quan trọng, để tránh cảm giác khó chịu cho người sử dụng tạo ra bởi mùi, vị của dược chất và các chất phụ gia khác người ta sử dụng tá dược (chất) che vị: Aspqrtam, cyclamat, xylitol, … hay được sử dụng nhất là natri saccharin với đặc điểm là: Là chất kết tinh màu trắng, mùi hơi thơm, có vị ngọt mạnh (gấp 300 lần đường kính), tan tốt trong nước và tạo ra dung dịch gần trung tính (pH = 6,6). Hiện chưa ghi nhận sự tương kỵ của natri saccharin với bất kỳ chất nào[8]. Ngoài ra, một số tá dược vừa được sử dụng như là chất tạo vị, che mùi là: Manitol, lactose, …. 1.1.4. Đánh giá độ rã cho viên phân tán 12 Trong số các tiêu chí cần đánh giá viên phân tán thì độ rã là tiêu chí quan trọng nhất. Có nhiều phương pháp để đánh giá độ rã. 1.1.4.1. Phương pháp 1 - Thiết bị: Sử dụng thiết bị thử độ rã thông thường. - Tiến hành: Theo chuyên luận về “dispersible tablets” ghi trong BP. Phương pháp thử giống với phương pháp thử độ rã của viên nén và viên nang thông thường nhưng sử dụng nhiệt độ môi trường ở 15 - 25oC [17]. - Kết quả: Thời gian rã của viên được xác định là thời điểm mà không còn cặn của viên trên mặt lưới của thiết bị thử. 1.1.4.2. Phương pháp 2 100rpm 1 2 3 4 5 1. Móc treo 4. Bình chứa dung môi 2. Giỏ đựng viên thuốc 5. Cánh khuấy 3. Viên thuốc cần thử Hình 1.1: Sơ đồ thiết bị thử độ rã - Thiết bị: Sử dụng thiết bị thử độ hoà tan kiểu cánh khuấy có cải tiến[11], [16]. Sơ đồ thiết bị được mô tả ở hình 1.1. 13 - Tiến hành: Thể tích nước dùng làm môi trường thử là 900 ml ở 15 - 25 o C và tốc độ cánh khuấy là 100 vòng/phút. - Kết quả: Thời gian rã của viên được xác định là thời điểm mà viên rã và lọt hoàn toàn qua lưới rây của giỏ đựng viên thuốc. 1.1.4.3. Phương pháp 3 - Thiết bị: + Cốc có mỏ 1000 ml đường kính 100 ± 2 mm. + Lưới rây đường kính 200 mm có đường kính mắt rây 2000 μm. + Động cơ khuấy có thể điều chỉnh tốc độ. + Cánh khuấy hình chân vịt bằng thép không gỉ gồm 4 thanh cố định tạo 6mm 350m m với nhau 1 góc 45o. Kích thước thích hợp của cánh khuấy như sau: 8m m 50mm 50mm Hình 1.2: Kích thước của cánh khuấy - Tiến hành: Đổ vào cốc 1000 ml nước ở 30 ± 2 oC. Cánh khuấy được đặt ở trung tâm sao cho khoảng cách từ cạnh đáy của cánh khuấy đến mặt đáy của cốc là 60 mm. Thả viên thuốc vào trong cốc khi không khuấy và để yên trong 1 phút. Sau đó khuấy với tốc độ khoảng 300 vòng/phút trong 2 phút 30 giây. Ngừng khuấy và đổ nhanh hỗn dịch qua lưới rây 2000 μm rồi rửa cốc với 50 ml nước, đổ tiếp phần còn lại này qua lưới rây. 14 - Kết quả: Viên được coi là rã hoàn toàn nếu không còn cặn trên lưới rây. 1.1.4.4. Phương pháp 4 Với viên phân tán trong miệng thì viên rã trong môi trường nước bọt, tuy nhiên lượng nước bọt trong miệng là hạn chế và trong các dược điển chưa có phương pháp đánh giá nào gần với điều kiện in vivo. Phương pháp sau đây là cải tiến của phương pháp thông thường, có thể sử dụng để xác định thời gian rã của viên phân tán trong miệng tương tự điều kiện in vivo[19]. - Thiết bị: + Bình hình trụ bên trong đặt 1 lưới rây có kích thước mắt rây 1 mm sao cho thể tích dưới lưới rây chứa đúng 4 ml môi trường. + Máy rung lắc. 1 2 3 4 1. Viên thuốc cần thử 3. Bình chứa môi trường 2. Lưới rây 4. Máy rung lắc Hình 1.3: Thiết bị thử độ rã tương tự điều kiện in vivo - Tiến hành: Cho 6 ml đệm Sorenson (pH 6,8) vào bình, như vậy 4 ml sẽ ở dưới còn 2 ml sẽ ở trên lưới rây. Đặt viên thuốc lên trên lưới và toàn bộ hệ thống được đặt lên máy rung lắc. - Kết quả: Thời gian rã của viên là thời gian mà tất cả các mảnh vỡ lọt qua lưới rây. 1.1.5. Một số nghiên cứu gần đây về viên phân tán 15 Nguyễn Thị Nhung (2008) đã nghiên cứu bào chế viên nén tự phân tán chứa natri diclofenac bằng phương pháp dập thẳng. Tác giả đã khảo sát được ảnh hưởng của crospovidon, chất diện hoạt và độ xốp đến thời gian rã của viên. Tỷ lệ tối ưu của crospovidon là 5%. Ở 2 lực dập 500 và 1000 kg, khi tỷ lệ gôm xanthan thay đổi từ 1 - 4%, các mẫu viên thu được đều có thời gian rã đạt yêu cầu. Tuy nhiên, với dạng thuốc viên nén tự phân tán thì việc tạo ra được một hỗn dịch đủ độ nhớt là rất cần thiết. Mặt khác khi lượng gôm xanthan tăng lên thì độ nhớt của hỗn dịch tăng, giúp cho dược chất phân tán đều hơn và ổn định hơn trong hỗn dịch. Về ảnh hưởng của chất diện hoạt thì việc sử dụng natri lauryl sulfat trong công thức đập viên làm cho thời gian rã tăng lên không đáng kể nhưng làm cho viên rã thành các tiểu phân mịn hơn, cải thiện được khả năng phân tán của viên vào môi trường phân tán. Tác giả đã đưa ra được công thức tối ưu cho viên nén tự phân tán natri diclofenac với tỷ lệ crospovidon 5%, gôm xanthan 4% và natri lauryl sulfat 1,5%, công thức tối ưu có thời gian rã là 17 giây và các tiêu chí khác đều đạt yêu cầu[11]. Jashanjit Singh và Rajmeet Singh (2009), trường đại học Swift, Ấn Độ đã thiết kế và tối ưu hoá công thức viên phân tán trong miệng chứa meloxicam sử dụng thiết kế thí nghiệm 22. Viên được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt. Hai biến độc lập là lượng crospovidon và lượng manitol. Manitol là một tá dược tan trong nước, dùng với mục đích che vị cho dược chất. Biến phụ thuộc là thời gian rã. Viên tạo ra được khảo sát các chỉ tiêu: đồng đều khối lượng, độ cứng, thời gian rã, hàm lượng, thời gian thấm ướt, tỷ lệ nước hấp thu và khả năng giải phóng dược chất in vitro. Kết quả chỉ ra rằng sự có mặt của TDSR và manitol là cần thiết với viên phân tán trong miệng. Thời gian rã của tất cả các công thức đều nhỏ hơn 60 giây và đều đạt các chỉ tiêu trên. Ví dụ công thức sử dụng 5% crospovidon và 44% 16 manitol có thời gian rã là 32 giây, độ cứng 4,93 kg/cm2, hàm lượng 98,5% và giải phóng dược chất 99,5% trong 30 giây so với 49,5% của viên nén thông thường. Kết quả thực nghiệm hoàn toàn phù hợp với lý thuyết. Với thời gian rã đảm bảo, khả năng giải phóng dược chất nhanh và độ bền cơ học cao, viên phân tán meloxicam hoàn toàn có thể được tiến hành sản xuất ở quy mô công nghiệp[26]. Snehalatha và các cộng sự (2009) đã nghiên cứu bào chế viên phân tán piroxicam sử dụng các TDSR có nguồn gốc thiên nhiên chế biến từ các loại cây cỏ như: Plantago ovata, Cassia tora,…Các tác giả đã bào chế 6 công thức sử dụng các loại TDSR trên theo hai phương pháp là tạo hạt ướt và dập thẳng nhằm mục đích thu được viên giải phóng dược chất nhanh với tỷ lệ định trước. Ảnh hưởng của tỷ lệ TDSR và phương pháp bào chế được tiến hành khảo sát. Các viên tạo ra được xác định nhiều thông số vật lý khác nhau. Kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng công thức chứa 5% Cassia tora bào chế bằng phương pháp dập thẳng có khả năng rã, hoà tan tốt hơn các các công thức khác với thời gian rã là 60 giây và độ hoà tan là 67,54 % sau 45 phút. Thông số vật lý của các công thức đều nằm trong giới hạn chấp nhận được[27]. G. D. Gupta và các cộng sự (2009) đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên phân tán chứa salbutamol sulfat. Hen phế quản là bệnh có diễn biến đột ngột và cần dược chất phải phát huy tác dụng nhanh chóng trong khi các viên nén thông thường lại có thời gian tiềm tàng dài và tác dụng bị trì hoãn. Do vậy bào chế salbutamol dưới dạng viên phân tán sẽ làm cho dược chất giải phóng nhanh, tăng hiệu quả điều trị bệnh hen phế quản. Viên phân tán được bào chế bằng hai phương pháp sử dụng TDSR và tá dược thăng hoa. Trong phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa, sau khi dập thành viên, viên nén được sấy làm tá dược thăng hoa tạo ra cấu trúc xốp cho viên, 17 làm viên rã rất nhanh. Các tác giả đã kết luận rằng viên phân tán salbutamol sử dụng tá dược thăng hoa (camphor, thymol, menthol, amoni bicarbonat) có thời gian rã dài hơn so với sử dụng TDSR crospovidon và tất cả các mẫu viên đã được bào chế có thời gian rã trong khoảng 51,66 72,33 giây, thời gian thấm ướt trong khoảng 46,66 - 77,33 giây[19]. C. M. Setty và cộng sự (2004) đã bào chế viên phân tán aceclofenac bằng phương pháp dập thẳng có sử dụng TDSR. Kết quả cho thấy khi viên sử dụng 3 nhóm TDSR (tỷ lệ 2 - 12%) thì có thời gian rã ngắn, dưới 57,5 giây. Khi tăng lượng croscarmellose thì thời gian rã của viên giảm xuống (từ 28,5 giây xuống 17 giây), thời gian để dược chất giải phóng được 50% và 80% (t50% và t80%) giảm đi. Khi tăng lượng crospovidon thì không ảnh hưởng đến thời gian rã của viên và tốc độ hoà tan của dược chất. Nếu tăng lượng SSG thì thời gian rã của viên tăng lên và tốc độ hoà tan dược chất giảm đi (t50% và t80% tăng lên). Ngoài ra khi bảo quản viên trong điều kiện thực và điều kiện lão hoá cấp tốc, thời gian rã của viên ngắn hơn và độ cứng của viên giảm đi[25]. Sandeep B. Patil và cộng sự (2009) đã nghiên cứu bào chế viên phân tán olanzapin bằng phương pháp dập thẳng. Các tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của lượng crospovidon và hydroxypropyl cellulose - HPC lên thời gian rã, thời gian thấm ướt, hàm lượng và khả năng giải phóng dược chất in vitro. Thiết kế thí nghiệm đầy đủ 3 2 được sử dụng để thiết kế công thức viên phân tán olanzapin. Kết quả cho thấy khi lượng crospovidon tăng từ 4% đến 8% thì thời gian rã của viên giảm và khả năng giải phóng dược chất tăng lên. Ngược lại, khi tăng lượng HPC từ 2,5% đến 4,5% thì thời gian rã tăng và khả năng giải phóng dược chất giảm. Công thức bào chế sử dụng 8% crospovidon và 3,5% HPC có thời gian rã thấp nhất là 22,21 giây và giải phóng 97,81% dược chất sau 45 phút[24]. 18 Mukesh Gohel và cộng sự (2008) đã nghiên cứu bào chế viên phân tán nimesulid bằng kỹ thuật sấy chân không. Viên chứa nimesulid, camphor, crospovidon, silicon dioxid và lactose được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt. Có 2 cách thức để bào chế viên phân tán nimesulid bằng kỹ thuật sấy chân không. Cách thứ nhất là hạt được đem sấy để camphor thăng hoa trước, hạt tạo ra có độ xốp cao được mang đi dập viên. Cách thứ hai là hạt được dập thành viên trước sau đó sấy viên để camphor thăng hoa. Viên tạo ra được đánh giá độ mài mòn, thời gian thấm ướt và thời gian rã. Trong quá trình nghiên cứu, thiết kế thí nghiệm đầy đủ 3 2 được sử dụng để thiết kế công thức viên phân tán nimesulid. Các tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của 2 biến công thức là lượng crospovidon và lượng camphor đến thời gian rã và độ mài mòn. Các công thức đã bào chế có thời gian rã từ 20 đến 120 giây, độ mài mòn từ 0,137% đến 0,400% và các viên bào chế theo cách thứ hai có thời gian rã thấp hơn các viên bào chế theo cách thứ nhất. Kỹ thuật sấy chân không rất đơn giản và hiệu quả cao, có thể thay thế cho các kỹ thuật đắt tiền khác[17]. 1.2. TỔNG QUAN VỀ ACYCLOVIR 1.2.1. Cấu trúc hoá học - Công thức hoá học: O N HN H2N OH N N O - Công thức phân tử: C8H11N5O3 - Khối lượng phân tử: 225,2 19 - Tên khoa học: 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6Hpurin-6-on[4], [5], [17]. 1.2.2. Tính chất lý hoá - Acyclovir (ACV) là dạng bột kết tinh màu trắng, khó tan trong nước, rất khó tan trong cồn, tan tự do trong dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng. - Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230oC, sau đó bị phân huỷ. - Các hằng số phân tích: ACV có 2 hằng số phân ly pKa1 = 2.47 ± 0,27 và pKa2 = 9,06 ± 0,88[4], [5], [6], [28]. 1.2.3. Dược động học - Hấp thu + Sinh khả dụng theo đường uống thấp, khoảng 20% (15 - 30%). Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu. + Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống là 1,5 - 2 giờ. - Phân bố + ACV được phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể và các cơ quan khác như não, thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thuỷ dịch, tinh dịch, dịch não tuỷ. Nồng độ trong dịch não tuỷ đạt tới 50% nồng độ trong huyết tương. + Liên kết với protein huyết tương thấp (9 - 33%). + Thuốc qua được rau thai và phân bố trong sữa với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ. - Chuyển hoá và thải trừ + Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng biến đổi. 9-carboxy methoxy methyl guanine là chất chuyển hoá đáng kể duy nhất của ACV, chiếm khoảng 14% tổng lượng thuốc thấy trong nước tiểu. + Thời gian bán thải 20 Người lớn: ~3 giờ. Trẻ em: 2 - 3 giờ. Trẻ sơ sinh: 4 giờ. Bệnh nhân suy thận mạn: 19,5 giờ[3], [6]. 1.2.4. Tác dụng dược lý - ACV là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở herpes simplex typ 2 (HSV-2), virus varicella zoster (VZV). - Để có tác dụng ACV phải được phosphoryl hoá, lần một do thymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo ra dẫn xuất monophosphat, lần thứ 2 và lần thứ 3 do các enzyme của tế bào vật chủ tạo thành dẫn xuất diphosphat và triphosphat. Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh gấp 200 lần so với enzyme của tế bào vật chủ nên ACV được hoạt hoá hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV. ACV triphosphat ức chế tổng hợp AND virus và sự nhân lên của virus mà không ảnh hưởng đến chuyển hoá của tế bào bình thường[3], [6]. 1.2.5. Chỉ định - Dự phòng và điều trị các bệnh do nhiễm virus HSV-1 và HSV-2 ở da và niêm mạc. - Điều trị nhiễm herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh. - Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm herpes sinh dục. - Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, bệnh thuỷ đậu[3], [6]. 1.2.6. Liều dùng - Người lớn: 200 mg/lần × 5 lần/ngày. - Người suy giảm miễn dịch: 400 mg/lần × 5 lần/ngày. - Trẻ em dưới 2 tuổi: nửa liều người lớn.