Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài

I Bộ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI OỈC3 E3 sogo NGUYỄN VŨ HIỂN LƯƠNG Ket-noi.com chia se NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1998 - 2003) Qíạu'ồi IttịíUitỊ (lẫn: PGS.TS. VÕ XUÂN MINH ThS. NGUYỄN TRẦN l i n h Qlđĩ thiỷíí hiêM.\ Bộ mồn Bào chê ^77/r)/ ụùui t/uie hiên'. Từ 3/2003 đên 5/2003 _' A HÀNỘI, 5 — 2003 A-V .CA ' ■/ TỔ6J Ket-noi.com chia se LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới những người thầy đã tận tình hướng dẫn em hoàn thành khoá luận này: PGS.TS. Võ Xuân Minh ThS. Nguyễn Trần Linh Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội, gia đình, bạn bè đã động viên giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài tốt nghiệp. Hà Nội, tháng 5 năm 2003 sv . Nguyễn Vũ Hiền Lương Ket-noi.com chia se MỤC LỤC Trang ĐẶT VÂN ĐỂ...............................................................................................1 PHẦN 1 - TỔNG QUAN...............................................................................2 1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài.............................................. 2 1.1.1. Khái niệm.......................................................................................... 2 1.1.2. Phân loại............................................................................................ 2 1.1.3. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài....................................... 3 1.1.4. Các hệ giải phóng kéo dài.................................................................. 4 1.1.5. Cốt thân nước.................................................................................... 4 1.2. Áp dụng mô hình động học bậc 0 trong xử lý dữ liệu hoà tan 6 1.3ề Phương pháp tối ưu hoá công thức bào chế dựa trên hàm mục tiêu bậc hai...................................................................................... 7 1.4. Ibuprofen....................................................................................... 10 1.4.1. Công thức và tính chất lý hoá.......................................................... 10 1.4.2. Tác dụng dược lý và chỉ định........................................................... 10 1.4.3. Liều dùng........................................................................................ 11 1.4.4. Tác dụng phụ và chống chỉ định...................................................... 11 1.4.5. Dược động học................................................................................ 11 1.4.6. Các chế phẩm ibuprofen tác dụng kéo dài....................................... 12 1.4.7. Kết quả các công trình nghiên cứu về dạng thuốc Ibu TDKD.......... 12 1.5. Gôm xanthan................................................................................. 13 PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ.................................................15 2ẳl Ế Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm............................ 15 2.1.1. Nguyên liệu ..ề.................................................................................. 15 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu......................................................................... 15 2.1.3. Phương pháp thực nghiệm.............................................................. 16 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét........................................................17 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ ibuprofen trong môi trường hoà tan và mật độ quang......................17 2.2.2. Lựa chọn công thức cơ bản cho viên nén hệ cốt.............................. 19 2.2.3. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức viên nén Ibu TDKD.... 22 PHẦN 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT......................................................... 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................... 36 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT AIC DCP DĐVN EC GX HPMC Ibu LGVV MH TDKD TN USP24 Tiêu chuẩn thồng tin Akaike Dicalci phosphat Dược điển Việt Nam Ethyl cellulose Gôm xanthan Hydroxypropyl methyl cellulose Ibuprofen Lực gây vỡ viên Mô hình Tác dụng kéo dài Thí nghiệm Dược điển Mỹ 24 ĐẶT VÂN ĐỂ Trong những năm gần đây, thuốc TDKD đã phát triển một cách nhanh chóng do những ứng dụng rộng rãi của dạng bào chế này trong phòng và chữa bệnh, đặc biệt với những căn bệnh mãn tính cần phải điều trị dài ngày như : viêm xương khớp, bệnh tim mạch, hen phế quản.. ỗ Trên thị trường nước ta hiện nay đã có khá nhiều chế phẩm TDKD nhưng chủ yếu là thuốc nhập ngoại. Dược điển Việt Nam cũng chưa có tiêu chuẩn về chế phẩm này. Thuốc TDKD có khả năng duy trì nồng độ dược chất hữu hiệu trong máu một thời gian dài và tiện dùng cho người bệnh. Ibuprofen là một thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, thời gian bán huỷ ngắn ( t Á/ 2 = 2 giờ ), nếu bào chế dạng thuốc qui ước thì hiệu quả không cao do dược chất được giải phóng nhanh và hấp thu vào tuần hoàn ngay và bệnh nhân phải uống nhiều lần trong ngày có thể gây ra tác dụng không mong muốn. Với những ưu điểm của dạng thuốc TDKD thì việc bào chế dạng thuốc ibuprofen TDKD là mục tiêu của nhiều công trình nghiên cứu nhằm đáp ứng nhu cầu cấp thiết của bệnh phòng. Trong phạm vi khoá luận này, chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu bào chê viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài ” với những mục tiêu chính sau: 1. Lựa chọn được công thức cơ bản cho viên nén hệ cốt. 2. Thiết kế và tối ưu hoá công thức viên nén ibuprofen TDKD giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0. 1 PHẦN 1-TổNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VÊ THUỐC TDKD 1.1.1. Khái niệm Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [3],[5]. 1.1.2. Phân loại Hình 1. Đồ thị giải phóng các dạng thuốc TDKD. 1 : Dạng quy ước ể 3 : Dạng giải phóng nhắc lạ i. 2 : Dạng giải phóng kéo dài. 4 : Dạng giải phóng có kiểm soát. MEC : Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị. MTC : Nồng độ tối thiểu gây độc. Có thể chia thuốc TDKD thành các loại sau ( Hình 1): 2 ! I - Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained-release, prolonged- release, extendedrelease). - Thuốc giải phóng có kiểm soát ( controlled-release). - Thuốc giải phóng theo chương trình ( programmed-release, time-release). - Thuốc giải phóng nhắc lại ( repeat-release). - Thuốc giải phóng tại đích ( target-release, site-specific release) [5]. 1.1.3. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD *ưu điểm - Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị nên tránh được dao động nồng độ thuốc trong máu dẫn đến giảm tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc nên tránh hiện tượng quên thuốc, bỏ thuốc với người bệnh mãn tính phải dùng thuốc trong thời gian dài. - Nâng cao SKD của thuốc do hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp thuốc tập trung tối đa tại nơi điều trị nên nâng cao hiệu quả điều - Giảm lượng thuốc cho cả đợt điều trị do đó tuy giá thành một đơn vị thuốc cao nhưng giá thành cả đợt điều trị thấp hơn giá quy ước. *Nhược điểm - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ, dị ứng thì không thải trừ ngay ra khỏi cơ thể. - Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, khi uống quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố trong đường tiêu hoá, nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay thay đổi sinh lý người bệnh đều có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầuẻ - Chỉ có ít dược chất chế được dưới dạng TDKD. 3 1.1.4. Các hệ giải phóng kéo dài Có nhiều dạng bào chế với cơ chế giải phóng khác nhau nhằm kéo dài khả năng giải phóng thuốc như [5]: + Hệ giải phóng theo cơ chế khuếch tán: - Hệ cốt trơ khuếch tán. - Hệ màng bao khuếch tán. + Hệ giải phóng theo cơ chế hoà tan: - Hệ màng bao hoà tanể - Cốt thân nước. + Hệ giải phóng theo cơ chế trao đổi ion. + Hệ giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu. Trong các hệ trên, hệ cốt là dạng thuốc dễ bào chế do đó chúng tôi đã chọn hệ cốt thân nước để bào chế viên nén ibu TDKD. 1.1.5. Cốt thân nước + Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phối hợp polymer thân nước, đóng vai trò như cốt mang thuốc. Khi uống cốt sẽ hoà tan trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất. Cốt Dược chất chưa giải phóng Hình 2. Hệ cốt thân nướcề 4 + Phương pháp bào chế: Có thể chế tạo cốt thân nước bằng phương pháp tạo hạt ẩm hoặc phương pháp dập thẳng. + Tá dược làm cốt: Là keo thân nước có khả năng trương nở và hoà tan trong nước như natri alginat, gôm adragant, gôm xanthan, dẫn chất celullose như HPMC, CMC. + Quá trình giải phóng thuốc: Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng theo các bước sau: - Cốt thấm nước và hoà tan dược chất ở bề mặt cốt. - Polymer trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. - Môi trường hoà tan khuếch tán theo lớp gel, thấm vào trong cốt hoà tan dược chất và cốt. - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra bên ngoài. Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hoà tan của cốt mà phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel. Sự khuếch tán này được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney: D : Hệ số khuếch tán của dược chất, h : Bề dày khuếch tánằ A : Bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hoà tan. Cs: Nồng độ bão hoà dược chất, c : Nồng độ dược chất trong mồi trường hoà tan. Trong quá trình giải phóng thì bề dầy lớp khuếch tán và diện tích lớp khuếch tán thay đổi trong quá trình giải phóng thuốc nên tốc độ giải phóng thuốc không tuân theo động học bậc 0, do đó khó đạt nồng độ hằng định trong máu. Tuy nhiên với một số tá dược và phương pháp bào chế đặc biệt có thê' chế tạo được dạng cốt có tốc độ giải phóng thuốc tuân theo động học bậc 0. + Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc: - Sự giải phóng của cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polymer, với polymer có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng thuốc, sự kết hợp các polymer có độ nhớt khác nhau sẽ điều chỉnh được tốc độ giải phóng như mong muốnễNhững polymer có độ hydrad hoá cao càng dễ ăn mòn do đó càng tăng tốc độ giải phóng. - Sự giải phóng phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất - tá dược. - Sự thấm dung môi không phụ thuộc vào độ xốp của cốt mà phụ thuộc vào chính bản thân polymer vì vậy lực nén ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất [5]. 1.2. ÁP DỤNG MÔ HÌNH ĐỘNG HỌC BẬC 0 TRONG x ử LÝ DỮ LIỆU HOÀ TAN Việc xác định tốc độ và mức độ giải phóng bằng trắc nghiệm hoà tan là một yếu tố quan trọng nhất trong quá trình nghiên cứu thiết kế công thức xây dựng quy trình và tiêu chuẩn đối với thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống. Độ hoà tan thuốc từ dạng thuốc rắn được mô tả bằng các mô hình động học dựa vào lượng thuốc hoà tan Q (hay % dược chất hoà tan C) là một hàm số theo thời gian thử nghiệm t hay Q = f(t) (hoặc c=f(t)). Một vài mô hình động học hay được sử dụng để phân tích hàm số Q(t) (hoặc C(t)) như mô hình động học bậc 0, Weibull, Higuchi, Korsmeyer - Peppas. Mô hình động học bậc 0 là một mô hình lý tưởng cho quá trình giải phóng thuốc từ dạng thuốc giải phóng kéo dài. Phương trình giải phóng dược chất của động học bậc 0 có dạng : C (0 = ^ - ( C . + ^oO(%) . w« Trong đó : C(t) : Phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm tế W0 : Tổng lượng dược chất có trong mẫu. 4 Q0 : Lượng dược chất giải phóng ban đầu của chế phẩm. K0 : Hằng số giải phóng bậc 0. Mô hình này thường được dùng để mô tả sự giải phóng của một số dạng thuốc như : hệ giải phóng qua da, viên nén dạng cốt chứa dược chất tan chậm, viên bao, hệ thẩm thấu qua màng bao... Những dạng thuốc tuân theo mô hình này giải phóng những lượng dược chất như nhau trong một đơn vị thời gian. Đây là mô hình lý tưởng cho dạng thuốc tác dụng kéo dài [12]. 1.3. PHƯƠNG PHÁP TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC BÀO CHẾ DựA TRÊN HÀM MỤC TIÊU BẬC HAI Phương pháp tối ưu này gồm những bước cơ bản sau: - Xác định các yếu tố đầu ra(biến phụ thuộc) cần tối ưu hoá. - Xác định các yếu tố đầu vào(biến độc lập) ảnh hưởng đến các yếu tố đầu ra. - Thiết kế các thí nghiệm nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập lên các biến phụ thuộc. - Tiến hành các thí nghiệm theo các thông số đã thiết kế. - Từ các kết quả thí nghiệm xây dựng các phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai biểu diễn quan hệ giữa các biến phụ thuộc và các biến độc lập. Nhũng phương trình này cho phép dự đoán giá trị của các biến giá trị khi biết giá trị của các biến độc lập mà không cần làm thêm thí nghiệm. - Tối ưu hoá các biến phụ thuộc dựa trên các phương trình hồi quy (hàm mục tiêu) bậc hai để tìm các giá trị tối ưu của các biến độc lập. - Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến độc lập vừa tìm được để kiểm tra và điều chỉnh nếu cần. Như vậy vấn đề tối ưu được mô tả một cách toán học là tìm cực tiểu (hoặc cực đại) của hàm mục tiêu f(x) với những ràng buộc dạng phương trình hoặc bất phương trình: Gj (X) > 0 i = 1,2,3—ni (1) (Ràng buộc dạng bất phương trình) 7 I Hj (X) = 0 j = l,2,3-"-n (2) ( Ràng buộc dạng phương trình) Thông thường, rất khó giải quyết vấn đề tối ưu có ràng buộc mà không thay đổi về mặt toán học, vì vậy vấn đề tối ưu có ràng buộc được chuyển sang tối ưu không ràng buộc bằng cách thêm các hàm số bù như sau: T(XJắ-) = F(X) + r-'Ễ 40 kg liều dùng như người lớn. Trường hợp đau vừa và nhẹ: 200-300 mg/lần, mỗi lần cách nhau 6 giờ. 1.4.4. Tác dụng phụ và chống chỉ định * Tác dụng phụ: + Tỷ lệ <1%: gây loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, phát ban ngoài da, phiền muộn, mất ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu và làm tăng huyết áp. + Tỷ lệ >1%: Buồn nôn, ợ nóng, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau do chuột rút, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, phát ban, nổi mụn ở da... * Chống chỉ định: - Mẫn cảm với thuốc. - Suy tế bào gan nặng, suy thận nặng. - Phụ nữ có thai và cho con bú. - Trẻ em dưới 12 tuổi. 1.4.5. Dược động học * Hấp thu: ibuprofen được hấp thu nhanh sau khi uống và đỉnh nồng độ đạt được sau khi uống 1 -2 giờ * Phân bố: ibuprofen vào vòng tuần hoàn và liên kết với protein huyết tương cao (99%). Thể tích phân bố: Vd = 0,15 1/kg * Chuyển hoá: ibuprofen được chuyển hoá nhanh chóng qua gan thành dạng hydroxyl và carboxyl. 11 * Thải trừ: thải trừ qua thận theo nước tiểu, 24 giờ sau khi uống thải trừ gần như hoàn toàn. Khoảng 1% thải trừ dưới dạng không biến đổi và khoảng 14 % dưới dạng liên hợp. Thời gian bán thải t1/2= 2h [8],[15],[18],[19]. 1.4.6. Các chê phẩm ibuprofen TDKD Thuốc TDKD đã được nghiên cứu từ những năm 50 và phát triển nhanh chóng trong những năm gần đây. Các dạng bào chế này có phạm vi ứng dụng rộng trong phòng và chữa bệnh. Hiện nay chưa có cơ sở nào trong nước sản xuất được thuốc ibuprofen TDKD nhưng trên thị trường đã có một số chế phẩm sau : - Nicholas,UK: Femafen(viên nang 300 mg), Suspren(viên nang 300 mg). - Smith Kline & French, UK: Fenbid (300mg ). - Ciba, UK: Proflex (viên nang 300 mg ). - Upjohn, US: Motrin IB ( viên nén bao phim 200 mg). - Wyeth, US : Advil tablets (viên nén bao phim 200 mg ). - Kanoldt, German : Brufen Retard ( viên nén bao phim 800 mg ). 1.4.7. Kết quả các công trình nghiên cứu về dạng thuốc ibuprofen TDKD Nhiều công trình nghiên cứu chế thử dạng thuốc Ibu TDKD bằng các phương pháp khác nhau đã có những kết quả nhất định : * Nước ngoài - Chế tạo vi nang từ hỗn hợp tinh bột và sáp microcrystalline để kéo dài sự giải phóng thuốc [10]. - Phát triển và đánh giá dạng thuốc Ibu TDKD dùng qua đường uống với cốt thân nước là gôm xanthan, gôm Karaya, HPMC cùng với một trong các tá 12 dược lactose, dicalci phosphate, Avicel PH 101, talc và Lubritab đã hoàn thiện ở mức in vitro( Chế phẩm và quá trình giải phóng ) [13]. - Nghiên cứu ảnh hưởng của lactose, tinh bột, Avicel PH101, carbomer đến tốc độ giải phóng của viên nén Ibu TDKD với cốt thân nước [14]. - Nghiên cứu ảnh hưởng của magnesi stearat, bột talc, carbomer, lactose, tinh bột đến khả năng giải phóng in vitro của viên nén Ibu TDKD [16]ẵ - Nghiên cứu chế tạo vi nang Ibu TDKD với tá dược là EC, Eudragit LI00 -55 đã hoàn thiện ở mức in vitro [20]. * Trong nước - Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen TDKD với các tá dược EC, HPMC, Tween 80 [6]. - Chế tạo vi cầu Ibu với chất mang EC bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương có khả năng kéo dài sự giải phóng Ibu [7]. - Nghiên cứu bào chế viên nén Ibu TDKD với các tá dược Eudragit, EC, carbopol, HPMC [8]. Theo các nghiên cứu trên đây về dạng thuốc ibuprofen TDKD thì đồ thị giải phóng dược chất từ các dạng thuốc này chưa tuân theo mô hình động học bậc 0. Những nghiên cứu về gôm xanthan cho thấy tá dược này có tính thân nước và ăn mòn, thích hợp cho việc chế tạo dạng thuốc giải phóng kéo dài. Do vậy, mục tiêu của khoá luận đã được đặt ra nhằm thiết kế một dạng thuốc ibuprofen TDKD giải phóng dược chất tuân theo mô hình động học bậc 0 với tá dược tạo cốt là gôm xanthan. 1.5. GÔM XANTHAN Gôm xanthan là một polysaccharid có khối lượng phân tử lớn, được sản xuất từ quá trình lên men vi khuẩn Gram âm Xanthomonas campestris. Cấu trúc cơ bản của sản phẩm tự nhiên bắt nguồn từ cellulose này như sau : 13 I M ooc\ CH2 H,cỵ H OH ■o > M+ = N a 1-, K+, I / 2 C Í 4 HO H H GX là bột màu kem hoặc trắng ngà, không độc và không kích ứng, không mùi, trơn chảy tốt. GX đóng vai trò là tá dược làm bền, tá dược tạo hỗn dịch, tá dược làm dẻo, được dùng rộng rãi trong các công thức bào chế thuốc đặc trị dùng đường uống, mỹ phẩm và thực phẩm. GX được đánh giá là một chất mang thuốc hiệu quả bởi tính trơ và tương đương sinh học của nó. Độ pH và nhiệt độ rất ít ảnh hưởng đến độ nhớt của gel GX. GX là một tá dược tạo cốt hiệu quả dùng để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài. Với những dược chất tan ( như clorpheniramin maleat) thì quá trình giải phóng dược chất chủ yếu qua sự khuếch tán còn với dược chất ít tan hoặc không tan ( theophylin, ibuprofen) được giải phóng chủ yếu qua sự ăn mòn. Do GX vừa là cốt thân nước vừa có tính dễ bị ăn mòn theo thời gian nên thuốc giải phóng từ cốt GX nhanh chóng và đều đặn hơn. Vì vậy, dạng thuốc bào chế dạng cốt GX có khả năng giải phóng dược chất theo mô hình động học bậc 0. Tuy nhiên nhược điểm là sự giải phóng thuốc từ cốt GX phụ thuộc vào nồng độ ion trong dạ dày-ruột [9],[19]. 14 PHẦN 2-THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 2ẳl.l. Nguyên liệu (Bảng 1) Bảng 1: Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của các nguyên liệu. Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn chất lượng Ibuprofen Trung Quốc USP24 Gôm xanthan Trung Quốc ƯSP 24 Dicalci phosphat Trung Quốc USP 24 Lactose Mỹ USP24 Tinh bột mì Pháp USP24 Avicel PH101 Nhật USP24 Talc Nhật USP 24 Ethanol 96% Việt Nam DĐVN III Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hoá học Kali dihydro phosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học 2.1ề2. Thiết bị nghiên cứu - Máy dập viên ERWEKA (Đức). - Máy đo LGVV và đường kính viên TBH 200 (Đức). - Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức). - Máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ) , gắn với bộ phận bơm mẫu tự động và máy quang phổ ƯV-Vis Cary 50 Tablet, được điều khiển bằng phần mềm Cary Win u v \Dissolution. - Cân xác định độ ẩm Satorius MA 30 (Đức). 15 I 2.1.3. Phương pháp thực nghiệm * Phương pháp bào chế viên nén ibuprofen TDKD: - Dùng phương pháp xát hạt ướt với ethanol: ibuprofen, gôm xanthan và tá dược tạo cốt được nghiền mịn, trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép, thêm một thể tích xác định ethanol 50% vừa đủ vào hỗn hợp bột để hoà tan một phần gôm xanthan làm tá dược dính, tạo thành khối ẩm, xát qua rây lmm để tạo hạt, sấy hạt ở nhiệt độ 50°c đến hàm ẩm 2-3%, sửa hạt qua rây lmm, dập viên o llmm. * Phương pháp khảo sát một sô đặc tính của viên nén : - Độ mài mòn: Theo USP 24, độ mài mòn được xác định bằng máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức)ẽ - Lực gây vỡ viên: Sử dụng máy đo LGVV và đường kính viên TBH 200 (Đức) để xác định LGVV. * Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng ibuprofen từ viên nén TDKD: Sử dụng máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010(Mỹ) theo USP 24 với các thông số sau: - Máy cánh khuấy (Máy 2). - Nhiệt độ môi trường thử : 37 ± 0,5°c. - Tốc độ khuấy : 100 ±4 vòng/phút. - Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat ịtH 7,2. Lượng ibuprofen đã giải phóng từ những thời điểm khác nhau được xác định bằng phương pháp đo mật độ quang ở bước sóng thích hợp, có so sánh với một dung dịch ibuprofen biết trước nồng độ. 16